DESC 2014

Place du Bioterrorisme dans les risques infectieux

émergents François BRICAIRE

Pitié-Salpêtrière

Paris VI Université Pierre et Marie curie

BIOTOX

Service des Maladies Infectieuses et Tropicales

Bioterrorisme

N B C

Nucléaire

BIOLOGIQUE

Chimique

Bioterrorisme

Utilisation intentionnelle ou menace d’emploi à des fins terroristes de micro-organismes (bactéries, virus, champignons) ou de toxines dans le but d’induire une maladie ou la mort chez les hommes, les animaux ou les plantes.

1346 : siège de Caffa

HISTORIQUE

Caffa : 2ème pandémie de peste

Variole Premier cas avéré d’utilisation d’une arme biologique à des fins militaires

1763

Sir Jeffrey Amherst

Distribution de couvertures contaminées par le virus de la variole à des tribus indiennes d ’Amérique du Nord

Général Shiro Ishii

1931 Mandchourie : Unité 731

Japon

1941-1942 : Ile de Gruinard

Bioterrorisme Caracteristiques Agent

« Manipulable » - cultivable Transportable Diffusion Pathogène + + Maîtrisable ! ?

11 Septembre 2001

– QUELS MICRO-ORGANISMES ? Tous avec des degrés divers d’efficacité potentielle

– LA CLASSIFICATION DES AGENTS (CDC)

Fonctions de leur DANGEROSITE Fonctions de leur facilité de PRODUCTION Fonctions de leur facilité de DISSEMINATION Fonction de la facilité d’ACCES aux aliments

– Trois grandes catégories : A, B, C.

Le Bioterrorisme microbien : QUEL DANGER ?

Agents biologiques (1) classification CDC

• catégorie A - dissémination facile, transmission inter-humaine - mortalité élevée - panique et perturbations sociales ++ Bacillus anthracis Yersinia pestis Francisella tularensis Poxvirus (variole) Filovirus (Ebola, Marburg) Arenavirus (Lassa, Machupo) toxines de Clostridium botulinum

Micro-organismes et maladies

A Morbidité Mortalité Dissémination globale

Personne-> personne

Perception du public

Préparation spéciale

variole + ++ + +++ +++ +++ Charbon ++ +++ +++ 0 +++ +++

Peste ++ +++ ++ ++ ++ +++ Botulisme ++ +++ ++ 0 ++ +++ Tularémie ++ ++ ++ 0 + +++

Fièvres Hémorragiques

++ +++ + + +++ ++

Agents biologiques (2)

• catégorie B - dissémination moins facile - morbidité et mortalité modérées Coxiella burnetii Brucella sp Burkholderia mallei Alphavirus encéphalite du Venezuela encéphalites équines ricine entérotoxine B de Staphylococcus toxine epsilon de C. perfringens pathogènes à transmission alimentaire (Salmonelles,E.Coli…)

Micro-organismes et maladies B Morbidité Mortalité Dissémination

globale Personne-> personne

Perception du public

Préparation spéciale

Encéphalites ++ + + 0 ++ ++ Fièvre Q + + ++ 0 + ++

Brucellose + + ++ 0 + ++ Lymphadénopathie fébrile

++ +++ ++ 0 0 ++ Méloïdose + + ++ 0 0 ++ Psittacose + + ++ 0 0 +

Ricine ++ ++ ++ 0 0 ++ Typhus + + ++ 0 0 + Choléra + + ++ +/- +++ +

Shigellose + + ++ + + +

Agents biologiques (3)

• catégorie C - pathogènes émergents à potentialité d’utilisation - disponibilité - production et dissémination faciles - morbidité et mortalité élevées virus Nipah Hantavirus Fièvres hémorragiques à tiques Encéphalites à tiques

Trois voies potentielles pour les agents pathogènes

– Inhalation de particules dans les poumons

• TRES FORT POTENTIEL DE NUISANCE • Majorité des agents de la catégorie A • Atteint le maximum de personnes en 1 fois

– Ingestion d’aliments et d’eau contaminés

• POTENTIEL PLUS FAIBLE • Agents pathogènes catégories A et B • Morbidité limitée (gastro-entérite) courte durée • Mortalité > sujets fragiles • Procédures de contrôle des eaux potables efficaces pour la plupart des agents

pathogènes et toxine botulique (chateaux d’eau…) • Les modes de cuisson et de préparation des aliments sont capables d’éliminer les

agents pathogènes et toxine botulique. Resteraient les aliments consommés non cuits

– Contact direct d’une toxine avec la peau saine • POTENTIEL TRES FAIBLE

Principaux Agents du Bioterrorisme

Toxine Botulique

Charbon Peste

Tularémie

Salmonelles Shigella Brucella Choléra

Variole

Fièvres hémorragiques Grippe

Fièvre jaune

Bactéries Virus

• FACTEURS « CIBLES » 1 - Variole 2 - Charbon 3 - Peste 4 - Botulisme

• FACTEURS « PROLIFERATION »

1 - Charbon 2 - Botulisme 3 - Variole 4 - Peste

• « SCORE DE RISQUE » % 1 - Charbon 83% 2 - Botulisme 73% 3 - Variole 51% 4 - Peste 44%

Probabilité

• FACTEURS « AGENTS » 1 - Charbon 2 - Botulisme 3 - Variole 4 - Peste

Bioterrorisme

Risque biologique N

t

(?)

Evolution Incubation

C B

B C

Risque biologique

• Transmission / diffusion • Virulence (pathogenicité) • Rapidité de l’alerte • Possibilité de détection • Possibilité de lutte • Rapidité de sa mise en place

Attaque biologique (aérosol) estimation des pertes

agent dispersion décès infections charbon tularémie fièvre Q brucellose typhus E. Venezuela E. à tiques V. Marburg V. Machupo F.V.R.

> 20 km > 20 km > 20 km 10 km 5 km 1 km 1 km 1 km 1 km 1 km

95 000 30 000

150 500

19 000 400

9500 9000

15 000 400

125 000 125 000 125 000 125 000 85 000 35 000 35 000 35 000 35 000 35 000

2 km au-dessus 50 kg d'agent largués par un avion sur d'une ville de 500 000 hab.

LE RISQUE

Vektor

• Salman Park El Hakam •

I R A K

Agents biologiques-Irak

agents production militarisation Tox. botuliniques Anthrax Aflatoxines C. perfringens Ricine V. conj. hémorrag Rotavirus Camelpox Trichothécènes

19000 l 6000 l 1500 l 300 l 10 l

recherche recherche recherche qqes mg

10750 l 5750 l 1200 l

Bioterrorisme : terrorisme de demain ?

- capacités institutionnelles

au moins 17 nations connues pour avoir des

programmes d’armes biologiques offensives

- intention d'utilisation

cultes à vocation religieuse

groupes racistes et anti-gouvernementaux

organisations fondamentalistes et extrémistes

Scénarios (1)

réception d’une lettre ou paquet suspect

Alerte Charbon

15 octobre 2001 4000 enveloppes Alerte nationale

Scénarios (2)

- épandage d’un aérosol - diffusion par un nébuliseur portable dans un lieu public (aéroport, gare, métro)

Scénarios (3)

- -contamination d’un bâtiment (système de climatisation) - contamination d’un aliment ou d’un réseau d’eau - découverte d’un engin improvisé susceptible de contenir un agent biologique - accident dans un laboratoire P4 dû à un sabotage,un vol… - vecteur humain - revendication ou annonce délibérée d’un acte bioterroriste avant le premier cas - alerte à la suite d’un cas déclaré - fausse alerte : effet psychologique +++

Bioterrorisme

- vulnérabilité des pays évidente

- cibles potentielles diverses

- communications

- transports

- énergie

- agro-alimentaire

- approvisionnement en eau

Charbon

Bacillus anthracis Spores + + + : n ? Culture : BG +

immobile - non hémolytique

Facile à faire pousser Capsule support de la

virulence Toxine charbonneuse (3

facteurs) Diagnostic : + facile

Produits pathologiques: forme isolée ou en courtes chaînes

Charbon : Forme Cutanée

90% à 95% Incubation 2 -5 jours

2000 cas/an

Charbon : Forme Respiratoire Incubation 1 à 6 j (max 60 j)

Décès plus élevé si période incubation courte (95%). Délai moyen décès = 3 jours

Traitement recommandé Adultes

1ère intention

Ciprofloxacine : 500 mg/12h Ofloxacine : 400 mg/12h Levofloxacine : 500 mg/24h

2ème intention

(après isolement et détermination de la sensibilité de la souche)

Doxycycline : 100 mg/12h Amoxicilline : 1g/8h

Traitement PO, 8 semaines

Peste

• Yersin 1894 • Yersinia pestis

• B.G. - (coccobacille) • immobile non sporulé non capsulé

Peste Clinique

Peste bubonique - Adénite inflammatoire - Sd Toxi-infectieux SPT

Peste pulmonaire - Incubation 2 à 4 jours - Sd Général : fièvre, frisson, céphalées, T. digestifs - puis S. pulmonaires Dyspnée - polypnée Douleur Cyanose Toux - expectoration SPT : Décès en 2 à 6 j = 60 %

Tularémie : Francisella tularensis

Cocco-bacille Gram-

Culture F tularensis 72 heures

Association Ulcération cutanée + adénopathie satellite.

Tularémie pulmonaire = inhalation

Incubation = 3 à 5 jours

Fièvre, frissons, toux sèche, dyspnée, Douleur rétrosternale ± hémoptysie,

expectoration purulente. Signes digestifs associés

Décès par sepsis = 60%

Antibiotique et Bioterrorisme

B. anthr. P. pestis F. tularensis Brucella E. Coli Salmonella

FQ + + + - + +

Cyclines + + + + +

Ampicilline + + + + +

Variole : Phase pré-éruptive

Incubation=12 J Frisson fièvre Syndrome douloureux : céphalées, rachialgies

intenses, malaise, prostration

Faciès vultueux Injection conjonctivale Durée 2-3 jours puis baisse de la température

Caractéristiques cliniques : Eruption

• Centrifuge • Une seule poussée • Lésions même âge • Prédomine face extrémités • Atteint la paume des mains et la

plante des pieds

Caractéristiques cliniques

Extrémités +++

Face +++

2 3-5

5-7 11

Evolution éruption (jours)

Pre-eruptif

Formes cliniques

• La variole hémorragique (< 3 % des cas) : – femme enceinte ++ – fatale

Formes cliniques

• La variole maligne (< 7 % des cas) – Brutale – Eruption confluente – Décollements épidermiques. – Signes toxiques +++. – Létalité 95 %

Variole Varicelle

Diagnostic différentiel

Biotox

Une réflexion ancienne Accélérée avec l ’actualité

Plusieurs acteurs

Un plan évolutif

- Zones de défense : 7 - Hôpitaux référents : 10

Lille Ouest : Rennes Lyon Rouen Marseille Est : Nancy

Bordeaux Strasbourg Ile de France : AP-HP Pitié-Salpêtrière

Bichat (Necker)

Rennes

Bordeaux

Lyon

Lille

Marseille

Paris AP-HP

Strasbourg Rouen

Centres Référents

Nancy

CHU avec Service de Maladies Infectieuses

Cellule Centrale de Crise AP-HP CO-REB / Zone de défense

Bichat-Cl.Bernard

P. Brousse

R. Poincaré

SAMU Zonal Necker 75 :

92, 93, 94 et 95,77, 78, 91

Necker (enfants) Pitié-Salpêtrière

CONSTITUTION COREB : Réfèrent = AP-HP

FONCTIONNEMENT PREMIERS CAS

Hôpital Référent CO-REB : Accueil, isolement

Médecin Référent Senior SAU

CAS POSSIBLE

Diagnostic virologique (lab. référent)

Hospitalisation – Traitement ANTIVIRAL

SAMU – Centre 15

Cas exclu

Prise en charge adaptée

MEDECIN libéral

MEDECIN autre hôpital

FONCTIONNEMENT

• Siège = Cellule de Crise (Coordination) • SAMU 75 Necker = 15 • Transferts « protégés » : Hôpital réfèrent, après accord : Pitié-Salpêtrière Bichat / Kremlin-Bîcètre / Raymond Poincaré… Autres Hôpitaux selon fonctionnalité et/ou nécessité Paris – Île-de-France

Cellule Centrale de crise : niveaux d’alerte / mobilisation des lits

Total AP-HP (23 548 lits )

1 cas : SAMU, CO-UREB Plusieurs cas : SAMU, CO-

UREB, SMIT 2ème, puis 3ème ligne

Pandémie : SAMU, CO-UREB, SMIT, autres services cliniques

CO - REB – Fonctionnement animation réseau REB

Total court séjour (15 293 lits)

Groupe de travail « Plan blanc : mobilisation des lits » incluant des critères « risque infectieux »

Mal. Inf. : 142 lits (6 hôp)

Mal inf. 2ème ligne : 45 lits (2 hôp)

Référents :100 lits (3 hôp)

GHPS

• Service MIT : Centre isolement Charles Nicole = 7 Lits Autres secteurs Extension hôpital • Organisation avec S.A.U. • Réanimation : Pitié-Salpêtrière (Pneumologie) • Laboratoires référents : P3 Virologie / Bactériologie • Relations avec : - Autres Hôpitaux de l’AP-HP - Hôpitaux Île-de-france : Paris - 91 - 92 - 93 - 94 - 95 - 77 - 78 • Si « variole » Pitié-Salpêtrière +++ (hélicoptère …)

BIOTOX Rôles : Hôpital référent

• Elaboration des consignes – Diffusion • Formation – information : Personnel …Public • Gestion : - locale (Administation-Services MI,autres – Labo referent et autres labos) - Autres structures (activation) • Accueil et prise en charge - malades - contacts

Biotox ALARME - ALERTE revendiquée Difficulté variable non revendiquée Oui : - Médecins DRASS - Hôpitaux - Laboratoires : isolements inhabituels qualitatif quantitatif Filières usuelles

BIOTOX

• Alerte authentification • Activation cellule de crise - tutelles - hôpital référent • Confirmation diagnostique • Diffusion - informations - consignes

Biotox « Cellules de crise »

Niveau Ministères (SGDN…) + référents Local Constitution Administration Médecins référents Laboratoires référents Médecin du travail … / ...

BIOTOX Hôpital

• Accueil – Information – Fléchage • Isolement : Secteur dédié - chambre seule - chambre avec SAS - chambre à pression négative

Entrée Hôpital

Accueil protégé

Urgences «Standard»

Salle attente

CS

Maladies Infectieuses «Standard»

Ch sas

sas

sas

sas

sas

sas

sas

sas

sas

sas

CS

réserve

labo

Accueil protégé

Fléchage

Ch

Poste infirmier

Poste infirmier

Bureau

Bureau

Pompiers, Ambulances

Labo Microbiologie

CIRCUITS Hôpital Référent

Urgences

Mal Inf.

Ch

Ch

Ch

Ch

Ch

Ch

Biotox Protection du personnel Tenue : - Simple - comporte : gants masque FFP2 casaque surchaussures lunettes calotte Lavage des mains

Biotox Problèmes

Accueil réanimation : isolé-protégé - ƒ (germe) - ƒ (n) - ƒ (possibilités locales) Accueil pédiatrique

BIOTOX : Gestion des Examens

• Le moins possible – le nécessaire • Prélèvements protégés : triple emballage • Laboratoires équipés – matériel dédié Obligations légales , acceptation des personnels • Radio : protégée – horaires • Personnels : formés - informés

BIOTOX

• Accueil contact Informations Prévention : antibiotique, vaccin • Gestion des foules : Police – Protection

• Réorganisation des activités

Prise en charge Variole

Plan Biotox Annexe Plan Blanc + Vaccination

BIOTERRORISME Variole

Prise en charge en France • Plan à part :

• Infection disparue : protection population 0 à ? • Maladie contagieuse ++ mortalité 30 % • Prévention = Vaccin • Vaccin = Problème • Stratégie de vaccination : délai court

• Gérer • Risque variole minimum Risque vaccinal • ƒ (contexte) • ƒ (autres pays) : USA...

BIOTERRORISME Variole(F) Problème

FAIRE NE PAS FAIRE

Principe de précaution +

Sécurité absolue Complications

vaccinales Evènement « Bioterrorisme »

variole

CRITIQUES

BIOTERRORISME Variole(F) Problème

HORS EVENEMENT EVENEMENT VARIOLE

Vaccin ? /- VACCIN + + +

Volontariat Civisme Exigence immédiate !...

Prise en charge Variole

Prise en charge des 1ers cas Phase initiale Vaccination (!) Protection des cas

Prise en charge

Vaccins Antivarioliques Première Génération Souches réplicatives Lister, NYCBOH…(59 souches). Efficacité démontrée Effets secondaires (1/50000)

17 Octobre 1898 12 Mai 2004

Vaccins Antivarioliques

63 Millions de doses 19 Millions de doses

Pourquier, Lyophilisé (130 et 420 doses) Avantis, liquide (180 doses)

82 M doses

Vaccination Antivariolique

Aspects normaux vaccination

Lésions satellites

Aspects normaux vaccination : Variantes

Lymphangite

Oedème Cellulite virale

Auto-inocculation

Vaccine Generalisée

Complications graves de la vaccination

Primo vaccination Revaccination

Inoculation accidentelle 1/2000 Eczéma vaccinatum 1/25000 1/250000 Vaccinia necrosum 1/1000.000 1/1000.000 Vaccine generalisée 1/5000 1/100000 Encéphalite 12,5/1000.000 0,25/1000.000

Vaccins Antivarioliques

Seconde Génération

• Mêmes souches : passages cellulaires (Véro, MRC5, fibroblastes poulet…) • Meilleure reproductibilité, souches pures

• Etudes : ACAM 1000 et 2000 • Efficacité immunologique animale • Neurovirulence moindre • Moins d’effets secondaires

GLP neurovirulence test: suckling mice inoculated IC with 2.3 log10PFU of ACAM2000 and Dryvax®

0 3 6 9 12 15 18 210

20

40

60

80

100

ACAM2000 VV02-007DryvaxNeg Control

Day of Death

% Su

rvivin

g

0 3 6 9 12 15 18 210

20

40

60

80

100

ACAM2000 VV02-011DryvaxNeg Control

Day of Death

% Su

rvivin

g

Vaccins Antivarioliques

Troisième Génération

• Bavarian Nordic : Modified Vaccine Ankara (MVA)

• Souches vivantes non réplicatives

• Efficacité (singes, souris = MVA)

• Effets secondaires

• Résultats : +

• Intérêt MVA chez immunodéprimés?

ALERTE (1)

+ + + : conditionne - rapidité d ’intervention - confinement - importance du phénomène épidémique

Difficile : Variole - vraisemblance modérée - mal connue mal enseignée livresque - diagnostic délicat

ALERTE (2) Equipe dédiée Suspicion SAMU Transfert service référent : Paris Prélèvement pour confirmation /infirmation ∆g (Laboratoire) Isolement des contacts Vaccination

Niveau d’alerte Variole

0 - Préparation en connaissance du risque potentiel (niveau actuel)

1 - Menace signalée par des informations (Police, Services des Renseignements, OMS, etc…) sans cas repéré

2 - Un cas de variole repéré dans le Monde

3 - Un cas de variole repéré en France (ou pays limitrophes)

4 - Plusieurs cas simultanés sur le territoire français

Plan Variole en France Niveau 0

Absence de risque = situation actuelle

Niveau 1 Notion vérifiée d’un risque

probable

Niveau 2 1 cas en dehors de la France

Niveau 3 1 cas en France

Niveau 4 Plusieurs cas en France

Equipe dédiée nationale n = 150

Equipes dédiées zonales n = 600-900

Intervenants de première ligne n = 2-4 Millions

Niveaux 2 + 3 Sujets contacts ou exposés

Vaccination en anneau + quarantaine ou vaccination de masse

n = 65 Millions…

Equipe dédiée nationale Ile de France

Mobilisable ++ Disponible 24H/24 Rôle - confirmer / infirmer - Prendre en charge - Investiguer Composition∼ 150 - Pluridisciplinaire - Personnel santé (civils + militaires) épidémiologiste policiers - gendarmes justice (magistrats) - Infectiologues des zones de défense

Equipe dédiée nationale

• Volontariat

• Vaccination antérieure Dermato

• CI Personnelles Déficit immun

Familiales Affect. Maligne

Grossesse

• Cadre juridique = Liste nominative : JO 12/02/03

= 0

Niveau 3 : 1 cas en France

Cas

Contacts des cas

Contacts des contacts

- Isolement du sujet

-Recherche et identification des

contacts (DO + investigation par

DDAS-INVS)

- Suivi des contacts

- Vaccination en couronne

• Vaccination de l’ensemble de la population (60 M) sur le territoire national • En 14 jours max. • Harmonisation de la technique de vaccination • Harmonisation du respect des contre- indications

Niveau 4 Vaccination de masse (objectifs)

Année de Effectif % Couverture vaccinale Couverture naissance (âge) théorique vaccinale réelle Primovaccination Revaccination estimée 1979-2001 (0 à 22 ans) 17876731 29 0% 0% 0% 1972-1978 (23 à 29 ans) 5838621 10 100% 0% 50%

1966-1971 (30-34 ans) 4382967 7 100% 100% 65% Avant 1966 (35 ans et plus) 32718106 54 100% 100% 90%

Interruption de la primo-vaccination en France en 1979 Abrogation totale de l’obligation vaccinale en 1984

Estimation du statut vaccinal de la population française vis-à-vis de la variole 2001

Vers une stratégie plus adaptée plus legère

• Stock 2013 : Vaccin : 82 341 910 doses 63 353 530 Pourquier 18 988 380 Sanofi-Pasteur Ig : 720 flacons (15ml=50 000 U) posologie=6000 U/kg Antiviraux : Cidofovir (Vistide IV) Tecovirimat (ST246) Vaccin 3ème génération!… • Nouveau Plan 2014

Vers une stratégie plus adaptée • Entretien d’une équipe nationale dédiée : vaccin 3èmeG +++ Composition ~ celle déjà constituée • Equipe locale dédiée zones de défense • Aide du SSA • Niveau 0 = 150 à 200 personnes • Niveau 1 = Equipe zonale + intervenants 1ere ligne : 850-1000 p • Niveau 2 = Renforcement des équipes dédiées et 1ere ligne ~100 000 p • Niveau 3 = Extension aux 2M. D’intervenants de 1ere ligne si vaccin 3G ; sinon à discuter… Vaccination en couronne autour d’un cas :~10 000 p • Niveau 4 = Completer vaccination des 1eres lignes Prevoir vaccination de tout le personnel de santé Discuter vaccination généralisée : f(stocks), (type de vaccin) , (CI)