Brigitte Martin, pharmacienne, M.Sc.

Clinicienne de la Chaire pharmaceutique Famille Louis-Boivin

Centre IMAGe/CHU Sainte-Justine

En collaboration avec

Martin St-André, MDCM, FRCPC

Psychiatre en périnatalité et professeur agrégé de clinique

CHU Sainte-Justine/Université de Montréal

Journées Montfort

Vendredi 11 avril 2014

Les antidépresseurs et la grossesse :

de l’épidémiologie à la clinique

Divulgation du présentateur

Brigitte Martin

Relations avec des intérêts commerciaux :

- Aucune

Conflits d’intérêt potentiels :

- Aucun

Objectifs spécifiques

Décrire l’état actuel des connaissances sur l’utilisation

des antidépresseurs durant la grossesse

Préciser la place des médicaments dans le traitement de

la dépression périnatale

Proposer des ressources accessibles pour le maintien

des connaissances reliées à l’utilisation des

médicaments durant la grossesse

3

4

Grossesse :

Crise du développement

Changements identitaires majeurs

Périodes d’anxiété et de tristesse normales

Interdépendance

Moment d’ouverture psychologique

Sc.Am., 2006

6

Stress maternel et grossesse

Risques augmentés

- Travail prématuré

- Prééclampsie

- Retard de croissance intra-utérine

- Hypoperfusion artère ombilicale

Revues positives

Yonkers et al., Obstet Gynecol 2009 Dunkel-Schetter and Tanner, Curr Opin Psychiatry 2012

Revues négatives (partielles)

Littleton, Breitkopf, Berenson, Am J Obstet Gynecol 2007 Mendelson et al., J Psychosom Obstet Gynecol 2011

7

Stress anténatal et développement

Plus de 15 études prospectives indépendantes ont

démontré un lien entre le stress anténatal élevé ET le

développement cognitif, comportemental et affectif de

l’enfant, incluant un risque plus élevé de TDAH ou de

trouble de conduites.

- La plupart des enfants ne sont pas atteints

- Les effets sont non linéaires et non nécessairement

cliniques

Talge et al., J Child Psychol Psychiatry 2007

Glover V, J Child Psychol and Psychiatry 2011

Dunkel-Schetter and Tanner, Curr Opin Psychiatry 2012

Neuroplasticité :

Le cerveau se répare

Récupération du cerveau à des blessures physiques ou

psychologiques

Favorisé par attachement sécurisé

8

Belsky and Pluess, Persp on Psychol Sci 2009

Bergman, Sarkar, Glover, O’Conner, Biol Psychiatry, 2010

Cozolino, The neuroscience of human relationships 2006

9

Stress anténatal : résumé

La dépression et l’anxiété anténatales sont liées à des

niveaux élevés de cortisol maternel

Le stress anténatal élevé augmente le risque :

- Complications obstétricales et néonatales

- Atteintes neurodéveloppementales du nourrisson

• Effets non linéaires et non nécessairement

cliniques

Traitement multimodal nécessaire

Soutenir l’enfant à naître…

…en soutenant la mère et son

réseau social…

…en soutenant les équipes

cliniques

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Anxiété et dépression périnatales

12

Pourquoi traiter énergiquement la

dépression et l’anxiété anténatales?

Prévenir les complications obstétricales, périnatales et

neurodéveloppementales

Limiter l’exposition aux drogues et à l’alcool

Prévenir la dépression postnatale

Faciliter la relation mère-enfant

Maintenir les liens familiaux et sociaux

Réduire les risques de suicide et d’infanticide

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Pharmacien

Patiente

Conjoint

Famille Obstétricien

Psychiatre

Médecin de famille

Infirmière

Travailleur social Nutritionniste

Médias

La prescription et le réseau de soins

Amis

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Prendre un médicament durant

la grossesse : des significations

Avoir appris à bien prendre soin de soi ou « échec » d’une thérapie antérieure?

Protéger le bébé ou être coupable envers le bébé?

Risquer d’être jugée ou stigmatisée

St-André & Martin, dans Parenting and mental health: A bridge between

adult and infant psychiatry 2010.

15

Les antidépresseurs et la grossesse

Andrade et al., Am J Obstet Gynecol 2008

17

Soyons critiques

Nombreuses études, mais…

Les femmes ont-elles réellement pris le médicament?

La dépression peut-elle contribuer aux résultats?

D’autres facteurs ont-ils pu influencer les résultats?

18

19

Inhibiteurs sélectifs du recaptage

de la sérotonine (ISRS)

Pas d’augmentation

significative des anomalies

congénitales

> 30 études, surtout

rétrospectives

anomalies cardiaques dans

certaines études

Lien de faible ampleur avec

anomalies rares parfois décelé

Fluoxétine n 9000

Citalopram n 9600

Sertraline n 8000

Fluvoxamine n 600

Escitalopram n 1000

Expositions au premier trimestre

Paroxétine n 7500

Udechuku et al., 2010

20

Paroxétine: un tératogène?

Wurst et al., 2010

Grigoriadis et al., 2013

Paroxétine:

Recommandations actuelles

Si dépression anténatale de novo, choisir un autre

antidépresseur (e.g. citalopram ou sertraline)

Si bonne réponse antérieure et indications cliniques,

peu d’indications de changer de médicament

Communication du risque

- Augmentation possible des anomalies cardiaques,

notamment anomalies septales

- Risque supplémentaire absolu, s’il existe: <1%

- Nécessité d’une échocardiographie fœtale controversée

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ISRS et anomalies congénitales:

plusieurs questions en suspens

Effet de classe? (Pedersen et al., 2009)

Effet dose-réponse? (Bérard et al., 2007)

Polythérapie? (Oberlander et al., 2008, Reis et al., 2013)

Contribution de la condition maternelle? (Jimenez-Solem et

al., 2012)

22

23

Autres antidépresseurs

Bupropion n 2100

Venlafaxine n 1800

Mirtazapine n 470

Trazodone n 400

Duloxétine n 250

Desvenlafaxine n ?

Pas de risque tératogène dans

la plupart des études

- Bupropion: lien avec

malformations cardiaques

spécifiques? (Alwan et al., 2010)

- Venlafaxine: lien avec

anomalies diverses? (Polen et al.,

2013)

Données encore insuffisantes

pour exclure tous les risques

Expositions au premier trimestre

Au-delà des malformations…

Avortements spontanés

Prématurité

Petit poids à la naissance

Autres

- Hypertension gestationnelle et prééclampsie

- Saignements post-partum

- Mortinaissance

Wisner et al., 2009 Udecheku et al., 2010

Yonkers et al., 2012 Ross et al., 2013

Jimenez-Solem et al., 2013

Contribution, directe ou

indirecte, de la condition

maternelle sous-jacente?

Complications néonatales

Pleurs

inconsolables

Irritabilité

Agitation

Trémulations

Convulsions

Tachypnée

Difficultés respiratoires

Hypertension pulmonaire

20% à 30%

<1%

Moses-Kolko et al., 2005 Grigoriadis et al., 2013 et 2014

Difficultés alimentaires

Dérèglements du

système autonome

70% à 80%

Complications néonatales

Sevrage ou toxicité?

Autres facteurs contributifs?

- Dose? Polythérapie?

Effets à long terme?

À retenir

- Généralement transitoires

- Complications graves plus rares

- Ne justifient pas l’interruption d’un traitement

nécessaire

26

Klinger et al., 2011 Jefferies et al., 2011 Ferreira et al., 2007

Issues neurocomportementales

Développement neurocomportemental

ISRS

- Développement psychomoteur normal dans la plupart des

études

- Effets subtils sur le développement moteur, et légers délais

dans l’atteinte des étapes de développement moteur

- Lien avec autisme?

Venlafaxine

- Impacts de la psychopathologie maternelle?

Bupropion

- Association avec TDAH?

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Petits échantillons Suivi à court terme, âge préscolaire surtout

Antidépresseurs et allaitement

n % dose

maternelle/kg

Effets indésirables

(bébés)

Sertraline (Zoloftmd) 176 5 Rares

Paroxétine (Paxilmd) 185 5 Rares

Citalopram (Celexamd) 83 10 Rares

Venlafaxine (Effexormd) 38 3 – 13 Rares

Desvenlafaxine (Pristiqmd) 11 4 – 11 -

Fluvoxamine (Luvoxmd) 19 2 -

Mirtazapine (Remeronmd) 11 5 -

Escitalopram (Cipralexmd) 12 3 – 8 -

Tricycliques 105 5 Rares

Duloxétine (Cymbaltamd) 8 1 -

Fluoxétine (Prozacmd) 250 2 – 19 Parfois

Bupropion (Wellbutrinmd) 21 1 – 3 Rares

Suivi des enfants allaités

Effets indésirables à surveiller

- Effets centraux

- Effets gastro-intestinaux

30

31

Quelques autres stratégies

pharmacothérapeutiques et

approches biologiques

Antipsychotiques récents

Données encore limitées et

faible qualité

méthodologique des études

Pas de risques majeurs

observés pour le moment

- Tendances… condition

maternelle?

- Anomalies cardiaques?

Complications

métaboliques?

Publications Registres internes

Olanzapine n 850

Rispéridone n 250

Quétiapine n 340 + 300?

Clozapine n 200 + 500?

Ziprasidone n 50 + 35?

Aripiprazole n 50

Paliperidone n ?

Lurasidone n ?

Asenapine n ?

McKenna et al., 2005

Reis et al., 2008

Haberman et al., 2013

Sadowski et al., 2013

Brunner et al., 2013

Expositions au premier trimestre

Antipsychotiques: les autres questions

Complications néonatales : syndrome d’exposition?

- Trémulations, sédation, léthargie, agitation,

convulsions, mouvements anormaux, hypo/hypertonie

- 1ers jours de vie, généralement transitoires?

Neurodéveloppement

- Données humaines limitées à des petites séries de cas

et des suivis de courte durée

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Autres approches biologiques

Oméga-3

- Corrélation inverse entre consommation de poissons,

concentrations d’oméga-3 dans lait maternel et taux de

dépression postnatale (Rees, 2005)

- Résultats équivoques en grossesse (Jans, 2010)

- Données d’innocuité rassurantes; précautions

Millepertuis (Hypericum perforatum)

- Efficacité suggérée dans quelques études, en dehors de la

grossesse (Weier, 2004)

- Innocuité peu documentée (54 expositions) (Moretti, 2009)

- Formulation?

Luminothérapie, exercice, acupuncture, yoga (Field, 2011)

34

Approche clinique proposée

Avant la conception

Consultation avec le médecin traitant/psychiatre

Évaluation de la nécessité de poursuivre le traitement

pharmacologique

35

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Poursuivre ou cesser l’antidépresseur?

Considérer la trajectoire clinique antérieure

- Période de stabilité préconception

- Sévérité et nombre des épisodes antérieurs

- Réponse antérieure à psychothérapie

- Réseau de soutien

Yonkers et al., Obstet Gynecol 2009

Cohen et al., JAMA 2006

Approche clinique proposée

Avant la conception

Consultation avec le médecin traitant/psychiatre

Évaluation de la nécessité de poursuivre le traitement

pharmacologique, en considérant la trajectoire clinique antérieure

- Si médicament arrêté: prévoir sevrage graduel

- Si traitement pharmacologique jugé nécessaire

• ISRS (sertraline, citalopram, escitalopram) mieux connus, mais

prendre en considération les antécédents et les comorbidités

• Autres médicaments (autres ISRS, venlafaxine, bupropion,

mirtazapine, tricycliques) à conserver si non-réponse/intolérance

aux ISRS

• Monothérapie, dose minimale efficace

• Si possible, choisir un médicament connu en allaitement

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Approche clinique proposée

Pendant la grossesse

Renforcer importance des soins prénatals

- Alimentation, sommeil, tabagisme, exercice, etc.

Grossesse sous antidépresseur

- Peu d’avantages à changer de traitement une fois la grossesse

amorcée, à moins d’une non-réponse ou d’une intolérance

Suivi

- Suivi obstétrical de routine

- Nécessité d’une échocardiographie fœtale en cas d’exposition à

la paroxétine ou au bupropion: controversée

- Suivi attentif de la croissance fœtale?

- Suivi médical étroit si arrêt de l’antidépresseur

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Approche clinique proposée

Le post-partum

À l’approche de l’accouchement

- Discuter des complications néonatales si exposition prévue

à un antidépresseur jusqu’à la fin de la grossesse

- Discuter du désir d’allaiter

Nouveau-né exposé à un antidépresseur au 3e trimestre

- Surveillance à l’hôpital ≥ 48 h (SCP, 2011)

- Pas d’admission « préventive » dans une unité spécialisée

Allaitement

- Pas d’influence attendue sur le risque de complications

néonatales

- Suivi des effets centraux et gastro-intestinaux

40

41

Pour la suite…

Où trouver l’information?

Le CPS?

CPS 1989: « Grossesse: L’innocuité de la fluoxétine chez les femmes

enceintes n’a pas été établie. On ne doit donc pas administrer la fluoxétine

chez les femmes en âge de procréer, sauf si le médecin traitant juge que les

avantages prévus pour la patiente l’emportent largement sur les risques

pour le fœtus ou l’enfant »

CPS 2014: « Grossesse: L’innocuité de la fluoxétine chez les femmes

enceintes n’a pas été établie. On ne doit donc pas administrer la fluoxétine

chez les femmes en âge de procréer, sauf si le médecin traitant juge que les

avantages prévus pour la patiente l’emportent largement sur les risques

pour le fœtus ou l’enfant »

Plusieurs milliers de femmes traitées

en début de grossesse dans le cadre

d’études épidémiologiques

CPS: Pages Info-Clin (page lilas)

Ressources papier en tératologie

Pharmacothérapie spécialisée

- Ferreira E, Martin B, Morin C, éds. Grossesse et allaitement:

guide thérapeutique. 2e éd. Éditions du CHU Sainte-Justine,

Montréal, 2013.

- Jonville-Béra AP, Vial T. Médicaments et grossesse: prescrire et

évaluer le risque. Elsevier-Masson, 2012.

- Schaefer C et coll. Drugs during Pregnancy and Lactation. 2nd ed.

Academic Press, 2007

Fiches techniques/monographies

- Briggs GG et coll. Drugs in Pregnancy and Lactation: A reference

guide to fetal and neonatal risk. 9th ed. Philadelphia: Williams &

Wilkins; 2011.

- Hale TW. Medications and mothers’ milk. 15th ed. Amarillo: Hale

Publishing; 2012.

Ressources web en tératologie

Centres d’information en tératologie

- Centre IMAGe: (514) 345-2333

• http://image.chu-sainte-justine.org

- Centre de référence sur les agents tératogènes

• http://www.lecrat.org

- Motherisk

• http://www.motherisk.org

- Organization of Teratology Information Specialists

• http://www.mothertobaby.org

Médicaments et allaitement

- Lactmed

• http://lactmed.nlm.nih.gov

Ressources web en

psychopharmacologie

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MGH Center for Women’s Mental Health

- http://womensmentalhealth.org

Conclusions

Risques associés à la dépression et à l’anxiété périnatales non

traitées

Données actuelles sur les antidépresseurs justifient dans plusieurs

cas la poursuite, la reprise ou l’initiation d’un traitement

Importance d’intégrer les approches pharmacologiques et non

pharmacologiques

Données en expansion… importance de réévaluer les approches

proposées à la lumière des nouvelles recherches