Diabetesepidemia –

evoluution syytä?

Leif GroopLund University Diabetes Centre

Finnish Institute for Molecular Medicine

Kansallinen diabetesfoorumi,

Helsinki 13.05.14

SISÄLTÖ

Diabetesepidemia

37.7

51.2

36%

25.1

39.9

59%

52.8

64.2

22%

4.3

6.5

53%

14.7

28.0

90%

199

302

52%32.6

59.7

83%

Oceania

North

America

Europe Asia

Africa

N Africa & M-East

S & C

America

IDF prognosis

2013 > 350 milj

2030 > 550 milj

Lääkehoitoa saavien diabetespotilaiden

määrä Suomessa

40 % riski

Hyvä ruoka,

koti

Suurempi, jos

äidillä T2D

Perimä vai

ympäristö?

Ympäristö on muuttunut 30 viime vuoden aikana

Laktooosi-intoleranssin

esimerkki

Malmö Preventive Project

20,000 > 20 v

> 2000 sairastui T2D

Botnia Prospective Study2700 >10 v,

>150 sairastui T2D

Lisääntynyt

vartalorasva

T2D:n

perheenjäsenillä

0,75

0,8

0,85

0,9

0,95

1

15

20

25

30

35Males Females

934 239 1072 274

P=0.0006

P=0.0003

FH+ FH - FH+ FH -

FH+ FH- FH+ FH-

Fat mass

(%)

WHR

N

Groop et al. Diabetes 45;1585, 1996

Basal Insulin -

stimulated

Energian kulutus on vähentynyt T2D:n

perheenjäsenillä (oranssi)

32

30

28

40 45 40 45

p=0.005

p=0.037

FH

-

FH+ FH

-

FH+

Groop et al. Diabetes 45;1585, 1996

VO2max

0

5

10

15

20

25

30

35

40

<40 y >40 y <40 y >40 y

FH+

FH-

Men Women

** **

Fyysinen suorituskyky huonontunut T2D:n perheenjäsenillä

Isomaa B et al Diabetologia 2010

FH-: 1040

FH+: 475

VO2max lower in

FH+ vs. FH-

subjects:

28.2± 10 vs 31.7 ±10

P<0.001

BMI<30

FPG < 5.5

10.85

10

15

20

25

30

35

40FH +

FH –

,

T2D

incidence

(%)

Lihavuus ja lievästi koholla oleva verensokeri

ennustavat diabetesta erityisesti, jos on T2D

perheessä

FPG5.5

BMI30

10.8

1.04.2

7.78.2

11.7

28.8

Lyssenko et al. Diabetes 2005

HR 16.1 [7.0-37.0]

P<0.0001

0

2

4

6

8

Od

ds r

ati

o

Fam

ily h

isto

ry

NO

YES

Body mass index (kg/m2)

Q1

Q2Q3

Q4

0

1

2

3

4

5

6

Od

ds r

ati

o

Fam

ily

his

tory

Insulin secretion

NO

YES

HIGH

LOW

Lyssenko et al, 2008, 359: 2220-2232.

TAKE HOME MESSAGE

T2D on perinnöllistä ja johtuu perimän ja

hyvinvointiyhteiskunnan törmäyksestä.

Vartalolihavuus, huono fyysinen kunto ja

riittämätön insuliinineritys lisäävät riskiä

PPARG

2000

2006

TCF7L2

2007

CDKAL1

IGF2BP2

CDKN2B/A

HHEX

SLC30A8

FTO

WFS1

HNF1B

2008

JAZF1

CAMKD1

THADA

LGR5

ADAMTS9

NOTCH2

2009

GIPRKCNQ1

MTNR1B ADCY5

GCK

GCKR

DUSP9

TP53INP1

PROX1

DGKB

IRS-1

2010

CENTD2

BCL11A

ZBED3

KLF14

PRC1

ZFAND6

HMGA2

HNF1A

CHCHD9

KCNJ11

Yli 60 geenivarianttia lisää tyypin 2

diabeteksen riskiä

Ihmiset, joilla on korkea geneettinen riski, eivät pysty lisäämään insuliinineritystään niin hyvin kuin ne, joilla on matala riski

Lyssenko et al. New Engl J Med 359; 2220-32,2008

Baseline Follow-up Baseline Follow-up

Baseline Follow-up Baseline Follow-up

≥12 Risk alleles

≤8 Risk alleles ≥12 Risk alleles

≤8 Risk alleles

≤8 Risk alleles ≤8 Risk alleles

≥12 Risk alleles ≥12 Risk alleles

Bo

dy-M

ass

in

de

x

Insu

lin

Se

ns

itiv

ity in

de

x

Co

rrecte

d In

su

lin

Resp

on

se

Dis

po

sit

ion

In

dex

Body-Mass index Insulin Sensitivity index

Insulin Secretion Disposition index

Isä tuhlaa evoluution aikana äidin resurssit

Parent-of-origin specific transmission of genetic variants

Risk allele DNA methylation Gene expression

Imprinting of Beta cell

genes during fetal development

Insulin resistance

and Obesity (in later life)

Too little beta cell mass to compensate

– T2D

Suomalaisilla geeneillä uusia lääkemolekyylejä?

Koko geenin toiminnan poistavat variantit (LoF)

= knockout genesOikotie uusien lääkkeiden suunnitteluun?

150 000 individuals

SLC30A8

Tavallinen variantti geenissä SLC30A8,

joka säätelee ZnT8, lisää T2D-riskiä

Tällä kertaa valittiin kontrolleiksi

vanhoja ja ylipainoisia ihmisiä joilla oli kaikki T2D riskitekijät, potilaat taas olivat sairastuneet varhain.

Yllätykseksemme emme löytäneet uusia riskivariantteja potilailla mutta suojaava variantti kontrolleilla. Tämä variantti huonontaa sinkkitransportterintoimintaa (stop codon R138* in the SLC30A8 gene)Flannick J et al. Nat Genet, 2014.

Sekvensoimme T2D-geenejä löytääksemme

harvinaisia variantteja, jotka lisäisivät T2D:n riskiä

Variantti on hyvin harvinainen myös Pohjanmaalla

Harvinaiset SLC30A8-geenin variantit suojaavat diabetekselta

Erillinen

islantilainen suojaava

variantti

Molemmat variantit suojaavat

merkitsevästi diabetekselta

Pitäisikö etsiä pikemmin suoja- kuin riskigeenejä?

Very rare Rare Low frequency Common5%0.1% 0.5%

Allele frequency

Effect size

Rare variants of high effect

Low frequency variants of

moderate effect

Common variants of

modest effect

McCarthy

Low

Intermediate

Modest

High

6.0

1.1

2.0

3.0

RAF 54%

MTNR1B

Nat Genet 2009

MTNR1B geenin riskikantajilla on lisääntynyt määrä

reseptoria haiman saarekesoluissa. Melatoniini huontaa

insuliinin eritystäA B

2.8 16.7 16.7 + 0.1 µM Mel.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

*

Ins

uli

n n

g/m

g p

rote

in/h

Lyssenko V et al. Nat Genet 41; 82-88,2008

12:00 PM 12:00 AM

6:00 PM

3:00 AM9:00 PM

Physical

repair

Psychological

repair

Wind - Down

Dim - Lights

5

10

15

20

30

40

5

10

15

20

30

40

6:00 AM 6:00 AM

Melatonion

Stress hormons

Melatoniini – yön hormoni

Boden et al. Evidence for a circadian rhythm of insulin secretion.

Am. J. Physiol. 1996, 271:246–252.

Quo vadis?

Juna lähtee nyt!• Aikaikkuna: tärkeää toimia ajallaan

• Kansainväliset hankkeet etenevät, vaikka huonommilla edellytyksillä (pharma siirtyy muualle)

• Ilman suomalaista panostusta tiedon omistus- ja soveltamismahdollisuudet eivät meidän käsissämme

Biopankki

Genomitieto

Genomitietoterveydenhoidossa

SISU-projektiSequencing Initiative Suomi

Kansallinen

Biopankki

Kansalliset rekisterit

Genomisekvenssi

4% populaatiosta

Kansallinen genomitiedosto

Viitetiedosto

200 000

kansalaista

SISU-projektiSequencing Initiative Suomi

Kansallinen

Biopankki

Kansalliset rekisterit

Genomisekvenssi

4% populaatiosta

Kansallinen genomitiedosto

Viitetiedosto

200 000

kansalaista

Koko perimän tai kaikkien

geenien sekvenssi nyt olemassa

9000 (+20 000)

Koko perimän geeniharava

60 000

Nordic Institute for Genetics

and Public Health

- A window of opportunity

- 27 M people, genetic isolates,

excellent public health records

Typ 2

Typ 1

1980

Typ 2

LADA

Typ 1Typ

1990

LADA: Latent autoimmune diabetes in adults

T2D ?????

LADA

Typ 1

2014

ANNIKA – Oikea diagnoosi (MODY2) 19 vuoden

jälkeen – 20,000 tarpeetonta pistosta

DIREVA

Diabetes REgistry VAasa

ANDIS/ANDIUAll New Diabetics In Scania/Uppsala

10500 700

5009

Diabeteksen kirjo on muuttumassa

Type 2

Type 1Typ

Spectrum of diabetesDiabetes on lähinnä jatkumo, jossa

T1D ja T2D edustavat ääripäitä

Botnia-ryhmä 2013