BAB I

PENDAHULUAN

Pembangunan nasional dalam bidang kesehatan bertujuan untuk

mewujudkan derajat kesehatan masyarakat yang optimal melalui

peningkatan serta perluasan jangkauan pelayanan kesehatan bagi

masyarakat, dimana tidak lagi dititikberatkan hanya pada upaya

penyembuhan penderita, tetapi berkembang ke arah keterpaduan yang

menyeluruh dan berkesinambungan. Hal tersebut, mencakup upaya

peningkatan kesehatan (promotif), pencegahan penyakit (preventif),

penyembuhan penyakit (kuratif) dan pemulihan kesehatan (rehabilitasi).

Salah satu hal yang mempengaruhi tinggi rendahnya tingkat

kesehatan masyarakat adalah kualitas obat yang digunakan dalam

pelayanan kesehatan. Industri farmasi sebagai unit usaha yang

menunjang kesehatan masyarakat mempunyai peranan yang sangat

strategis karena produk yang dihasilkan merupakan komoditi yang

digunakan oleh masyarakat secara langsung terutama pada kondisi yang

dibutuhkan. Oleh karena itu industri farmasi mempunyai kewajiban moral

dan tanggung jawab sosial untuk menyediakan obat yang aman, bermutu,

berkualitas serta dengan harga yang terjangkau masyarakat

Tanggung jawab moral industri farmasi tidak hanya berupa

pengadaan obat yang bermutu tinggi, berkhasiat dan terjamin

keamanannya, namun harus menjamin kesinambungan ketersediaan obat

dengan harga yang terjangkau, sehingga dalam setiap perkembangannya,

industri farmasi selain Product oriented, juga dituntut untuk Patien

oriented.

Dalam pembuatan obat, pengawasan menyeluruh adalah sangat

penting untuk meyakinkan bahwa konsumen menerima obat yang

bermutu tinggi (cGMP should apply to all). Cara kerja yang acak tidak

boleh karena obat menyangkut jiwa dan menjaga kesehatan. Pedoman

yang baik harus diperhatikan sebagai standar mutu obat.

Sediaan parenteral merupakan sediaan steril. Sediaan ini diberikan

melalui beberapa rute pemberian yaitu intravena, intraspinal,

intramuskuler, subkutis dan intradermal. Apabila injeksi diberikan melalui

rute intramuskular, seluruh obat akan berada di tempat itu. Dari tempat

suntikan itu obat akan masuk ke pembuluh darah di sekitarnya secara

difusi pasif, baru masuk ke dalam sirkulasi. Cara ini sesuai untuk bahan

obat , baik yang bersifat lipofilik maupun yang hidrofilik. Kedua bahan obat

itu dapat diterima dalam jaringan otot baik secara fisis maupun secara

kimia. bahkan bentuk sediaan larutan, suspensi, atau emulsi juga dapat

diterima lewat intramskuler, begitu juga pembawanya bukan hanya air

melainkan yang non air juga dapat. Hanya saja apabila berupa larutan air

harus diperhatikan pH larutan tersebut.

Suatu sediaan parenteral harus steril karena sediaan ini unik yang

diinjeksikan atau disuntikkan melalui kulit atau membran mukosa ke dalam

kompartemen tubuh yang paling dalam. Sediaan parenteral memasuki

pertahanan tubuh yang memiliki efesiensi tinggi yaitu kulit dan membran

mukosa sehingga sediaan parenteral harus bebas dari kontaminasi

mikroba dan bahan-bahan beracun dan juga harus memiliki kemurnian

yang dapat diterima. Ampul adalah wadah gelas yang tertutup rapat

biasanya dalam dosis tunggal padat atau larutan obat jernih atau

suspense halus yang ditujukan untuk penggunaan parenteral.

Ranitidin diberikan dalam bentuk injeksi intravena dan

intramuskular. Untuk pasien rawat inap di rumah sakit dengan keadaan

hipersekresi patologis atau ulkus usus dua belas jari yang sulit diatasi,

atau sebagai pengobatan alternatif jangka pendek pemberian oral pada

pasien yang tidak bisa diberi ranitidin oral.

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

II.1 Industri Farmasi

1. Pengertian Industri Farmasi

Berdasarkan Surat Keputusan Menteri Kesehatan No.245/MenKes/

SK/V/1990 tentang Ketentuan dan Tata Cara Pelaksanaan Pemberian Izin

Usaha Industri Farmasi. Industri Farmasi adalah Industri Obat Jadi dan

Industri Bahan Baku Obat. Definisi dari obat jadi yaitu sediaan atau

paduan bahan-bahan yang siap digunakan untuk mempengaruhi atau

menyelediki sistem fisiologi atau keadaan patologi dalam rangka

penetapan diagnosa, pencegahan, penyembuhan, pemulihan,

peningkatan kesehatan dan kontrasepsi. Sedangkan yang dimaksud

dengan bahan baku obat adalah bahan baik yang berkhasiat maupun

yang tidak berkhasiat yang digunakan dalam pengolahan obat dengan

standar mutu sebagai bahan farmasi.

2. Persyaratan Industri Farmasi

Perusahaan industri farmasi wajib memperoleh izin usaha industri

farmasi, karena itu industri tersebut wajib memenuhi persyaratan yang

telah ditetapkan oleh Menteri Kesehatan. Persyaratan industri farmasi

tercantum dalam Surat Keputusan Menteri Kesehatan RI No.245/Menkes/

SK/V/1990 adalah sebagai berikut :

a) Industri farmasi merupakan suatu perusahaan umum, badan

hukum berbentuk Perseroan Terbatas atau Koperasi.

b) Memiliki rencana investasi.

c) Memiliki Nomor Pokok Wajib Pajak (NPWP).

d) Industri farmasi obat jadi dan bahan baku wajib memenuhi

persyaratan CPOB sesuai dengan ketentuan SK Menteri

Kesehatan No.43/Menkes/SK/II/1988.

e) Industri farmasi obat jadi dan bahan baku, wajib mempekerjakan

secara tetap sekurang-kurangnya dua orang apoteker warga

Negara Indonesia, masing-masing sebagai penanggung jawab

produksi dan penanggung jawab pengawasan mutu sesuai dengan

persyaratan CPOB.

f) Obat jadi yang diproduksi oleh industri farmasi hanya dapat

diedarkan setelah memperoleh izin edar sesuai dengan ketentuan

perundang-undangan yang berlaku.

3. Izin Usaha Industri Farmasi

Izin usaha industri farmasi diberikan oleh Menteri Kesehatan dan

wewenang pemberian izin dilimpahkan kepada Badan Pengawasan Obat

dan Makanan (BPOM). Izin ini berlaku seterusnya selama industri tersebut

berproduksi dengan perpanjangan izin setiap 5 tahun, sedangkan untuk

industri farmasi Penanaman Modal Asing (PMA) masa berlakunya sesuai

dengan ketentuan dalam Undang-Undang No. 1 Tahun 1967 tentang

Penanaman Modal Asing dan pelaksanaannya.

4. Pencabutan Izin Usaha Industri Farmasi

Pencabutan izin usaha industri farmasi dapat terjadi karena

beberapa hal :

a) Melakukan pemindahtanganan hak milik izin usaha industri farmasi

dan perluasan tanpa memiliki izin.

b) Tidak menyampaikan informasi mengenai perkembangan industri

secara berturut-turut tiga kali atau dengan sengaja menyampaikan

informasi yang tidak benar.

c) Melakukan pemindahan lokasi usaha industri tanpa persetujuan

tertulis terlebih dahulu.

d) Dengan sengaja memproduksi obat jadi atau bahan baku obat yang

tidak memenuhi persyaratan dan ketentuan yang berlaku (obat

palsu).

e) Tidak memenuhi ketentuan dalam izin usaha industri farmasi.

II.2 Struktur Organisasi Industri Farmasi

II.2.1 HRD

HRD merupakan departemen / bagian / divisi yang mempunyai

tugas yaitu : mengrekruitmen karyawan, absensi, penanganan cuti,

lembur & bonus, jamsostek (jaminan hari tua, jaminan keselamatan kerja

dan jaminan kesehatan) serta membuat sk (promosi, mutasi,

pemberhentian, dsb).

II.2.2 Finance

Finance merupakan departemen / bagian / divisi yang mempunyai

tugas yaitu : Mempersiapkan dan menganalisis finansial dan laporan

manajemen serta ketepatan waktu dalam memberikan laporan,

Menyiapkan, mengawasi dan menganalisis anggaran dan forecast,

Mengawasi dan mereview accounting, Bertanggung jawab pada Account

Payable, Accounts Receivable, General Ledger and Fixed Assets register.

II.2.3 Marketing dan Distribusi

Departemen ini mengatur pemasaran dan distribusi produk jadi.

Dalam proses distribusi dan marketing mempertimbangkan 4P yaitu:

1. Product (produk yang dihasilkan)

Produk line item harus : penampilan harus menarik, kemasannya,

kualitasnya dan ragam produk yang sesuai dengan kebutuhan.

2. Place (distribusi)

Produk yang dihasilkan didistribusikan ke distributor atau PBF

dipulau jawa dan luar pulau jawa seperti Bali, Sumatra, Makasar dan

Menado. Proses distribusinya berdasarkan : stok atau persediaan barang,

saluran distribusi, dan banyaknya distributor.

3. Price (harga)

Produk yang dihasilkan mempunyai harga yang ekonomis dengan

kualitas barang yang setara dengan harga OGB (obat generik berlogo).

Penentuan price berdasarkan : tingkat harga, syarat kredit, potongan

harga atau bonus.

4. Promotion

Produk yang dihasilkan dipromosikan oleh sales representatif

(salesman dan spreader) melalui : iklan, penjualan tatap muka dan

publisitas.

II.2.4 QA (Quality Assurance)

Quality Assurance dalah suatu konsep yang luas yang mencakup

semua aspek yang secara kolektif maupun individual mempengaruhi

mutu, dari konsep design hingga product tersebut ditangan konsumen.

Komponen yang menunjang untuk mencapai mutu obat yang bagus

(divisi control) meliputi :

- Quality Assurance (QA) jaminan mutu

- Quality Control (QC) pengawasan mutu

- Quality Inspection (QI) pemeriksaan mutu

GMP merupakan bagian dari QA yang bertugas untuk

- Menyakinkan bahwa produk yang dibuat konstan memiliki pensyaratan

kualitas yang dikehendaki.

- Menjaga standar semua ospek, cara uji dan mengaudit kualitas,

hubungan kualitas terhadap keinginan pelanggan, dan menyampaikan

kriteria kemasan kepada penjual bahan pengemas.

QA juga mempunyai fungsi dalam tahap staf dan tanggung jawab

terhadap aspek dan standar yang diinginkan oleh QC di Industri dan

melakukan audit tentang keseragaman semua aspek dan standard yangb

digunakan di semua unit.

II.2.5 Plant Manager (Manager)

II.2.5.1 Purchasing (Assistant Manager)

Departemen Purchasing mengeluarkan perintah produksi berupa

Bulk Production Order (BPO) untuk bahan baku ke bagian administrasi

produksi dan Packaging Order (PO) untuk bahan kemasan ke bagian

packaging yang disertai dengan Material Requistion (MR) dan diperiksa

kelengkapannya oleh Supervisor Dispensing. Bahan-bahan yang sesuai

yang tercantum dalam BPO dikeluarkan dari gudang dan dimasukkan ke

dalam passthrough yang merupakan penghubung antara gudang bahan

awal dengan ruang timbangan produksi. Setelah ditimbang, sejumlah

tertentu bahan awal disimpan di ruang staging. Secara umum, tugas

departemen ini adalah:

Tugasnya menangani pembelian untuk bahan baku obat, bahan

pengemasan, alat laboratorium dan mesin produksi.

Menentukan suplayer yang akan memasok bahan/alat yang akan dibeli

Dokumentasi surat pembelian barang

II.2.5.2 PPIC (Manager)

Bagian ini berfungsi sebagai jembatan komunikasi antara produksi,

pemasaran, pengadaan, akuntansi/keuangan, penyimpanan, RPD, dll

yang berfungsi dalam penyedian obat.

a. Tujuan Pokok PPIC

Merencanakan dan mengendalikan aliran bahan-bahan yang

masuk ke proses produksi, bahan/barang yang sedang dalam proses

(WIP), barang/bahan yang keluar dari pabrik sehingga profit yang

diinginkan perusahaan dapat dicapai optimal dan efisien.

b. Fungsi Pokok PPIC

1. Fungsi Perencanaan

Menentukan Sasaran Dan Langkah-Langkah Untuk Mencapai

Sasaran.

2. Fungsi Pengendalian

Alat Manajemen Untuk Memastikan Bahwa Pelaksaan Telah Sesuai

Dengan Rencana.

c. Pembagian PPIC

- Perencanaan Produksi

- Perencanaan Pengadaan Material

Adalah Sistem Pemantauan dan Pengendalian Inventory

sehingga bisa dipertahankan stok mimimal yang ideal dan tetap terjamin

pemenuhan kebutuhan produk di pasaran.

Tujuannya adalah u/ mengendalikan semua inventory yang terkait

langsung dengan proses produksi (bahan awal, produk ruahan, & produk

jadi) agar produksi dapat berjalan lancar, efektif dan efisien.

d. Tugas PPIC

1. Membuat rencana produksi secara global dengan berpedoman

pada rencana sales dari marketing.

2. Membuat rencana pengadaan bahan baku dan bahan pembantu

berdasarkan rencana dan kondisi stock dengan menghitung

kebutuhan material produksi menurut standar stock yang ideal (ada

batasan minimal dan maksimal yang harus tersedia).

3. Monitor inventory yang ada agar kegiatan produksi dan penjualan

dapat berjalan dengan lancer.

4. Menghitung standar tenaga kerja setiap tahun berdasarkan data

lapangan.

5. Menghitung standar yield berdasarkan realisasi produksi setiap

tahun.

6. Sebagai juru bicara perusahaan dalam hal kerja sama dengan

perusahaan.

e. Fungis PPIC

- Mensinergiskan kepentingan marketing dan manufacturinMenginte

- Mengintegrasikan atau memadukan pihak-pihak dalam organisasi,

marketing, produksi, personalia dan keuangan agar bekerja dengan

baik sehingga dapat memenuhi harapan konsumen.

f. Keterkaitan elemen-elemen dengan PPIC

a. Bagian Pemasaran

1. Rencana Sales

2. Informasi Order : jenis, jumlah, waktu, lokal, ekspor,toll

manufacturing.

b. Bagian Produksi

1. Kapasitas produksi

2. Jumlah dan standar tenaga kerja

3. Standar yield

4. Waktu proses

5. Perawatan mesin-mesin produksi

c. Bagian Pengadaan

1. Kualitas bahan dari supplier

2. Ketersediaan bahan / kontinuitas

3. Ketepatan waktu kedatangan

4. Harga bahan dan pesanan minuman

d. Bagian pengiriman

1. Pemilihan sarana transportasi

2. Penentuan kemasan akhir

3. Ketepatan waktu

4. Jaminan kuantitas dan kualitas

e. Bagian pengawasan mutu

1. Data-data kualitas dan standar kualitas

2. Untuk pemeriksaan (bahan awal, proses, produk jadi)

f. Bagian Personalia

1. Tersedianya SDM yang memadai baik kualitas / kuantitas

2. Pendidikan dan pelatihan bagi karyawan

3. Kesejahteraan dan ketenagakerjaan

g. Bagian keuangan

1. Standar cost

2. Ketersediaan dana

g. Mekanisme Kerja PPIC

Sistem Perencanaan

1. Perencanaan Produksi (job order, contoh produk)

Dibuat dalam skala tahunan, kuartal, bulanan berdasarkan

estimasi sales bagian marketing dan evaluasi data-data

delivery atau adanya job order

2. Perencanaan kebutuhan awal

a. Berpedoman pada rencana induk produksi

b. Berdasarkan komposisi produk ; jenis bahan (bahan baku,

pembantu pengemas) jumlah bahan (kg, liter, meter, biji)

waktu pengadaan dan pemakaian, pemnbelian minimal

yang dipersyaratkan.

c. Berdasarkan sumber bahan: local, impor, nilai atau jumlah

stock minimum, kebutuhan total bahan yang digunakan

jadwal pemasaran, penerimaan, pemakaian

(diperhitungkan dengan batasan waktu sesuai fakta dan

data pengalaman

d. Berdasarkan standar ratio stock

Agar stock minimal tidak terlalu besar atau terlalu kecil

perlu ditentukan skala indeks sebagai dasar untuk

memudahkan control.

Sistem Pengontrolan (Tipe pengontrolan)

a. Ketat : untuk barang-barang yang harganya mahal, cek

pemakaian barang, jumlah reject maupun vield

b. Normal : Untuk barang-barang yang harganya tidak terlalu

mahal dilakukan secara normal dan umum

c. Periodik : Untuk barang yang harganya murah dilakukan secara

periodic dengan mencocokan stock dengan kondisi nyata.

Sistem pengendalian

a. Mempelajari order dari bagian marketing dan mempersiapkan

kebutuhan produksi

b. Mengumpulkan data dan analisa kegiatan produksi, hasil

produksi, kapasitas dan perkiraan inventory

c. Mengorganisasikan fakta-akta untuk menyusun rencana

tentang; estimasi penjualan untuk kebutuhan material, prosedur

perencanaan danpengendalian persediaan, mengembangkan

standar yield dan tenaga kerja.

d. Merencanakan rencana pengendalian

e. Melakukan modifikasi perencanaan.

Sistem Pengadministrasian

Dilakukan secara komputerisasi dengan system online

a. Secara perseorangan

Untuk keperluan di work shop masing-masing missal hasil

untuk memasukkan data, menghitung kebutuhan material,

menghitung hasil proses, mengevaluasi hasil proses

mengelolah data, menganalisa dsb.

b. Secara gabunganleh semua pihak yang tergabung dalam

program gabungan.

Entry data di work shop masing-masing, hasil proses digabung

secara otomatis oleh computer pusat data sehingga tampilan

data bias dilihat atau dikontrol

II.2.5.3 Teknik dan Pemeliharaan (Manager)

- Bangunan dan Lingkungan (Assistant Manager)

- Listrik dan Instalasi Energi(Assistant Manager)

- Mekanik Mesin (Assistant Manager)

II.2.5.4 Research and Development

Pada saat ini Industri Farmasi Indonesia masih digolongkan

sebagai industri yang hanya mampu melakukan Reproduksi obat Jadi dan

sebagian Bahan Baku.

II.2.5.4.1 Aktivitas Pokok R & D:

a. Drug Discovery terdiri dari drug information dan drug marketing

b. Drug Development terdiri dari Preclinical, Clinical and NCE

Registration

c. Bulk manufacturing

d. Drug Reformulation & Drug Delivery System

e. Production

f. Marketing

II.2.5.4.2 Tugas & tanggung jawab :

a. Merencanakan dan mengembangkan produk baru (original,

Licensed, copy drug/me too product)

b. Mengembangkan produk yang sudah ada dengan perbaikan formula

untuk meningkatkan mutu produk, bentuk sediaan dan kemasan

c. Membuat rumusan metode analisa dan spesifikasi bahan baku serta

produk ruahan dan obat jadi

d. Melaksanakan pendaftaran produk (registrasi obat) à akan dibahas

dalam topik terpisah

e. Menyusun Prosedur Pengolahan Induk (PPI/Master Batch)

II.2.5.4.3 Kegiatan R&D

1. Pencarian obat baru dan pengembangan bentuk sediaanbaru dari

produk yang ada (produk yang diperbarui) dan penyempurnaan

formula sediaan yang sudah ada.

2. Industri perlu meningkatkan R&D untuk meningkatkan pendapatan

dan menjaga kelangsungan hidup perusahaan.

3. Perusahaan yang baik adalah yang selalu tumbuh, hal ini dapat

dicapai jika laba kotor selalu meningkat.

4. Peningkatan laba dicapai dengan antara lain melalui :

- Kenaikan harga/kenaikan unit.

- Kenaikan pangsa pasar dalam unit.

- Bertambahnya obat baru

- Dimatikan obat tua yang sudah tidak memberikan keuntungan

II.2.5.4.4 Perbedaan Research & Development

a. Research :

- Pencarian senyawa kimia baru

- Sistem Penyampaian obat ke dalam Tubuh (Drug Delivery System)

- Obat untuk Pengobatan Diri, dan lain-lain.

b. Development :

- Pengembangan Obat Jadi yang lebih manjur (ketersediaan hayati

maksimal), lebih stabil.

- Dapat diproduksi dalam skala besar dengan standar yang tinggi

dan mantap.

- Harga terjangkau, dan lain-lain

II.2.5.4.5 Tanggung Jawab dan Peran R & D dalam Perusahaan

1) Menunjang pengembangan Produk untuk menguatkan posisi

perusahaan dalam pemasaran.

2) Mengikuti Perkembangan Teknologi dan Transfer teknologi

3) Bank Data untuk Pengetahuan Teknis dan Keilmuan.

4) Memikirkan kemungkinan “business” baru.

II.2.5.4.6 Konstribusi R & D

a. Mengembangkan Proses Produksi.

b. Menyusun Prosedur Analisis dan Pengawasan.

c. Menyusun Rencana Pengawasan.

d. Menyiapkan Data teknis.

e. Melakukan Analisa Kerusakan dan Kegagalan

II.2.5.5 Produksi (Manager)

1. Production Supervisor (Assistant Manager)

2. Packaging Supervisor (Assistant Manager)

Manager QC

Supervisor BahanBaku dan LabKimiaSupervisor IPC dan Quality Audit

Asisten manager

Supervisor Bahan Kemasan dan Pemeriksaaan Mikrobiologi

Inspektor

InspektorAnalis

Administrator

II.2.5.6 QC (Quality Control) (Manager)

Pengawasan mutu adalah semua pengawasan yang dilakukan

selama pembuatan dan dirancang untuk menjamin agar produk obat yang

dihasilak senantiasa memenuhi spesifikasi, identifikasi, kekuatan,

kemurnian dan karakteristik lain yang telah ditetapkan. Pengawasan mutu

merupakan bagian yang paling penting dari Cara Pembiatan Obat yang

baik (CPOB) agar tiap obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang

sesuai dengan tujuan penggunaannya.

Pengawasan mutu obat harus dilaksanakan melalui sistem

pengawasan yang terencana dan terpadu. Semua unsur yang terlibat

dalam pembuatan obat, baik personalia maupun kelengkapan sarana

industri farmasi harus dapat menunjang maksud pembuatan obat ini dan

mendukung sepenuhnya persyaratan yang diinginkan sehingga obat yang

dihasilkan senantiasa memenuhi spesifikasi mutu yang telah ditetapkan.

Departemen ini dipimpin oleh seorang apoteker yang

bertanggungjawab atas mutu barang yang meliputi tahap awal hingga

produk jadi siap dipasarkan. Departemen ini membawahi tiap bagian,

yaitu:

II.5.6.1 Laboratorium

A. Bagian Laboratorium Kimia Fisika dan Bahan Baku, yang bertugas :

1. Menganalisa bahan baku, produk ruahan, produk antara dan produk

jadi yang meliputi kelarutan, identifikasi, kadar air, pH, Bj, indeks bias,

viskositas dan kadar zat aktif.

2. Menganalisa bahan secara fisika–kimia, meliputi kadar zat aktif, kadar

air, indeks bias, identifikasi, kemurnian, dan lain-lain.

3. Merelease bahan baku, produk jadi dan bahan kemasan.

4. Menganalisa limbah (inlet dan outlet), meliputi COD, pH, padatan

terlarut, KMnO4.

5. Mengadakan pemeriksaaan sampel In Process Control yang

memerlukan analisa fisika-kimia.

B. Bagian Laboratorium Mikrobiologi/Kemasan, yang bertugas :

1. Memeriksa bahan baku, produk jadi, bahan kemasan yang

mempunyai spesifikasi secara mikrobiologi.

2. Pengujian potensi antibiotika.

3. Pemeriksaaan kualitas air, khususnya terhadap E. coli,

Staphylococcus aureus, dan P. aeruginosa yang merupakan indikator

kebersihan air.

4. Pemeriksaan produk steril secara mikrobiologi.

5. Pemeriksaan cemaran β-Laktam dalam pengemasan bahan baku dan

ruang produksi non β-Laktam.

6. Memonitoring cemaran mikroba pada bahan baku, obat jadi dan ruang

proses produksi.

C. Bagian In Process Control yang bertugas pada semua tahap dalam

proses produksi dan pengemasan. Bagian/Departemen Pengawasan

Mutu (QC) di industri farmasi bertanggung jawab untuk memastikan,

bahwa:

1. Bahan awal untuk produksi obat memenuhi spesifikasi identitas,

kekuatan, kemurnian, kualitas dan keamanan, yang telah ditetapkan.

2. Tahapan produksi obat telah dilaksanakan sesuai dengan prosedur

yang telah ditetapkan dan telah divalidasi sebelumnya, antara lain

melalui evaluasi dokumentasi produksi terdahulu.

3. Semua pengawasan selama proses dan pemeriksaan laboratorium

terhadap suatu bets obat telah dilaksanakan dan bets tersebut

memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan sebelum didistribusikan.

4. Suatu bets obat memenuhi persyaratan mutunya selama waktu

peredaran yang telah ditetapkan. Sesuai dengan ketentuan dalam

Pedoman Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB), maka

Departemen/Bagian Pengawasan Mutu memiliki kewenangan khusus

untuk memberikan keputusan akhir meluluskan atau menolak atas

mutu bahan baku atau produk obat maupun hal lain yang

mempengaruhi hal lain yang mempengaruhi mutu.

II.5.6.2 Pemeriksaan Mikrobiologi

Non pharmaceutical Control (mikrobiologi dan lingkungan)

1. Bahan baku dan produk jadi

2. Total Aerobic Microbial Account(TAMC)

3. Metode: pour plate, hasil colony forming unit(cfu/g atau cfu/ml)

4. Identifikasi keberadaan mikroba tertentu seperti E. coli, E.albicans,

Salmonela, S. aureus, P. Aeruginosa

5. Potensi antibiotic: difusi cawan petri

6. Uji sterilitasi (untuk produk steril)

7. Pemerikasaan Air

8. pH, konduktivitas, kandungan mikroba, air, kandungan logam

9. Pemeriksaan khusus

10. Ruang produksi

11. Jumlah udara mikroba: dengan slit to agar(R. steril), dengan settling

plate (R. produksi non steril)

12. Jumlah mikroba permukaan: Swab test

13. Partikel udara: automatic particle counting

14. Relative humadity

15. Temperatur

16. Riset

II.5.6.3 In Process Control (IPC)

Pengawasan selama berlangsungnya proses produksi bertujuan

untuk mencegah terlanjur diproduksinya obat yang tidak memenuhi

spesifikasi. Pengawasan dilakukan dengan cara mengambil contoh dan

mengadakan pemeriksaan dan pengujian terhadap produk yang

dihasilkan langkah-langkah tertentu dari proses pengolahan.

Pengawasan dalam proses pengolahan yang dilaksanakan oleh

bagian Produksi dilakukan guna menjamin bahwa mesin dan peralatan

produksi serta proses yang digunakan akan menghasilkan produk yang

memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. Sedangkan pengawasan dalam

proses produksi yang dilaksanakan oleh bagian Pengawasan mutu

meyakinkan bahwa produk yang dihasilkan pada tahap tertentu telah

memenuhi spesifikasi yang yang telah ditetapkan sebelum dilanjutkan

pada proses berikutnya. Bagian Pengawasan Mutu menentukan apakah

tahap lanjutan dari proses pengolahan dapat dilaksanakan berdasarkan

hasil pengujian yang dilakukan.

Pengawasan Selama Proses Pengemasan

Pengawasan selama proses pengemasan meliputi antara lai,

pemeriksaan kesiapan jalur pengemasan, yang mencakup antara lain:

1. Pemeriksaan kebersihan penggunaan mesin dan peralatan

2. Tidak terdapat label lain, termasuk yang dicetak, di-stensil ataupun

yang diketik

3. Keberadaan bahan, produk dan/atau batch yang lain

4. Status kelulusan dari produk yang akan dikemas

5. Kesiapan mesin dan peralatan pada jalur pengemasan

6. Identitas produk pada jalur pengemasan, meliputi: nama produk

II.2.5.7 Warehose (Assistant Manager)

Gudang merupakan sarana pendukung kegiatan produksi dan

operasi industri farmasi yang berfungsi untuk menyimpan bahan baku,

bahan kemas dan obat jadi yang belum didistribusikan. Selain untuk

penyimpanan gudang juga berfungsi untuk melindungi bahan (baku,

pengemas, dan obat jadi) dari pengaruh luar dan binatang pengerat,

serangga, dan melindungi obat dari kerusakan. Agar dapat menjalankan

fungsi tersebut maka harus dilakukan pengelolaan pergudangan secara

benar atau yang sering disebut dengan Manajemen Pergudangan.

Manajemen Pergudangan memiliki cakupan antara lain: (1)

mengatur orang/petugas (SDM), (2) mengatur penerimaan barang, (3)

mengatur penataan/penyimpanan barang, dan (4) mengatur pelayanan

akan permintaan barang. Adapun sasaran pengelolaan gudang

(manajemen pergudangan) adalah:

1. Fasilitas

Penyediaan serta pengaturan yang baik terhadap fasilitas/

perlengkapan/ peralatan yang dibutuhkan dalam gudang

Pemakaian ruang seefektif mungkin

Memungkinkan pemeliharaan yang baik dan mudah untuk semua

fasilitas gudang

Fleksibilitas terhadap perubahan

2. Tenaga Kerja

Penggunaan tenaga kerja seefektif mungkin

Mengurangi resiko kecelakaan kerja

Memungkinkan pengawasan yang baik

3. Barang

Menghindari kerusakan barang ataupun yang mempengaruhi

kualitasnya

Menghindari terjadinya kehilangan barang

Mengatur letak agar hemat tempat/ruang

Pengaturan aliran keluar – masuknya barang

a. Syarat-syarat gudang (sesuai dgn cGMP)

Agar dapat menjalankan fungsinya dengan benar, maka gudang

harus memenuhi persyaratan-persyaratan yang telah ditentukan dalam

Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) Terkini. Syarat-syarat tersebut

di antaranya :

1. Harus ada Prosedur Tetap (protap) yang mengatur/tata cara kerja

bagian Gudang, termasuk didalamnya mencakup tentang tata cara

penerimaan bahan, penyimpanan dan distribusi bahan/produk.

2. Gudang harus cukup luas, terang dan dapat menyimpan bahan

dalam keadaan kering, bersuhu sesuai dengan persyaratan, bersih

dan teratur.

3. Harus terdapat tempat khusus untuk menyimpan bahan yang mudah

terbakar atau mudah meledak (misalnya alkohol atau pelarut –

pelarut organik).

4. Tersedia tempat khusus untuk produk atau bahan dalam status

“karantina” dan “Ditolak”.

5. Tersedia tempat khusus untuk melakukan sampling (sampling room)

dengan kualitas ruangan seperti ruang produksi (grey area).

6. Pengeluaran bahan harus menggunakan prinsip FIFO (First In First

Out) atau FEFO (First Expired First Out).

b. Kapasitas Gudang

Salah satu hal yang sangat mempengaruhi berfungsi tidaknya

suatu gudang adalah kapasitas dari gudang itu sendiri. Dalam

menentukan kapasitas gudang, maka keadaan yang harus

dipertimbangkan adalah keadaan maksimum. Gudang mencapai keadaan

maksimum pada saat sediaan pengaman belum dipakai, terjadi

keterlambatan pemakaian bahan, sedangkan pesanan datang lebih cepat.

Untuk dapat menghitung besarnya kapasitas gudang yang harus

dipenuhi, maka diperlukan data tentang : (1) jumlah pesanan (order

quantity) dalam suatu periode tertentu yang dilakukan, (2) besarnya

sediaan pengaman yang ditentukan, (3) variasi lead time, dan (4) fluktuasi

pemakaian.

c. Gudang Bahan Baku

Digunakan untuk menyimpan bahan baku:

- Ruang penerimaan bahan baku digunakan untuk menerima dan

memeriksa kesesuaian bahan baku yang datang dari supplier

dengan faktur yang diterima.

- Ruang penyimpanan bahan baku terbagi dalam empat ruang yaitu:

a). Ruang penyimpanan prekusor, digunakan untuk menyimpan

bahan yang tertentu yang dipakai sebagai prekusor misalnya efedrin,

dan pseudoefedrin; b). Ruang sejuk (Coll Room) bersuhu 15 – 20° C

digunakan untuk menyimpan barang - barang seperti antibiotik,

vitamin, flavour, zat pewarna dan barang – barang yang tidak tahan

pada suhu kamar; c). Ruang suhu kamar (Temperatur Room) 15 -

30° C, digunakan untuk menyimpan barang –barang yang tidak

memerlukan kondisi penyimpanan khusus misalnya gula castor; d).

Ruang administrasi, untuk menyimpan faktur dan dokumentasi yang

berhubungan dengan bahan baku.

d. Gudang Bahan Pengemas

Terdiri dari dua ruangan: a). Ruang sejuk (Cool Room) untuk bahan

pengemas yang tidsak tahan panas misalnya cangkang, kapsul,

aluminium foil, dan sebagainya; b). Ruang suhu kamar 25 - 35° C untuk

bahan pengemas yang tidak memerlukan suhu tertentu dalam

penyimpanan, etiket, kotak obat dan lain – lain.

e. Gudang Produk

a) Ruangan bersuhu kamar 26 - 30° C, untuk menyimpan obat jadi

yang tidak memerlukan penyimpanan khusus seperti tablet dan

kapsul.

b) Ruangan sejuk 14 - 16° C, untuk produk yang tidak tahan pada suhu

kamar seperi suppositoria.

II.3 Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)

CPOB merupakan suatu konsep dalam industri farmasi mengenai

prosedur atau langkah-langkah yang dilakukan dalam suatu industri

farmasi untuk menjamin mutu obat jadi, yang diproduksi dengan

menerapkan “Good Manufacturing Practices ” dalam seluruh aspek dan

rangkaian kegiatan produksi sehingga obat yang dihasilkan senantiasa

memenuhi persyaratan mutu yang ditentukan sesuai dengan tujuan

penggunaannya.

CPOB bertujuan untuk menjamin obat dibuat secara konsisten

memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan sesuai dengan tujuan

penggunaannya. CPOB mencakup seluruh aspek produksi dan

pengendalian mutu (BPOM, 2006)

Aspek dalam CPOB 2006 meliputi :

1. Manajemen Mutu

Industri farmasi harus membuat obat sedemikian rupa agar sesuai

dengan tujuan penggunaannya, memenuhi persyaratan yang tercantum

dalam izin edar (registrasi) dan tidak menimbulkan resiko yang

membahayakan penggunanya karena tidak aman, mutu rendah atau tidak

efektif. Manajemen mutu bertanggung jawab untuk pencapaian tujuan ini

melalui suatu “Kebijakan Mutu”, yang memerlukan partisipasi dan

komitmen dari semua jajaran di semua departemen di dalam perusahaan,

para pemasok dan para distributor. Untuk mencapai tujuan mutu secara

konsisten dan dapat diandalkan diperlukan manajemen mutu yang

didesain secara menyeluruh dan diterapkan secara benar (BPOM, 2006).

Kebijakan mutu hendaklah disosialisasikan kepada semua

karyawan dengan cara yang efektif, tidak cukup dengan cara membagikan

fotokopinya dan/atau menempelkan pada dinding. Untuk melaksanakan

Kebijakan Mutu dibutuhkan 2 unsur dasar yaitu :

1. Sistem mutu yang mengatur struktur organisasi, tanggung jawab dan

kewajiban semua sumber daya yang diperlukan, semua prosedur

yang mengatur proses yang ada.

2. Tindakan sistematis untuk melaksanakan system mutu, yang disebut

dengan pemastian mutu atau Quality Assurance (QA) (BPOM 2009).

2. Personalia

Suatu industri farmasi bertanggung jawab menyediakan personil

yang sehat, terkualifikasi dan dalam jumlah yang memadai agar proses

produksi dapat berjalan dengan baik. Semua personil harus memahami

prinsip CPOB agar produk yang dihasilkan bermutu (BPOM 2009).

Kesehatan personil hendaklah dilakukan pada saat perekrutan,

sehingga dapat dipastikan bahwa semua calon karyawan (mulai dari

petugas kebersihan, pemasangan dan perawatan peralatan, personil

produksi dan pengawasan hingga personil tingkat manajerial) memiliki

kesehatan fisik dan mental yang baik sehingga tidak akan berdampak

pada mutu produk yang dibuat. Disamping itu hendaklah dibuat dan

dilaksanakan program pemeriksaan kesehatan berkala yang mencakup

pemeriksaan jenis-jenis penyakit yang dapat berdampak pada mutu dan

kemurnian produk akhir. Untuk masing-masing karyawan hendaklah ada

catatan tentang kesehatan mental dan fisiknya (BPOM 2009).

Dalam kualifikasi dan pengalaman personil yang diperlukan untuk

tiap posisi hendaklah ditetapkan secara tertulis yang disimpan oleh bagian

SDM, tapi juga dapat ditampilkan pada Uraian Tugas masing-masing

(BPOM 2009).

Jumlah personil yang memadai sangat mempengaruhi proses

produksi. Kekurangan jumlah personil cenderung mempengaruhi kualitas

obat, karena tugas akan dilakukan secara tergesa-gesa dengan segala

akibatnya. Disamping itu, kekurangan jumlah karyawan biasanya

mengakibatkan kerja lembur sering dilakukan yang dapat menimbulkan

kelelahan fisik dan mental baik bagi operator ataupun supervisor atau

malahan bagi personil pada tingkat lebih atas yang melakukan evaluasi

dan/atau mengambil keputusan (BPOM 2009).

Kategori personil kunci bergantung pada kebijakan perusahaan/

industri apakah terbatas hanya pada Kepala Bagian Produksi, Kepala

Bagian Pengawasan Mutu dan Kepala Bagian Manajemen Mutu

(Pemastian Mutu). Industri dapat menentukan posisi lain yang lebih tinggi,

sama atau lebih rendah dicakup dalam kategori personil kunci. Yang

harus dipertahankan adalah semua Kepala Bagian Produksi dan Kepala

Bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu)/Kepala Bagian pengawasan

Mutu harus independen satu terhadap yang lain (BPOM 2009).

3. Bangunan dan Fasilitas

Bangunan dan fasilitas untuk pembuatan obat hendaklah memiliki

desain, konstruksi, letak yang memadai dan kondisi yang sesuai serta

perawatan yang dilakukan dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan

operasi yang benar. Tata letak dan desain ruangan harus dibuat

sedemikian rupa untuk memperkecil terjadinya resiko kekeliruan,

pencemaran silang dan kesalahan lain serta memudahkan pembersihan,

sanitasi dan perawatan yang efektif untuk menghindari pencemaran

silang, penumpukan debu atau kotoran dan dampak lain yang dapat

menurunkan mutu obat. Rancang bangunan hendaklah dibuat sehingga

untuk kegiatan yang berhubungan langsung dengan daerah luar

sarananya dikelompokkan. Rancangan diatas perlu ditekankan agar tidak

berdampak negatif terhadap kegiatan produksi yang dilakukan di area

dengan kelas kebersihan lebih tinggi (BPOM 2009).

Tata letak ruang hendaklah dikaji sejak tahap perencanaan

konstruksi bangunan demi keefektifan semua kegiatan, kelancaran arus

kerja, komunikasi, dan pengawasan serta untuk menghindari

ketidakteraturan.

4. Peralatan

Peralatan untuk pembuatan obat hendaklah memiliki desain dan

konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditempatkan dan

dikualifikasi dengan tepat agar mutu obat terjamin sesuai desain serta

seragam dari bets ke bets dan untuk memudahkan pembersihan serta

perawatan (BPOM, 2006).

5. Sanitasi dan Hygiene

Tingkat sanitasi dan hygiene yang tinggi hendaklah diterapkan

pada setiap aspek pembuatan obat. Ruang lingkup meliputi personalia,

bangunan, peralatan, dan perlengkapan, bahan produksi serta wadahnya,

dan setiap hal yang dapat merupakan sumber pencemaran produk.

Sumber pencemaran hendaklah dihilangkan melalui suatu program

sanitasi dan hygiene yang menyeluruh serta terpadu. Sanitasi dan

hygiene yang diatur dalam pedoman CPOB 2006 adalah terhadap

personalia, bangunan, dan peralatan. Prosedur sanitasi dan hygiene

hendaklah divalidasi serta dievaluasi secara berkala untuk memastikan

efektivitas prosedur dan selalu memenuhi persyaratan.

6. Produksi

Produksi hendaklah dilaksanakan dengan mengikuti prosedur yang

telah ditetapkan dan memenuhi ketentuan CPOB yang senantiasa dapat

menjamin produk obat jadi dan memenuhi ketentuan izin pembuatan serta

izin edar (registrasi) sesuai dengan spesifikasinya (BPOM, 2006). Selain

itu, produksi baiknya dilakukan dan diawasi oleh personil yang kompeten.

Mutu suatu obat tidak hanya ditentukan oleh hasil analisa terhadap produk

akhir, melainkan juga oleh mutu yang dibangun selama tahapan proses

produksi sejak pemilihan bahan awal, penimbangan, proses produksi,

personalia, bangunan, peralatan, kebersihan dan hygiene sampai dengan

pengemasan.

Prinsip utama produksi adalah :

a) Adanya keseragaman atau homogenitas dari bets ke bets.

b) Proses produksi dan pengemasan senantiasa menghasilkan produk

yang seidentik mungkin (dalam batas syarat mutu) baik bagi bets yang

sudah diproduksi maupun yang akan diproduksi.

Hal-hal yang perlu diperhatikan dalam produksi antara lain:

a. Pengadaan Bahan Awal

Pengadaan bahan awal hendaklah hanya dari pemasok yang telah

disetujui dan memenuhi spesifikasi yang relevan. Semua penerimaan,

pengeluaran dan jumlah bahan tersisa hendaklah dicatat. Catatan

hendaklah berisi keterangan mengenai pasokan, nomor bets/lot, tanggal

penerimaan, tanggal pelulusan, dan tanggal daluarsa (BPOM, 2006).

b) Pencegahan Pencemaran Silang

Tiap tahap proses, produk dan bahan hendaklah dilindungi

terhadap pencemaran mikroba dan pencemaran lain. Resiko pencemaran

silang ini dapat timbul akibat tidak terkendalinya debu, uap, percikan atau

organisme dari bahan atau produk yang sedang diproses, dari sisa yang

tertinggal pada alat dan pakaian kerja operator. Tingkat resiko

pencemaran ini tergantung dari jenis pencemar dan produk yang

tercemar.

c) Penimbangan dan Penyerahan

Penimbangan dan penyerahan bahan awal, bahan pengemas,

produk antara dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus

produksi dan memerlukan dokumentasi yang lengkap. Hanya bahan awal,

bahan pengemas,produk antara dan produk ruahan yang telah diluluskan

oleh pengawasan mutu dan masih belum daluarsa yang boleh diserahkan

(BPOM, 2006).

d) Pengembalian

Semua bahan awal dan bahan pengemas yang dikembalikan ke

gudang penyimpanan hendaklah didokumentasikan dengan benar

(BPOM, 2006).

e) Pengolahan

Semua bahan yang dipakai di dalam pengolahan hendaklah

diperiksa sebelum dipakai. Semua peralatan yang dipakai dalam

pengolahan hendaklah diperiksa sebelum digunakan. Peralatan

hendaklah dinyatakan bersih secara tertulis sebelum digunakan. Semua

kegiatan pengolahan hendaklah dilaksanakan mengikusi prosedur yang

tertulis. Tiap penyimpangan hendaklah dilaporkan. Semua produk antara

hendaklah diberi label yang benar dan dikarantina sampai diluluskan oleh

bagian pengawasan mutu (BPOM, 2006).

f) Kegiatan Pengemasan

Kegiatan pengemasan berfungsi mengemas produk ruahan

menjadi produk jadi. Pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah

pengendalian yang ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan mutu

produk akhir yang dikemas. Semua kegiatan pengemasan hendaklah

dilaksanakan sesuai dengan instruksi yang diberikan dan menggunakan

bahan pengemas yang tercantum dalam prosedur pengemasan induk.

Rincian pelaksanaan pengemasan hendaklah dicatat dalam catatan

pengemasan bets.

g) Pengawasan Selama Proses

Pengawasan selama proses hendaklah mencakup :

- Semua parameter produk, volume atau jumlah isi produk diperiksa

pada saat awal dan selama proses pengolahan atau pengemasan.

- Kemasan akhir diperiksa selama proses pengemasan dengan selang

waktu yang teratur untuk memastikan kesesuaiannya dengan

spesifikasi dan memastikan semua komponen sesuai dengan yang

ditetapkan dalam prosedur pengemasan induk.

h) Karantina Produk Jadi

Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian

sebelum penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan. Sebelum

diluluskan untuk diserahkan ke gudang, pengawasan yang ketat

hendaklah dilaksanakan untuk memastikan produk dan catatan

pengolahan bets memenuhi semua spesifikasi yang ditentukan.

7. Pengawasan Mutu

Pengawasan mutu merupakan bagian yang essensial dari CPOB

untuk memberikan kepastian bahwa produk secara konsisten mempunyai

mutu yang sesuai dengan tujuan pemakaiannya. Keterlibatan dan

komitmen semua pihak yang berkepentingan pada semua tahap

merupakan keharusan untuk mencapai sasaran mutu mulai dari awal

pembuatan sampai kepada distribusi obat jadi. Pengawasan mutu tidak

terbatas pada kegiatan laboratorium, tapi juga harus terlibat dalam semua

keputusan yang terkait dengan mutu produk. Ketidaktergantungan

pengawasan mutu dari produksi dianggap hal yang fundamental agar

pengawasan mutu dapat melakukan kegiatan dengan memuaskan

(BPOM, 2006).

Pengawasan mutu hendaklah mencakup semua kegiatan analitik

yang dilakukan di laboratorium termasuk pengambilan sampel,

pemeriksaan pengujian bahan awal, produk antara, produk ruahan dan

produk jadi. Kegiatan ini mencakup juga uji stabilitas, program

pemantauan lingkungan, pengujian yang dilakukan dalam rangka validasi,

penanganan sampel pertinggal, menyusun dan memperbaharui spesifikasi

bahan, produk serta metode pengujiannya (BPOM, 2006).

Area laboratorium pengawasan mutu hendaklah terpisah dari area

produksi. Selain itu bagi suatu laboratorium untuk pengawasan selama

proses mungkin lebih memudahkan apabila letaknya di daerah tempat

pembuatan atau pengemasan dimana dilakukan pengujian fisik seperti

penimbangan dan uji monitoring lainnya secara periodik.

Dokumentasi dan prosedur pelulusan yang diterapkan bagian

pengawasan mutu hendaklah menjamin bahwa pengujian yang diperlukan

telah dilakukan sebelum bahan digunakan dalam produksi dan produk

disetujui sebelum didistribusikan. Personil pengawasan mutu hendaklah

memiliki akses ke area produksi untuk pengambilan sampel dan

penyelidikan yang diperlukan.

8. Inspeksi diri dan Audit Mutu

Tujuan inspeksi diri adalah untuk mengevaluasi apakah semua

aspek produksi dan pengawasan mutu industri farmasi memenuhi

ketentuan CPOB (BPOM, 2006).

Inspeksi diri hendaklah dilakukan secara independen oleh orang

yang kompeten yaitu terkualifikasi dan mempunyai pengalaman yang

memadai dalam melakukan inspeksi diri. Inspeksi diri dapat dilakukan

sendiri oleh pihak perusahaan dengan membentuk suatu tim atau oleh

konsultan yang independen dari luar perusahaan. Inspeksi diri hendaklah

mencakup semua bagian yaitu pemastian mutu, produksi, pengaweasan

mutu, teknik dan gudang (termasuk gudang obat jadi, Bahan baku, dan

bahan pengemas) (BPOM, 2009). Inspeksi diri dapat dilakukan oleh tiap

bagian sesuai dengan kebutuhan pabrik namun inspeksi diri yang

dilakukan secara menyeluruh hendaklah dilaksanakan minimal satu kali

dalam setahun. Frekuensi inspeksi diri hendaklah tertulis dalam prosedur

tetap inspeksi diri (BPOM, 2009).

9. Penanganan Keluhan terhadap Produk, Penarikan Produk dan Produk

Kembalian

Semua keluhan dan informasi lain yang berkaitan dengan

kemungkinan terjadinya kerusakan obat dapat bersumber dari dalam

maupun dari luar industri, dan memerlukan penanganan dan pengkajian

secara teliti (BPOM, 2009). Keluhan/informasi yang bersumber dari dalam

industri antara lain dapat dari bagian produksi, bagian pengawasan mutu,

bagian gudang dan bagian pemasaran, sementara dari luar industri antara

lain dapat berasal dari pasien, dokter, paramedis, klinik, rumah sakit,

apotek, distributor, dll (BPOM, 2009).

Penarikan kembali obat jadi dapat berupa penarikan kembali satu

atau beberapa bets atau seluruh obat jadi tertentu dari semua mata rantai

distribusi. Penarikan kembali dilakukan apabila ditemukan produk yang

tidak memenuhi persyaratan mutu atau atas dasar pertimbangan adanya

efek samping yang tidak diperhitungkan yang merugikan kesehatan

(BPOM, 2009).

Produk kembalian adalah obat jadi yang telah keluar dari industri

dan beredar yang kemudian dikembalikan ke industri karena adanya

keluhan, mengenai kerusakan, kadaluarsa, atau alasan lain misalnya

mengenai kondisi obat, wadah atau kemasan sehingga menimbulkan

keraguan akan keamanan, identitas, mutu serta kesalahan administratif

yang menyangkut jumlah dan jenis (BPOM, 2009).

10. Dokumentasi

Dokumentasi pembuatan obat merupakan bagian dari sistem

informasi manajemen dan dokumentasi yang baik merupakan bagian yang

sangat penting dari pemastian mutu (BPOM, 2006).

Sistem dokumentasi yang dirancang/digunakan hendaklah

mengutamakan tujuannya, yaitu menentukan, memantau dan mencatat

seluruh aspek produksi serta pengendalian dan pengawasan mutu

(BPOM, 2009). Dokumentasi sangat penting untuk memastikan bahwa

tiap personil menerima uraian tugas secara jelas dan rinci sehingga

memperkecil resiko terjadinya kekeliruan yang biasanya timbul karena

hanya mengandalkan komunikasi lisan (BPOM, 2006).

11. Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak

Pembuatan dan analisis berdasarkan kontrak harus dibuat secara

benar, disetujui dan dikendalikan untuk menghindari kesalahpahaman

yang dapat menyebabkan produk atau pekerjaan dengan mutu yang tidak

memuaskan. Kontrak tertulis antara pemberi kontrak dengan penerima

kontrak harus dibuat secara jelas untuk menentukan tanggung jawab dan

kewajiban masing-masing pihak. Kontrak harus menyatakan secara jelas

prosedur pelulusan tiap bets produk untuk diedarkan yang menjadi

tanggung jawab penuh kepala bagian manajemen mutu (pemastian mutu).

12. Kualifikasi dan Validasi

Validasi adalah tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai

bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau

mekanisme yang digunakan dalam produksi maupun pengawasan mutu

akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan (CPOB, 2006).

CPOB mengisyaratkan industri farmasi untuk mengidentifikasi

validasi yang diperlukan sebagai bukti pengendalian terhadap aspek kritis

dari kegiatan yang dilakukan. Perubahan signifikan terhadap fasilitas,

peralatan dan proses yang dapat mempengaruhi mutu produk hendaklah

divalidasi.

Pendekatan dengan kajian resiko hendaklah digunakan untuk

menentukan ruang lingkup dan cakupan validasi. Seluruh kegiatan

validasi hendaklah direncanakan. Unsur utama program validasi

hendaklah dirinci dengan jelas dan didokumentasikan di dalam Rencana

Induk Validasi (RIV) atau dokumen setara. RIV hendaklah merupakan

dokumen yang singkat, tepat dan jelas. RIV hendaklah mencakup

sekurang-kurangnya adalah kebijakan validasi, struktur organisasi

kegiatan validasi, ringkasan fasilitas, sistem, peralatan, proses yang akan

divalidasi, format dokumen, format protokol, laporan validasi, perencanaan

dan jadwal pelaksanaan, pengendalian perubahan, serta acuan dokumen

yang digunakan.

II.4 Produk Steril

Obat / Produk steril adalah bentuk sediaan obat dalam bentuk

terbagi yang bebas dari mikroorganisme hidup. Sediaan parenteral,

preparat untuk mata dan preparat irigasi (misalnya infus) merupakan

contoh dari produk steril.

Sediaan parenteral harus bebas dari kontaminasi mikroba dan dari

bahan-bahan toksik lainnya, serta harus memiliki tingkat kemurnian yang

tinggi karena sediaan ini melewati garis pertahanan pertama dari tubuh

yang paling efisien, yaitu membran kulit dan mukosa. Semua bahan dan

proses yang terlibat dalam pembuatan produk ini harus dipilih dan

dirancang untuk menghilangkan semua jenis kontaminasi, apakah

kontaminasi fisik, kimia atau mikrobiologis.

Produksi steril hendaklah dibuat dengan persyaratan khusus

dengan tujuan memperkecil resiko pencemaran mikroba, partikulat dan

pirogen, yang sangat tergantung dari ketrampilan, pelatihan dan sikap dari

personil yang terlibat. Pemastian mutu sangatlah penting dan cara

pembuatan ini harus sepenuhnya mengikuti secara ketat metode

pembuatan dan prosedur yang ditetapkan dengan seksama dan

tervalidasi. Pelaksanaan proses akhir atau pengujian produk jadi tidak

dapat dijadikan sebagai satu-satunya andalan untuk menjamin sterilitas

atau aspek mutu lain.

A. PERSYARATAN CARA PEMBUATAN OBAT YANG BAIK DAN

BENAR (CPOB) TERKINI

1) BANGUNAN

Produk steril diolah diruang produksi yang dirancang bangun dan

dikontruksi secara khusus, terpisah dari daerah produksi lain. Daerah

masing-masing jenis pekerjaan yang berbeda seperti penyiapan bahan

awal dan komponen lain, penyiapan larutan, pengisian larutan dan

sterilisasi hendaklah terpisah.

a. Ruangan

Pembuatan produk steril memerlukan 3 kualitas ruangan yang

berbeda, yaitu :

1. Ruang ganti pakaian. Pakaian yang dipakai dari rumah tidak boleh

dibawa kedaerah bersih. Karyawan yang masuk keruang ganti

harus sudah memakai pakaian pelindung kerja standar.

2. Ruang bersih, yaitu ruang persiapan komponen dan pembuatan

larutan serta ruang untuk produk yang akan disterilisasi akhir.

3. Ruang steril, digunakan untuk kegiatan steril, Petugas yang akan

masuk keruangan ini harus melalui ruang penyangga udara atau

dibawah aliran udara laminer.

Daerah pengolahan produk steril harus dipisahkan dari daerah

produksi lain serta dirancang dan dibangun secara khusus. Ruangan

harus bebas debu, dialiri udara yang melewati saringan bakteri. Saringan

tersebut harus diperiksa (di-verifikasi) pada saat pemasangan serta

dilakukan pemeriksaan secara berkala.

Daerah Produksi untuk pembuatan sediaan steril secara CPOB

terkini (cGMP) yaitu :

1. Kelas A : Zona untuk kegiatan yang berisiko tinggi, misalnya zona

pengisian, wadah tutup karet, ampul dan vial terbuka, penyambungan

secara aseptik. Umumnya kondisi ini dicapai dengan memasang unit

aliran udara laminar (laminar air flow) di tempat kerja. Sistem udara

laminar hendaklah mengalirkan udara dengan kecepatan merata

berkisar 036 – 0,54 m/detik (nilai acuan) pada posisi kerja dalam

ruang bersih terbuka. Sistem LAF harus memberikan kecepatan udara

yang homogen sekitar 0,45 m/detik 20 % (nilai rujukan) pada posisi

kerja. Aliran udara satu arah dengan kecepatan aliran udara 0,36 -

0,54 m/detik, suhu pada ruangan kelas A yaitu 16-25°C dengan

kelembaban nisbi 45-55%.

2. Kelas B : Untuk pembuatan dan pengisian secara aseptik, kelas ini

adalah lingkungan latar belakang untuk zona kelas A. Aliran udara

turbulen dengan pertukaran udara minimal 20 kali dengan suhu 16-

25°C dengan kelembaban nisbi 45-55%.

3. Kelas C : Area bersih untuk melakukan tahap pembuatan produk steril

dengan tingkat risiko lebih rendah. Pembuatan larutan bila ada risiko

diluar kebiasaan, Pengisian produk yang akan mengalami sterilisasi

akhir, Pembuatan larutan yang akan disaring kemudian pengisian

secara aseptis dilakukan di kelas A dengan latar belakang kelas B.

Pertukaran udara minimal 20 kali dengan suhu 16-25°C dengan

kelembaban nisbi 45-55%.

4. Kelas D : Pembuatan obat steril dengan sterilisasi akhir. Suhu

ruangan 20-27°C dengan kelembaban nisbi 40-60%.

Berikut ini adalah tabel Jumlah partikulat di udara untuk masing-

masing daerah di atas :

Kelas

Non-operasional Operasional

Jumlah maksimum partikel /m3 yang diperbolehkan

untuk kelas setara atau lebih tinggi dari

0,5 µm 5µm 0,5 µm 5µm

A 3500 1 3500 1

B 3500 1 350.000 2000

C 350.000 2000 3.500.000 20.000

D 3.500.000 20.000Tidak

ditetapkan

Tidak

ditetapkan

Persyaratan standar lingkungan produksi menurut CPOB terkini (2006) untuk pembuatan produk steril

Persyaratan bahan bangunan:

Permukaan Dalam Jenis Bangunan Keterangan Sesuai Untuk

1. Lantai - Epoksi atau poliuretan

- (ubin) teraso permukaan

licin dan tidak berpori

dengan celah yang ditutup

resin sintetis

- Monolitik, permukaan tidak

berpori dan tidak licin

- Menahan pertumbuhan

bakteri

- Mudah tergores

- Sukar diperbaiki dan

dimodifikasi

- Ketahanan terhadap

bahan kimia terbatas

- Mudah ternoda

- Ruang produksi

khusus daerah steril

- Khusus daerah steril

2. Dinding - Bata/blok, beton padat yang

permukaannya diplester

halus & dibuat kedap air

dengan lapisan cat dari

bahan akrilik/ enamel

polimer tinggi, poliuretan

atau epoksi

atau

- Panel logam yg

digalvanisasi, lembaran

aluminium / baja tahan

karat.

- Mudah retak bila

pengerjaannya kurang

baik

- Menimbulkan debu bila

dibongkar untuk perbaikan

atau renovasi

- Tidak melepaskan partikel

- Umumnya tidak

memerlukan perawatan

- Cukup tangguh

- Sukar diperbaiki bila kena

benturan

- Daerah steril

- Daerah produksi

- Daerah steril

3. Langit-langit - Beton yang dicat dengan

bahan akrilik, enamel

polimer tinggi atau epoksi

- Rongga pada sambungan

harus ditutup misalnya

dengan bahan karet

silicon yang fleksibel

- Sukar memodifikasi

saluran listrik & saluran

udara

- Dirancang utk menahan

beban berat

- Ruangan diatasnya dapat

digunakan untuk

penempatan saluran

udara & layanan lain

- Daerah steril, daerah

pengolahan lahan

dan pengisian

aseptic

Pelapisan dinding dan langit-langit hanya dilakukan apabila telah

benar-benar kering. Permukaannya hendaklah tanpa sambungan, kedap

air dengan permukaan licin, tidak retak dan tanpa pori-pori. Lapisan

hendaknya tahan sinar ultra lembayung dan bukan merupakan tempat

pertumbuhan bakteri dan jamur serta tahan terhadap gosokan dan tidak

rusak oleh suatu desinfekan. Bahan yang memenuhi persyaratan diatas

adalah epoksi dan poliuretan.

Dinding dan langit-langit dapat juga dibuat dari elemen-elemen baja

tahan karat atau plat baja/aluminium yang telah digalvanisasi dengan

tepat, dapat juga terbuat dari panel-panel terbuat dari damar sintesis yang

mengeras pada suhu panas dengan serat selulosa.

Lantai dapat dibuat dari teraso yang licin dan permukaannya tanpa

pori-pori yang disambung dengan dammar sintesis atau dibuat ditempat.

Sudut-sudut pertemuan lantai dengan dinding dibuat melengkung dengan

radius 20-30 mm.

Persyaratan tambahan lainnya antara lain :

Suhu udara diruang bersih dan ruang steril hendaknya dipelihara

pada 16 - 25°C dan kelembaban relatif pada 45%-55%. Tekanan udara di

dalam ruang pengolahan produk steril harus lebih tinggi dibanding dengan

ruangan sebelahnya yang dibuktikan dengan perbedaan tekanan yang

ditunjukkan oleh alat magnehelic dan dicatat secara teratur.

Jalan masuk dan keluar bagi petugas ke dan dari ruang steril hanya

melalui ruang ganti pakaian kecuali dalam keadaan darurat. Lokasi ruang

ganti pakaian hendaklah langsung berhubungan dengan daerah steril

yang akan dilayani. Ruang ganti pakaian hendaklah dilengkapi dengan

ruang penyangga udara yang terletak diantara ruang ganti pakaian dan

ruang steril dan dialiri udara tersaring dengan tekanan positif yang lebih

rendah daripada ruang steril tetapi lebih tinggi daripada ruangan lain yang

berhubungan langsung.

Ruang ganti pakaian hendaknya dilengkapi dengan manometer

atau alat lain yang tepat yang terus menerus menunjuk perbedaan

tekanan udara diruang udara bersangkangkutan dengan ruang

bertetangga.

Ruang ganti pakaian dan ruang penyangga hendaklah dibangun

sedemikian rupa untuk dapat memisahkan penggantian pakaian yang

berbeda tingkat kebersihannya. Untuk itu ruang ganti pakaian hendaknya

terletak sebelum ruang penyangga udara dan terdiri dari ruangan terpisah

yang memisahkan daerah ruangan kerja biasa dan daerah pakaian steril.

Pintu antara ruang steril dengan ruang penyangga hendaklah

dilengkapi dengan suatu system antara lain system penguncian elektro

yang tidak memungkinkan dua pintu dibuka dalam waktu yang sama.

Lampu UV yang efektif (panjang gelombang 253,7 nm) hendaklah

dipasang dalam ruang ganti pakaian steril atau lemari penyimpanan

komponen pakaian steril. Ruang ganti pakaian steril hendaklah dilengkapi

dengan bak pencuci tangan seperti dikamar operasi dan alat pengering

tangan otomatis. Untuk kegiatan tertentu hendaklah diperhatikan hal-hal

sebagai berikut:

a. Ruangan pencucian ampul atau vial dan ruangan pencucian tutup karet

Sebelum dicuci vial atau ampul dan tutup karet dikeluarkan dari

pengemasnya. Umumnya bahan pengemas berupa karton dapat

mengeluarkan partikel. Oleh karena itu, pengeluaran vial, ampul dan tutup

karet hendaklah dilakukan diruangan khusus sebelum dibawa kedaerah

bersih. Vial atau ampul dan tutup karet sebaiknya dicuci dibawah unit

aliran udara laminar vertikal.

b. Sterilisasi panas kering dan autoklaf

Ampul atau vial kosong disterilkan disterilisator panas kering dan

tutup karet diautoklaf. Tutup aluminium sebaiknya disterilkan pada dalam

lemari sterilisasi. Autoklaf dan lemari sterilisasi bermutu ganda tembus ke

ruang steril, masing-masing dengan pintu kedua membuka keruangan

steril untuk mengeluarkan ampul, vial, dan tutup karet yang sudah steril.

Daerah tempat mengeluarkan barang yang sudah disterilkan sebaiknya

dilindungi terhadap pencemaran balik dengan memasang modul aliran

udara laminer vertikel diatasnya.

c. Ruang steril (ruangan pengisian aseptis)

Kebersihan lingkungan di tempat pengisian aseptis dan penutupan

dengan tutup karet serta tutup aluminium dijaga dengan memasang modul

aliran udara laminar vertikel diatasnya. Dinding ruangan ini sebaiknya

berkaca tembus pandang untuk memudahkan pelaksanaan pengawasan

dari luar ruangan. Pengawasan hendaklah dilakukan dari luar ruangan

untuk mengurangi kemungkinan pencemaran udara diruangan pengisian.

Ruangan steril hendaklah dilengkapi dengan manometer atau alat

lain yang menunjuk adanya perbedaan tekanan udara di dalam terhadap

tekanan udara di ruangan-ruangan lain yang bertetangga langsung

dengan ruangan-ruangan lain.

d. Ruang timbang dan pengolahan bahan baku secara aseptis

Dalam pembuatan dengan cara aseptis penimbangan bahan baku

dan pengolahannya hendaklah dilaksanakan secara aseptis yang dapat

dilaksanakan di bawah modul arus udara laminar.

2) PERALATAN

1. Otoklaf

Suatu otoklaf digunakan untuk sterilisasi cara panas basah dimana

uap air dihasilkan dalam bentuk tekanan uap jenuh

a) Rongga sterilisasi

- Hendaklah diadakan saluran masuk yang cukup agar uap air dapat

didistribusi secara efektif ke dalam rongga

- Rongga hendaknya dapat melakukan pembuangan sendiri dan

cukup besar untuk menyediakan penyaluran yang memadai

- Dibuat sarana yang memungkinkan tempat masuk termokopel ke

dalam rongga untuk pegujian distribusi panas.

b) Pintu

- Hendaklah ada dua pintu yang saling berhadapan

- Mekanisme membuka dan menutup hendaklah dikontruksi sehingga

1. Pintu tidak dapat dibuka bila tekanan dalam rongga belum

mencapai 0,15 kg/cm2(bar) atau lebih kecil

2. Kedua pintu tidak dapat dibuka secara bersamaan

3. Uap air tidak dapt mengalir ke rongga kecuali bila pintu-

pintunya tertutup dan terkunci .

4. Sterilisasi hanya dapat dimulai bila kedua pintunya tertutup dan

terkunci.

- Packing seal hendaklah terbuat dari jenis yang tahan terhadap uap

air dan vakum.

- Pintu hendaklah cukup diisolasi untuk mempertahankan suhu

permukaanpintu tidak melebihi 70° C

c) Jaket

- Otoklaf hendaklah diselubungi penuh dilengkapi ventilasi udara

otomatik

- Jaket hendaklah diisi dengan bahan isolasi tahan panas seperti wol

gelas yang dapat lepas.

d) Lori, rak dan penunjang hendaklah dibuat dari baja tahankarat.

Penempatan rak hendaklah cukup jarak terhadap dasar otoklaf agar

kondensar dapat mengalir.

e) Otoklaf hendaklah dilengkapi dengan :

- Penunjuk tekanan/vakum rongga,

- Alat pencatat suhudan tekanan dari saluran pembuangan rongga

- Indikator tekanan jaket

- Penunjuk kevakuman untuk pengujiankebocoran

f) Bila otoklaf dijalankan dengan proses pulsa, hendaklah otoklaf

dilengkapi dengan alat pendeteksi udara

g) Otoklaf hendaklah dilengkapi sarana seperti uap air, udara, dan air

bertekanan udarayangmasuk ke dalan rongga untuk mengakhiri

h) Panel pengawas instrumen dan alat pengawas proses sterilisasi

hendaklah dipasang pada sisi non-septik dari otoklaf agar segera dapat

dicapai untuk keperluan perawatan danperbaikan.

i) Mutu uap air sangat penting untuk mencapai keberhasilan kerja otoklaf,

untuk itu diperlukan uap air yang kering dan jenuh (tidak superheated).

Uap air hendaklah bebas cemaran

j) Saluran pembuangan kondensat hendaklah dilengkapi dengan saringan

200 mesh dan disambungkan dengan suatu termometer resistan dan

dengan suhu termokopel dengan pecatat suhu bertitik ganda

k) Pompa vakum hendaklah dihubungkan ke rongga atau saluran

pembuangan rongga

l) Otoklaf dapat digunakan bila seluruh kinerja dan pengujian terhadap

kebocoran sebagaimana dianjurkan oleh pembuat otoklaf bersangkutan

telah dilaksanakan dengan hasil yang memuaskan.

2. Oven

Oven sterilisator digunakanuntuk sterilisasi panas kering yang

beroperasi dengan suhu yang jauh lebih tinggi serta waktu yang lebih

lama dibandingkan dengan sterilisasi panas basah.

Oven sterilisator hendaklah dibuat dari metal berlapis gandayang

diisolasi dengan bahan tidak dapat terbakar yang disisipkan di antara

kedua lapis logam dari permukaan bagian dalam. Tebal isolasi hendaklah

sedemikian rupa sehingga dapatmenjaga agar suhu pada permukaan

dinding tidak melebihi 50°C.

Rongga dalam, saluran udara masuk, pintu dan kipas hendaklah

terbuat dari baja tahan karat agar mudah dibersihkan tidak melepaskan

partikel dan tahan terhadap penimbulan karat. Terminal-terminal elemen

panas hendaklah dapat bertahan padasuhu 20° C di atas suhu tertinggi

yang akan dioperasikan.

Udara yang dipanaskan hendaklah disirkualsikan ke seluruh isi

rongga oven sehingga dicapai suhu merata selama siklus operasi

sterilisasi. Oven dapat dilengkapi dengan suatu sistem pendingin yaitu

dengan memasang spiral pendingin pada kotak elemen pemanas.

Oven hendaknya mempunyai dua pintu. Mekanisme membuka dan

menutup pitu hendaklah dikontruksi sedemikian rupa sehingga:

a. Kedua pintu tidak dapat dibuka serentak

b. Pintu tidak dapat dibuka selama proses sterilisasi berlangsung

Packing seal pintu hendaklah kedap udara bila pintu-pintu dalam

posisi tertutup. Lori dan rak terbuat dari baja tahan karat dan dirancang

bangun sedemikian rupa sehingga tersedia cukup ruangan anatar rak

yang satu dengan yang lain maupun dengan sisi rongga untuk mencapai

distribusi panas yang merata pada muatan. Oven hendaklah dilengkapi

dengan penghubung thermocouple, alat pencatat suhu termostat, alat

pencatat waktu proses dan alat penunjuk tekanan. Hendaklah dipasang

alat pencatats uhu dengan sekurang-kurangnya10 titik kontrol untuk

pemantauan secara teratur.

Suatu panel untuk pengawasan instrumen dan pemantauan siklus

proses hendaklah dipasang. Panel ini hendaklah dipasang padas uatu

tempat yang mudah dijangkau untuk perawatan dan perbaikan. Udara

yang disalurkan ke dalam oven hendaklah dilewatkan melalui saringan

HEPA dengan efisiensi paling sedikit 99,997%. Udara lembab yang

dihisap dari oven tidak boleh dikeluarkan ke daerah steril. Oven hendaklah

dikontruksi sedemikian rupa untuk mencegah kebocoran yang akan

mengakibatkan ”titik-titik dingin” di dalam oven selama pemanasan atau

mengakibatkan pencemaran selama proses pendinginan.

3) Air Handling Unit (AHU)

Merupakan seperangkat alat yang dapat mengontrol suhu,

kelembaban, tekanan udara, tingkat kebersihan (julah partikel mikroba),

pola aliran udara, jumlah pergantian udara dan sebagainya, diruang

produksi sesuai dengan persyaratan ruangan yang telah ditentukan.

Pada dasarnya AHU terdiri atas :

1. Cooling coil

Berfungsi untuk mengontrol suhu (temperature) dan kelembaban

relative udara yang didistribusikan ke ruangan produksi. Hal ini

dimaksudkan agar dapat dihasilkan output udara, sesuai dengan

spesifikasi ruangan yang telah ditetapkan.

2. Static Pressure Fan (Blower)

Berfungsi untuk menggerakkan udara di sepanjang system

distribusi udara yang terhubung dengannya.

3. Filter

Berfungsi untuk mengendalikan dan mengontrol jumlah partikel dan

mikroorganisme (partikel asing) yang mengkontaminasi udara yang masuk

ke dalam ruang produksi.

4. Ducting

Berfungsi sebagai saluran tertutup tempat mengalirnya udara.

5. Dumper

Berfungsi untuk mengatur jumlah debit udara yang dipindahkan ke

dalam ruangan produksi.

Sarana-sarana produksi steril meliputi :

A. Washing Machine. Mesin cuci otomatik ini digunakan untuk mencuci

vial yang akan diisi dengan larutan atau serbuk steril. Pencucian

dilakukan dengan air murni (purified water), dilanjutkan menggunakan

air untuk injeksi (water for injection), diikuti dengan udara steril untuk

pengeringan. Mesin ini memiliki kapasitas pencucian hingga 9.000 vial

per jam.

B. Depyrogenation Machine. Mesin ini digunakan untuk proses

sterilisasi dan depirogenasi vial pada suhu maksimum 340° C, dan

aliran udara dalam mesin diatur laminar dengan melalui Hepa filter.

Mesin ini memiliki kapasitas hingga 9.000 vial per jam.

C. Filling & Selling Machine. Mesin filling ini digunakan untuk

melakukan pengisian larutan atau serbuk steril pada ampul steril dan

penutupan ampul yang telah di-filling dengan pemijaran. Semua

proses ini dilakukan dibawah kondisi aliran udara laminar dengan

Hepa filter.

D. Inspection & Labelling Machine. Inspeksi dilakukan terhadap semua

vial yang menggunakan Inspection Machine diteruskan dengan proses

labelling secara otomatis, dilanjutkan dengan proses packaging.

Sedangkan sarana penunjangnya terdiri dari :

a) Purified Water Treatment Plant. Fasilitas pengolahan air murni ini

terdiri dari Reverse Osmosis (RO) dan Electrodeionization (EDI).

Sistem ini mampu menghasilkan air murni dengan konduktiviti kurang

dari 0.1 S/cm dan total organic carbon (TOC) kurang dari 50 ppb.

b) Purified water distribution system. Distribusi purified water

dilakukan dengan sistem loop pada temperatur ambient yang

beoperasi selama 24 jam. Sistem distribusi purified water terdiri dari

SS316L storage tank and pipe, diaphragm valve pada user point, UV

purifier untuk mengontrol pertumbuhan mikroba.

c) Water for Injection. Water for injection dihasilkan dari multi column

distillation plant dengan purified water sebagai air sumber.

d) Water for Injection Distribution System. Distribusi water for injection

(WFI) dilakukan dengan system loop pada suhu 80° C yang

beroperasi 24 jam. Sistem distribusi WFI terdiri dari SS316L storage

tank, SS 316L pipe dengan orbital welding, dan zero deag leg

diaphragm valve.

4) KUALIFIKASI PERALATAN

Kualifikasi untuk mesin, peralatan produksi dan sarana penunjang

disebut kualifikasi. Kualifikasi mesin, peralatan produksi dan sarana

penunjang merupakan tahap pertama dalam pelaksanaan validasi di

industri farmasi.

Kualifikasi adalah suatu kegiatan yang didokumentasikan

merupakan tindakan pembuktian secara tertulis berdasarkan data-data

yang ada yang menunjukkan bahwa peralatan, fasilitas, sistem penunjang

dan sistem komputerisasi yang digunakan dalam suatu proses akan selalu

memberikan hasil yang memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan dan

secara konsisten menghasilkan produk dengan standar mutu yang telah

ditetapkan. Kualifikasi peralatan merupakn identitas sifat suatu peralatan

yang berkaitan dengan kinerja dan fungsinya serta pemberian batasan

nilai tertentu terhadap sifat tersebut.

Tahapan kualifikasi meliputi:

1. Design qualification/DQ (kualifikasi rancangan)

Kualifikasi rancangan atau design adalah unsur pertama dalam

melakukan validasi terhadap fasilitas, sistem atau peralatan baru. Desain

hendaklah memenuhi ketentuan CPOB dan didokumentasikan. Kualifikasi

rancanagn ini berisi sejarah tentang rancangan, prinsip, tujuan,

pelaksanaan prosedur, criteria penerimaan, pengujian spesifikasi,

kesimpulan mengenai hasil evaluasi kualifikasi rancangan.

Tujuan design qualification (DQ) adalah untuk menjamin dan

mendokumentasikan bahwa system atau peralatan atau bangunan yang

akan dipasang atau dibangun (rancang bangun) sesuai dengan ketentuan

atau spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB yang berlaku. Jadi DQ

dilaksanakan sebelum mesin, peralatan produksi atau sarana penunjang

(termasuk bangunan untuk industry farmasi) tersebut

dibeli/dipasang/dibangunan.

2. Instalation qualification/IQ (kualifikasi instalasi)

Kualifikasi instalasi merupakan kualifikasi yang dilakukan umtuk

memastikan bahwa peralatan yang diterima sesuai dengan rancangan

dan spesifikasi yang telah ditentukan serta` dapat dipasang dengan benar

sesuai dengan buku manual dari peralatan tersebut. Kualifikasi instalasi

dilakukan pada saat instalasi pertama terhadap fasilitas, sistem dan

peralatan baru, dimodifikasi atau penggantian komponen peralatan dan

jika dilakukan pemindahan lokasi terhadap alat yang bersangkutan.

Instalasi pengawasan mutu bertanggung jawab untuk mengkaji dan

menyetujui protocol dan laporan kualifikasi instalasi.

Tujuan Instalation qualification (IQ) adalah untuk menjamin dan

mendokumentasi bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi sesuai

dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian, manual alat

yang bersangkutan dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi

yang telah ditetapkan. Jadi IQ dilaksanakan pada saat pemasangan atau

instalasi mesin atau peralatan produksi atau sarana penunjang.

Kualifiksai instalasi ini berisi sejarah tentang kuslifikasi instalasi,

prinsip, tujuan, pelaksanaan prosedur, criteria penerimaan, deskripsi

sistem, pengujian spesifikasi dan hasil dari pengujian tersebut.

Protokol kualifikasi instalasi mencakup:

Lembar persetujuan

Tujuan kualifikasi instalasi

Ruang lingkup kualifikasi instalasi

Pelaksana dan tanggung jawab

Deskripsi peralatan/mesin

Prosedur kualifikasi instalasi

Daftar pemeriksaan kualifikasi instalasi, meliputi:

Identifikasi, sekilas tentang mesin, tipe material, tipe pelumas, utilitas

penunjang,aksesoris mesin, mesin adjustment, kalibrasi alat ukur,

peralatan keselamatan kerja, pengoperasian mesin, gambar teknik.

Kesimpulan

Distribusi dokumentasi kualifikasi instalasi

Form laporan kualifikasi instalasi

Tahap pembuatan form laporan kualifikasi instalasi,yaitu:

Pelaksanaan kualifikasi instalasi dimulai dengan penyiapan daftar

catatan untuk semua komponen dan bagian-bagian mesin termasuk

spare part berdasarkan pesanan pembelian dan spesifikasi dari

pabrik

Dilakukan pencatatan informasi untuk setiap bagian yang tampak,

komponen, peralatan khusus, fasilitas pendukung dan dibandingkan

dengan buku panduan.

Dilakukan terhadap sistem penyimpangan dari sistem atau peralatan

yang ada. Kemudian diadakan penyiapan sebuah laporan

penyimpangan yang meliputi penerimaan dan pengaruh fungsi

Penyiapan laporan kualifikasi instalasi

3. Operational qualification/OQ (kualifikasi operasional)

Kualifikasi operasional merupakan proses kualifikasi untuk

mendemonstrasikan bahwa peralatan akan berfungsi sesuai dengan

petunjuk operasionalnya. Kualifikasi ini adalah tindakan pembuktian

dokumentasi bahwa bangunan, sarana, peralatan untuk proses produksi

beroperasi sesuai dengan spesifikasi rancangannya.

Tujuan operational qualification adalah untuk menjamin dan

mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi

bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan dan untuk

mencatat semua data informasi yang dapat menunjang bahwa alat

tersebut berfungsi sesuai dengan yang diharapkan. Kualifikasi operasional

dilakukan setelah instalasi dilaksanakan, dikaji dan disetujui. OQ

dilaksanakan setelah pemasangan atau instalasi mesin atau peralatan

produksi atau sarana penunjang dan digunakan sebagai test

mesin/peralatan.

Pelaksanaan kualifikasi operasional dilakukan oleh personil yang

akan menggunakan alat yang bersangkutan. Personil yang bertanggung

jawab atas penggunaan alat/sistem hendaklah melaksanakan kualifikasi

dan mencatat hasilnya. Laporan kualifikasi operasional diperiksa oleh

supervisor mengawasi pelaksanaan studi, melakukan verifikasi

pelaksanaan catatan, membuat laporan penyimpangan (bila ada) dan

laporan kualifikasi operasional. Laporan dan protokol kualifikasi

operasional diperiksa dan disahkan oleh departemen yang bersangkutan.

Instalasi pengawasan mutu melakukan penilaian ulang dan menyetujui

protokol serta laporan kualifikasi operasional.

Kualifikasi operasional ini sejarah tentang kualifikasi operasional.

Prinsip, tujuan, deskripsi sistem, instrument pengakuan, pengujian

spesifikasi dan hasil dari pengujian.

Protokol kualifikasi operasional mencakup:

Lembar persetujuan

Tujuan kualifikasi operasional

Ruang lingkup kualifikasi operasional

Pelaksanaan dan tanggung jawab

Deskripsi peralatan/mesin

Prosedur kualifikasi operasional

Daftar pemeriksaan kualifikasi operasional, meliputi: Instrumen

elektrik, machine adjustment, peralatan keselamatan kerja,

pengoperasian mesin.

Kesimpulan

Distribusi dokumen kualifikasi operasional

Form laporan kualifikasi instalasi

Tahap-tahap pembuatan form laporan kualifiksai operasional, yaitu:

Pemeriksaan dan pencatatan data kalibrasi untuk mengkalibrasi alat

dan instrumen, hal-hal yang menjadi titik kritis dalam pengoperasian

mesin dan output yang dihasilkan.

Dilakukan penyusunan persyaratan kalibrasi yang dibutuhkan oleh

sistem dalam pemeriksaan, dicatat hasil yang didapat

Dilakukan pengukuran dan pencatatan kendala spesifik mesin pada

keadaan normal dan pada keadaan buruk jika memungkinkan.

Penyimpangan yang terjadi selama prosedur berlangsung dicatat

hasilnya.

Dilakukan penyiapan laporan hasil penyimpangan termasuk

didalamnya kriteria penerimaan dan dampak penyimpangan pada

operasi mesin.

Terakhir adalah penyiapan sebuah laporan penyimpangan yang meliputi

penerimaan dan pengaruh fungsi serta laporan kualifikasi operasional.

4. Performance qualification/PQ (kualifikasi kinerja)

Kualifikasi kinerja merupakan proses kualifikasi untuk memastikan

kinerja suatu peralatan, telah bekerja dengan baik dan menghasilkan

output sesuai dengan kriterian yang telah ditetapkan.

Tujuan dari kualifikasi ini adalah untuk menjamin bahwa sistem

atau alat bekerja sesuai yang diinginkan dengan cara menjalankan sistem

atau sesuai dengan tujuan penggunaan dan mencatat seluruh informasi

data terkait. Kualifikasi kinerja dilaksanakan setelah kualifikasi instalasi

dan kualifikasi operasional selesai dilaksanakan dan disetujui. Setelah

dilakukan modifikasi atau penggantian komponen peralatan dan jika

dilakukan pemindahan lokasi alat yang bersangkutan.

Proses produksi steril dilakukan setelah validasi, dimana dijamin

bahwa alat dapat berfungsi dengan baik. Hal ini dapat dilakukan dengan:

1. Biological indikator

Adalah sediaan berisi populasi mikroorganisme spesifik dalam bentuk

spora. Apabila setelah proses sterilisasi spora-spora terbunuh, bahwa

diasumsikan bahwa mikroorganisme lainnya ikut terbunuh pula dan

diasumsikan bahwa benda yang disterilkan bisa disebut steril. Indikator

biologi tersedia untuk metode sterilisasi uap, panas kering dan gas

etilen oksida. Indikator biologi dibuat dalam wadah tersendiri, dimana

strip berisi spora yang dikemas dalam vial bersama ampul berisi media

pertumbuhan spora. Setelah proses sterilisasi indikator biologi

diaktifkan dengan menghancurkan ampul berisi media pertumbuhan,

sehingga spora mendapatkan lingkungan yang sesuai untuk tumbuh.

Indikator kemudian diinkubasi sehingga mikroorganisme yang bertahan

hidup dapat tumbuh. Hasil disebut positif bila terjadi kekeruhan dan

pertumbuhan koloni.

2. Chemical indikator

Indikator kimia adalah indikator yang menandai terjadinya paparan

sterilisasi (uap panas atau etilen oksida)pada objek yang disterilkan

dengan perubahan warna. Indikator kimia diproduksi dalam bentuk

strip, kartu dan vial. Indikator memberi informasi tercapainya kondisi

steril pada setiap kemasan. Indikator kimia yang dikenal yaitu indikator

eksternal dan indikator internal.

Indikator eksternal berbentuk pita dan digunakan dibagian luar

kemasan. Terjadinya perubahan warna indikator memberikan informasi

bahwa bagian kemasan benda yang disterilkan telah melewati proses

sterilisasi. Indikator intenal berbentuk strip dan pemakaiannya

diletakkan dalam setiap kemasan. Indikator ini memberikan informasi

bahwa benda didalam kemasan telah melewati proses sterilisasi.

Informasi diketahui dengan adanya perubahan warna indikator.

3. Physical indikator

Indikator mekanik adalah bagian instrumen mesin sterilisasi seperti

indikator suhu, tekanan dan tabel yang menunjukkan apakah alat

sterilisasi bekerja dengan baik.

Kegunaan: apabila indikator mekanik berfungsi dengan baik, maka

akan memberikan informasi segera mengenai temperatur, suhu, waktu

dan fungsi mekanik lainnya, memberikan indikasi adanya masalah

apabila alat rusak dan perlu diperbaiki.

Keterbatasan: Indikator mekanik tidak menunjukkan bahwa keadaan

steril sudah tercapai, melainkan hanya memebrikan informasi tentang

fungsi alat steril; karena bersifat mekanis maka bila tidak dilakukan

kalibrasi alat dengan tepat atau pemakaian yang terlalu sering indikator

dapat memberikan informasi yang tidak tepat.

II.5 Validasi metode analisa

Tujuan validasi metode analisa adalah untuk membuktikan bahwa

semua metode analisa (cara/prosedur pengujian) yang digunakan dalam

pengujian maupun pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil yang

diinginkan secara konsisten (terus-menerus).

Jadi, dalam validasi metode analisa yang diuji atau divalidasi

adalah PROTAP (prosedur tetap) pengujian yang bersangkutan. Protap

tersebut biasanya dibuat oleh bagian QC atau oleh bagian R&D. Apabila

protapnya belum tersedia maka harus dibuat terlebih dahulu, baru

divalidasi. Protap metode analisa tersebut bisa diambil (di-adopsi) dari

berbagai literatur resmi, misalnya Farmakope Indonesia (FI), United State

Pharmacopea (USP), British Pharmacopea (BP), dan lain-lain

(kompendial) atau yang berasal dari pengembangan sendiri atau

modifikasi dari prosedur pengujian yang telah ada.

II.5.1 Ruang Lingkup Validasi

1) Validasi metode analisa dilakukan untuk semua metode analisa yang

digunakan untuk pengawasan kegiatan produksi

2) Dilakukan dengan semua peralatan yang telah dikalibrasi dan diuji

kesesuaian sistemnya (alat dan sistem sudah dikualifikasi)

3) Menggunakan bahan baku pembanding yang sudah dibakukan dan

disimpan ditempat yang sesuai

II.5.2 Penentuan Paramater Uji

a) Metode analisa adopsi (verifikasi)

1) Metode analisa adopsi adalah metode analisa dimana prosedur

pengujian diambil/diadopsi dari kepustakaan/dokumen resmi, seperti

Farmakope Indonesia (FI), United State Pharmacopea (USP), British

Pharmacope (BP), dan lain-lain

2) Parameter yang diuji adalah akurasi dan presisi

b) Metode analisa eksplorasi atau modifikasi

1) Metode analisa eksplorasi atau modifikasi adalah metode analisa

dimana prosedur pengujiannya tidak terdapat dalam

buku/kepustakaan/dokumen resmi. Metode ini bisa berasal dari

eksplorasi yang dilakukan oleh bagian pengembangan produk (R&D)

adat dimodifikasi dari prosedur yang sudah ada di buku-buku resmi.

2) Untuk metode analisa eksplorasi atau modifikasi, seluruh parameter

harus diuji, yaitu selektifitas/spesifitas, linieritas, akurasi, presisi, limit

of detection dan robustness.

II.5.3 Parameter validasi metode analisa

a) Spesifitas/selektifitas

1) Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan

senyawa yang diuji dengan derivat/metabolitnya

2) Adanya perbedaan nyata antara resolusi antara dua puncak yang

berdampingan dan kemurnian tiap puncak dalam kromatogram

3) Untuk HPLC, Rs: 1,2-1,5

4) Untuk spektrofotometer UV/Vis: jarak dua puncak berdampingan :

resolution factor (Rf) > 2,5

5) Lakukan scaning (pemindaian) sampel yang diuji lihat kromatogram

dari dua puncak yang berdekatan (Rs) harus tidak kurang dari 1,5

atau terlihat adanya puncak yang terpisah dari scanning dengan

spektrofotometri UV/Vis

b. Linieritas

1) Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan

hubungan secara langsung atau proporsional antara respons

detektor dengan perubahan konsentrasi analit

2) Diuji secara statistik, yaitu linier Regression (y = a + bx); dimana b

adalah kemiringan slope garis regresi dan a adalah perpotongan

dengan sumbu y.

3) Pengujian dilakukan paling tidak dengan menggunakan 5 kadar yang

berbeda, kemudian dilihat apakah memberikan respons yang linier

apa tidak, yang ditunjukkan dengan nilai r ≥ 0,98.

c) Akurasi

1) Merupakan kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh

nilai yang sebenarnya (ketepatan pengukuran)

2) Terdapat 5 metode penentuan akurasi untuk menetapkan kadar

bahan aktif obat dalam bahan baku dan produk obat, yaitu:

- Menggunakan metode analisa untuk menetapkan kadar analit

dalam bahan baku berkhasiat yang diketahui kemurniannya

(misalnya bahan baku pembanding sekunder)

- Bahan baku berkhasiat atau cemaran dalam jumlah yang

diketahui ditambahkan kedalam plasebo. Metode analisis ini

digunakan untuk penetapan kadar bahan baku

berkhasiat/cemaran dalam produk obat.

- Bila plasebo tidak bisa diperoleh, verifikasi akurasi metode dapat

dilakukan dengan tekhnik standar adisi, yaitu dengan

menambahkan sejumlah tertentu analit kedalam produk obat yang

telah diketahui kadarnya. Metode analisis ini digunakan untuk

penetapan kadar bahan baku berkhasiat/ cemaran dalam produk

obat.

- Menambahkan cemaran dalam jumlah tertentu kedalam bahan

baku berkhasiat/produk obat. Metode analisis ini digunakan untuk

penetapan kadar cemaran dalam bahan baku berkhasiat dan

produk obat.

- Membandingkan dua metode analisis untuk mengetahui

ekivalensinya, yaitu membandingkan hasil yang diperoleh dari

metode analisis yang divalid (akurasi metode analisis yang valid

ini telah diketahui). Metode analisis ini digunakan untuk penetapan

kadar bahan baku berkhasiat dalam bahan baku berkhasiat,

produk obat dan penetapan kadar cemaran.

3) Akurasi dinyatakan sebagai presentase (%) perolehan kembali

(recovery)

4) Akurasi dinilai dengan menggunakan sedikitnya 9 penentuan dengan

sedikitnya 3 tingkat konsentrasi dalam rentang pengujian metode

analisis tersebut (misalnya 3 konsentrasi/3 replikasi untuk tiap

prosedur analisis lengkap)

5) Ketepatan metode analisa dihitung dari besarnya reta-rata (mean,X)

kadar yang diperoleh dari serangkaian pengukuran dibandingkan

dengan kadar sebenarnya.

6) Presisi (Ketelitian)

7) Merupakan kemampuan suatu metode analisis untuk menunjukkan

kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel

yang homogen

8) Terdapat 3 kategori pengujian presisi, yaitu:

- Keterulangan, dinilai dengan menggunakan minimun 9 penentuan

dalam rentang penggunaan metode analisa tersebut (misalnya 3

konsentrasi/3 replikasi)

- Presisi antara, yaitu perbedaan antar operator/analis dengan

sumber reagensia dan hari yang berbeda

- Reprodusibilitas, dengan menggunakan beberapa laboratorium

untuk validasi metode analisis agar diketahui pengaruh lingkungan

yang berbeda terhadap kinerja metode analisis.

9) Presisi dinyatakan dalam bentuk RSD atau SRB

10) Persyaratan RSD untuk penetapan kadar bahan aktif adalah ≤ 2,0.

Batas deteksi merupakan jumlah analit terkecil yang masih bias dideteksi

namun tidak perlu dapat terukur. Batas Kuantitasi merupakan jumlah

nalit terkecil yang masih bisa diukur dengan akurat (tepat) dan presisi

(teliti). Ketegaran merupakan kapasitas suatu metode analisis untuk tidak

terpengaruh oleh variasi-variasi kecil dalam parameter metode analisa.

Pembuatan cuplikan baku, cuplikan baku dibuat oleh 2 orang analis

yang cakap pada hari yang berbeda, sebanyak 6 sampel terdiri dari 3

konsentrasi (dosis) yaitu:

1. Dosis 1: 100% - {(1,5 s/d 3,0) x (100% - syarat minimum dalam

monografi)}, di buat dalam sampel.

2. Dosis 2: 100% klaim label, dibuat 2 sampel.

3. Dosis 3: 100% + {(1,5 s/d 3,0) x (syarat maksimum dalam monografi-

100%)}, dibuat 2 sampel.

II.6 Personil

Untuk mencegah pencemaran pada pembuatan obat steril tindakan

dan prosedur khusus harus dilaksanakan sepenuhnya. Petugas yang

bekerja di daerah pengolahan obat steril berikut pakaiannya dapat

menjadi sumber pencemaran bila mereka tidak memperhatikan hal-hal

mengenai hygiene, kebersihan dan tingkah laku bekerja.

Peraturan tambahan dan tindakan yang harus dilaksanakan. :

a) Kesehatan

1. Karyawan yang mengidap luka terbuka, ruam, bisul atau penyakit

kulit lain tidak boleh bertugas di daerah bersih dan daerah steril.

2. Karyawan yang menderita infeksi saluran pernapasan bagian atas,

influenza, batuk, diare, dan penyakit menular lain juga tidak boleh

bertugas di daerah bersih dan daerah steril.

3. Pemeriksaan kesehatan terhadap kondisi-kondisi tersebut di atas

harus dilakukan secara berkala.

b) Higiene Perorangan

1. Kuku karyawan yang bertugas di daerah bersih dan daerah steril

harus dipotong secara teratur.

2. Karyawan harus didorong untuk berambut pendek demi mengurangi

pencemaran udara oleh rambut.

3. Kosmetik tidak boleh digunakan atau dipakai dalam ruangan bersih.

Kosmetik tersebut meliputi : perona wajah, perona bibir (lipstick),

bedak muka, pewarna kelopak mata, pensil alis mata, mascara,

penggaris mata (eye liner), bulu mata palsu, cat kuku, semprot

rambut, dan pemakaian deodorant aerosol berlebihan.

4. Perhiasan seperti cincin ukuran besar, kalung, anting-anting, liontin

(lockets), gelang tidak boleh digunakan di ruangan bersih.

5. Milik pribadi seperti kunci, dompet, uang logam, rokok, korek api,

pensil, sapu tangan, arloji, lap kertas, dan sisir tidak boleh di bawa ke

ruangan bersih.

6. Tangan dan kuku tangan harus disikat secara menyeluruh sebelum

memasuki ruangan bersih dengan sabun desinfektan yang telah

disediakan.

7. Tangan harus dikeringkan dengan pengering udara panas. Dilarang

menggunakan lap kertas atau handuk kain di ruang bersih.

8. Tidak boleh makan, mengunyah permen karet atau tembakau, atau

merokok di daerah bersih.

9. Kesadaran mengenai hygiene dan kebersihan harus ditanamkan

dengan memberikan pelajaran dan pengajaran kepada karyawan

mengenai unsure dasar mikrobiologi.

c) Tingkah Laku Higiene

1. Jumlah karyawan yang bertugas di daerah steril harus dibatasi.

Pengamatan dan pengewasan harus dilakukan dari luar.

2. Kebiasaan seperti menggaruk kepala atau menggosok tangan,

muka atau bagian tubuh lain harus secara sadar dihindari.

3. Berteriak dan berbicara yang tidak perlu melalui masker harus

dihindari. Tertawa, bernyanyi dan berteriak manambah jumlah

bakteri yang keluar dari mulut.

4. Pakaian kerja kotor tidak boleh dipakai di dalam ruang bersih

5. Karyawan tidak boleh bersandar atau menjangkau di atas vial

terbuka pada jalan pengisian

6. Karyawan harus menjauhi tangannya di bagian vial terbuka. Vial

harus dipegang pada bagian bawahnya

7. Tutup kepala harus disispkan sepenuhnya ke dalam baju dan abju

diresleting secara sempurna sampai ke leher

8. Bila bagian manapun dari baju ruang bersih rusak, robek atau kotor

selama melakukan kegiatan operasional, karyawan bersangkutan

harus mengembalikan baju tersebut ke temapt ruang ganti pakaian

dan menggantikanbagian yang rusak tersebut

9. Semua rambut harus tertutup secara menyeluruh setiap saat

10. Resleting pakaian terusan tidak boleh dibuka di ruangan bersih

11. Tidak boleh ada bagian kulit diantara sarung tangan dan pakaian

terusan yang terpapar. Bila tercemar sarung tangan harus dicuci

dan dibilas dengan larutan desinfektan yang disediakan

12. Tidak seorang pun yang sakit terutama yang menderita gangguan

perut atau pernafasan diperkenankan memasuki ruangan atau

daerah steril

13. Tidak boleh ada pakaian untuk ruang steril yang digunakan kedua

kalinya tanpa dicuci ulang dan disterilkan ulang

14. Sekali sudah berada di dalam ruang steril, karyawan yang

bersangkutan harus mencegah dirinya kembali ke ruang

penyangga udara. Bila seorang karyawan harus pergi ke toilet,

prosedur pergantian pakaian harus dilakukan sebelum memasuki

kembali ke dalam ruang bersih

15. Gerakan tubuh yang tidak perlu harus dihindari di dalam ruang steril

karena hal tersebut akan meningkatkan penyebaran partikel dan

mikroba secara signifikan

16. Karyawan dari Bagian Perawatan Mesin atau mereka yang

melakukan tugas lain di ruang steril harus memenuhi peraturan

tentang hygiene perorangan yang berlaku bagi Karyawan bagian

produk steril

d) Pakaian Kerja/Seragam Personalia

Pakaian yang digunakan dalam daerah steril hendaklah berfungsi

sebagai sistem saringan yang dapat menahan pencemaran partikel yang

berasal dari tubuh pemakai sehingga tidak mengkontaminasi ke sekeliling

ruang kerja. Pakaian untuk daerah steril terdiri dari :

- Tutup kepala, yang menutupi seluruh bagian kepala termasuk

seluruh rambut

- Baju dan celana model terusan

- Penutup kaki

- Masker, yang menutupi mulut, hidung dan janggut, dan

- Kaca mata pelindung

Pakaian Pelindung

Persyaratan dan Penggunaan pakaian pelindung

sesuai dengan tingkat kebersihan ruangan

Kelas I dan II

1. Baju Kerja

- Terbuat dari kain yang ditenun dengan multi-filament

terusan yang dapat menyaring bakteri dan partikulat

udara secara maksimal

- Bebas tiras/serta

- Lengan panjang, dicuci dan disterilkan sebelum

digunakan

- Penggantian pakaian kerja dan sarung kaki steril

dilakukan di ruang ganti pakaian steril

- Ganti setiap hari dan apabila terlihat kotor

2. Sepatu - Dapat menyaring partikel secara maksimal

- Bebas tiras/serat

- Cuci dan sterilkan sebelum digunakan

3. Pelindung

rambut

- Dapat menyaring partikel secara maksimal

- Bebas tiras/serat

4. Masker

- Dapat menyaring partikel secara maksimal

- Bebas tiras/serat

- Cuci dan sterilkan sebelum digunakan

5. Sarung Tangan

- Terbuat dari vinil atau lateks, dapat menyaring partikel

secara maksimal

- Bebas bedak/serbuk

- Sterilkan sebelum digunakan, atau gunakan yang

tersedia di pasaran dalam kondisi steril

- Didesinfeksi secara berkala paling tidak setiap jam

misalnya dengan etilalkohol 70%

- Diganti segera bila rusak atau terkontaminasi

II.7 Produksi Sediaan Steril

Secara garis besar, terdapat dua metode dalam pembuatan produk

steril, yaitu produk yang disterilisasi akhir (post sterization) dan produk

tanpa sterilisasi akhir (pembuatan secara aseptis). Perbedaan mendasar

dari kedua metode ini, adalah pada metode yang pertama (post

sterization) dilakukan sterilisasi produk setelah dimasukkan ke dalam

wadah (vial atau ampul atau botol infus). Sedangkan metode yang kedua

(aseptis) tidak dilakukan sterilisasi akhir, sehingga pada proses

pembuatannya dilakukan secara aseptis.

Proses produksi dengan secara aseptis, penyiapan bahan,

pembuatan larutan, penyaringan dan pengisian, dilakukan di lingkungan

kelas A dengan latar belakang kelas B. Sedangkan untuk produk yang

disterilisasi akhir, penyiapan bahan, penyimpanan larutan, penyaringan,

dan pengsian dilakukan dilingkungan kelas C (kecuali jika ada resiko

terhadap produk yang berada di luar jangkauan, misalnya oleh karena

kegagalan pengisian berjalan lambat, maka pengisian harus dilakukan di

lingkungan kelas A dengan latar belakang kelas C).

Tahap-tahap dalam proses pembuatan bentuk sediaan steril

adalah: Pengisian & penyiapan ruangan serta fasilitas produksi,

Pembuatan dan penanganan air untuk injeksi, Pembersihan/pencucian

dan steerilisasi peralatan, Pencucian dan sterilisasi wadah (vial atau

ampul), Pencampuran produk, Penyaringan larutan, Pengisian,

Penyegelan, Pengujian selama proses produksi (In Process Control =

IPC), Penyelesaian dan Validasi.

Penyiapan Ruangan Dan Fasilitas Produksi

Sebelum dilakukan proses produksi, ruangan harus dibersihkan

dengan seksama dan tidak ada sisa partikel bebas produk sebelumnya

yang tertinggal. Selanjutnya ruangan disterilisasi dengan menggunakan

gas (gas formaldehida atau etilen oxide). Cara lain adalah dengan

menggunakan lampu ultra violet (UV) yang ditempatkan untuk

Raw waterIron

removalSand filter

Chlorinasi Carbon filter

Potable Water

memberikan intensitas penyinaran yang memadai pada luas permukaan

yang maksimum.

Sinar ultra violet (UV), terutama digunakan untuk menyinari

permukaan tangki pemrosesan bagian dalam dan permukaan yang

terpapar, permukaan di bawah tutup, permukaan ban berjalan, dari

permukaan tertentu yang sulit di sterilkan jika tidak dengan penyinaran.

Pembuatan Dan Penanganan Air Untuk Injeksi

Pembuatan air untuk injeksi (Water for Injection=WFI), biasanya

dibuat dengan cara destilasi (penyulingan) bertingkat dari bahan baku air

murni (purified water).

Air suling yang dipakai sebagi bahan baku untuk pengolahan, bila

disimpan lebih dari 24 jam, hendaklah dipanaskan pada suhu minimal 70°

C dan sirkulasi dengan kecepatan antara 0,5-1,5 m/detik,

Kualifikasi air secara umum:

a. Grade I: Raw Water

Fungsi : Untuk pemadam kebakaran, menyiram tanaman, dll

Pembuatan: Air sumur, PDAM, dll

b. Grade II: Potable Water (PW)

Fungsi : Cuci pakaian, cuci alat nonsteril, pembersihan ruangan, cuci

tangan, kamar mandi, dll

Pembuatan:

Potable WaterDe-ionisasi

Saringan mikro 3 µm

Saringan mikro 1 µm

Saringan mikro 0,2 µm

UV LampPurified water

Purified Water Water For InjectionUnit destilasi

c. Grade III : Purified Water/Aquademineralisata

Fungsi : Cuci akhir container, produksi syrup/tablet/coating

Pembuatan:

d. Grade IV: Water For Injection (WFI)

Diagram alir system distribusi air untuk injeksi

Fungsi : Cuci akhir container steril, cuci vial/ampul, produksi steril,

laboratorium, dll

Pembuatan:

Berikut standar air yang digunakan untuk produksi sesuai dengan

persyaratan CPOB terkini (2006) :

Purified Water

Highly Purified

Water Water For Injection

(Eur. Pharm. + USP) (European Pharm) (Eur. Pharm.) USP

Conductivity at 25°C ≤ 1.3 µS/ cm ≤ 1.3 µS/ cm ≤ 1.3 µS/ cm

Heavy Metals - 0.1 ppm 0.1 ppm -

Nitrate - 0.2 ppm 0.1 ppm -

Total Organic Carbon < 500 ppb < 500 ppb < 500 ppb

Microbial Limit < 100 cfu/ ml < 10 cfu/ ml < 10 cfu/ ml

Endotoxines - < 0.25 Eu/ ml < 0.25 Eu/ ml

Gambaran proses hingga diperoleh Air Untuk Injeksi (Water for Injecton)

Pembersihan/Pencucian Dan Sterilisasi Peralatan

Alat dan wadah yang akan digunakan dalam pemrosesan suatu

produk steril harus benar-benar bersih, tidak berdebu, dan tidak bersekat.

Beberapa alat yang canggih sekarang telah dilengkapi dengan

pembersihan di tempat (cleaning in place/CIP). Pembersihan ini

menggunakan tekanan tinggi yang dilakukan secara otomatis di dalam

peralatan tersebut. Selanjutnya, alat dan wadah untuk pemrosesan produk

steril, dilakukan sterilisasi dengan cara yang sesuai.

Wadah, peralatan dan komponennya yang telah dicuci hendaklah

disterilisasi dalam waktu lebih lama daripada 4 jam setelah dicuci, kecuali

proses sterilisasi yang mencakup juga proses depirogenesis di mana

pelaksanaan proses sterilisasi boleh dilakukan dalam waktu paling lama 8

jam seterlah proses pencucian. Namun kondisi demikian hendaklah

divalidasi

Wadah, peralatan dan komponennya yang telah dicuci dan

disterilisai hendaklah dijaga agar tidak tercemar kembali oleh partikel dan

mikroba. Barang yang telah disterilkan hendaklah diberi tanggal

sterilisasinya, disimpan dalam lemari yang dilengkapi dengan sinar ultra-

violet atau di bawah aliran laminar. Wadah, peralatan dan komponen

hendaklah digunakan dalam waktu paling lama 3 hari (72 jam) setelah

proses sterilisasi. Kondisi ini hendaklah divalidasi.

Metode Sterilisasi

a. Sterilisasi Secara Fisika

1. Pemanasan Kering

a. Contoh: udara panas oven, penangas minyak dan lainnya,

pemijaran langsung

b. Mekanisme umum: mikroorganisme dibunuh dengan adanya

proses oksidasi dari uap panas dengan temperatur tinggi.

Beberapa waktu dan suhu yang umum digunakan pada oven:

- 170° C (340° F) selama 1 jam

- 160° C (320° F) sampai 2 jam

- 150° C (300° F) sampai 2,5 jam

- 140° C (285° F) sampai 3 jam

c. Keuntungan:

Dapat menghilangkan pirogen

Tersedia alat sterilisasi dengan rancang bangun dan

persyaratan instalasi yang sederhana

Kondisi sterilisasi diketahui dan didokumentasi

Indikator biologi tidak diperlukan

Dapat digunakan untuk membunuh spora dan bentuk

vegetatif dari semua mikroorganisme (Lachman ind)

Umumnya digunakan untuk senyawa-senyawa yang tidak

efektif disterilkan dengan uap air panas (Ansel;413)

Metode pilihan bila dibutuhkan peralatan kering atau wadah

yang kering, seperti pada zat kimia kering atau larutan bukan

air (Ansel 414)

d. Bahan yang dapat diproses:

Bahan yang tidak dapat ditembus, seperti bubuk, cairan

dengan bahan pembawa bukan air, beberapa instrument

untuk pembedahan seperti alat tajam dan bor listrik

Foil aluminium lebih dipilih untuk pengemasan, tetapi kaca

atau logam dapat juga digunakan.

e. Bahan yang tidak dapat diproses:

Bahan yang tidak tahan panas

f. Kerugian lain dan persyaratan khusus:

Karena panas kering efektif membunuh mikroba dengan uap

air panas, maka diperlukan temperatur yang lebih tinggi dan

waktu yang lebih panjang (ansel; 413)

2. Panas Lembab

a. Contoh: Uap bertekanan (otoklaf), Uap panas 100° C,

pemanasan dengan bakterisida, Air mendidih

b. Mekanisme umum: kematian mikroorganisme oleh panas

lembab adalah hasil koagulasi protein sel. Waktu sterilisasi

minimum adalah:

30 menit untuk suhu 115° C - 116° C

20 menit untuk suhu 121° C - 123° C

10 menit untuk suhu 126° C - 129° C,

Ditambah waktu tambahan untuk larutan dalam wadah.

Secara umum larutan dalam botol 100-200 ml akan

membutuhkan waktu kurang lebih 5 menit dan untuk botol 500

ml membutuhkan antara 10 – 15 menit.

c. Keuntungan:

Adanya uap air dalam sel mikroba menimbulkan kerusakan

pada temperatur yang relatif rendah daripada tidak ada

kelembaban (ansel; 412)

Sel bakteri dengan kadar air besar umumnya lebih mudah

dibunuh (Ansel;413)

Dapat membunuh semua bentuk mikroorganisme vegetatif

(Scoville’s 408)

d. Bahan yang cocok untuk diproses:

Cairan dengan bahan pembawa air

Pengemasan dalam wadah polimer kaku, gelas atau polimer

yang fleksibel

Alat-alat gelas yang berskala

e. Bahan yang tidak dapat diproses:

Cairan dengan bahan pembawa bukan air

f. Kerugian lain dan persyaratan khusus:

Waktu siklus lama

Bahaya meledak bila wadah terisi melebihi batas

Tidak dapat menghilangkan pirogen

3. Cara bukan panas

1. Sinar UV

a. Mekanisme:

Ketika sinar UV melewati bahan, energi bebas ke elektron

orbital dalam atom-atom dan mengubah kereaktivannya.

Absorpsi energi ini menyebabkan meningginya keadaan

tertinggi atom-atom dan mengubah kereaktivannya. Ketika

eksitasi dan perubahan aktivitas atom-atom utama terjadi

dalam molekul-molekul mikroorganisme atau metabolit

utamnya, organisme itu mati atau tidak dapat berproduksi.

Pengaruh utamanya mungkin pada asam nukleat sel, yang

diperhatikan untuk menunjukkan lapisan absorpsi kuat

dalam rentang gelombang UV yang panjang.

2. Radiasi

a. Mekanisme:

b. Keuntungan:

Produk yang dikemas dalam wadah luar untuk transit

Indicator biologi tidak diperlukan

Radiasi sinar gamma berdaya tembus tinggi, sterilisator

berkapasitas besar

Pancaran electron bukan sumber radioaktif, daya

degradasi terhadap bahan plastic kecil, proses cepat

c. Bahan yang cocok untuk diproses:

- Berbagai jenis bahan plastik seperti polipropilen kualitas

tertentu, stiren, akrilonitril, polietilen, dan bahan alam,

seperti latek

- Produk logam dengan batas kepadatan tertentu

(misalnya bahan implant, ortopedik)

d. Bahan yang tidak cocok untuk proses:

- Beberapa jenis plastic dan kaca mengalami ikatan silang

menyebabkan warna memudar dan menjadi rapuh

- Penggunaan terbatas pada produk farmas karena dapat

menyebabkan perubahan kimiawi dan penguraian

- Pengaruh dari radiasi pada pengemasan perlu ditentukan

e. Kerugian lain dan persyaratan khusus:

- Bermodal tinggi

- Persyaratan pada peralatan sangat rumit

- Tidak dapat menghilangkan pirogen

- Pancaran elektron, daya tembus yang rendah, ketebalan

produk merupakan hal yang kritis, rumit dikendalikan.

b. Sterilisasi secara kimia

1. Gas

a. Gas yang biasa digunakan: Gas etilen oksida

b. Mekanisme: etilen oksida bereaksi sebagai bakterisid dengan

alkilasi asam, amin, hidroksil, dan gugus sulfidril dari protein dan

sel enzim. Kelembaban dibutuhkan untuk etilen oksida

berpenetrasi dan merusak sel (parrot;280)

c. Keuntungan:

- siklusnya dapat dikembangkan untuk produk khusus

- Dapat memproses produk yang dikemas dalam wadah antara

- Tersedia alat sterilisasi otomatik dari berbagai ukuran 1 m3

hingga 30 m3

d. Bahan yang cocok untuk diproses:

- Bahan polimer seperti propilen yang berkepadatan rendah,

polivinil klorid, polimetil metakrilat, dan poliurelan

- Bahan pengemas harus dapat ditembus udara, uap air dan gas

misalnya kertas untuk sterilisasi dan poliofelin soun bonded

- Obat serbuk, seperti penisilin

e. Bahan yang tidak cocok untuk diproses:

- Ampul dan vial yang pada permukaan luarnya terdapat

keretakan yang halus sehingga menyebabkan gas masuk

- Bahan pengemas yang tidak dapat ditembus, misalnya kaca,

logam.

- Produk yang peka terhadap kelembaban tinggi dapat

menimbulkan masalah khusus

- Produk yang tidak bersih akibat pengotoran dari bahan organik

atau anorganik dapat menyebabkan gas tidak dapat tembus.

f. Kerugian lain dan masalah khusus:

- Diperlukan indikator biologi

- Tidak ada siklus sterilisasi yang baku

- Tingkat keracunan dari gas

- Sisa gas dalam produk yang diproses

- Diperlukan seorang yang memiliki keahlian khusus

- Rongga sterilisasi harus dilembabkan (dihumidifikasi) terlebih

dahulu.

- Tidak dapat menghilangkan pirogen

- Gas-gas (etilen oksida dan propilen oksida) mudah terbakar

(bersifat eksplosif) bila bercampur dengan udara.

- Waktu sterilisasi bergantung pada keberadaan kontaminasi,

kelembaban, temperatur, dan konsentrasi dari gas etilen

oksida. Konsentrasi minimum adalah 450 mg/L pada tekanan

27 psi.

c. Sterilisasi secara mekanik

a. Contoh: menggunakan filter Seitz, Filter Swinny, Filter Fritted-

Glass, Filter Berkefeld dan Mandler, Filter Chamberland Pasteur

b. Mekanisme umum: larutan dibebaskan dari mikroorganisme

vegetatif dan sporanya melalui filter bakteri.

c. Keuntungan:

- Dapat dilaksanakan pada suhu ruangan

- Dapat digunakan untuk volume besar secara bertahap

- Juga menghilangkan partikel

- Tidak terbentuk pirogen akibat proses

- Tersedia saringan yang kompatibel bahkan terhadap produk

yang agresif.

- Peralatan yang digunakan relative tidak mahal dan mikroba

hidup dan mati serta partikel-partikel lengkap semua dihilangkan

dari larutan (Ansel; 416)

- Tidak menghilangkan bahan yang diinginkan atau membawa

komponen yang tidak diinginkan (lachman ind; 1265)

d. Bahan yang cocok untuk diproses:

- Cairan yang tidak dapat disterilisasi akhir

e. Bahan yang tidak dapat diproses:

Produk bukan cairan

f. Kerugian lain dan persyaratan khusus:

Diperlukan proses aseptik sesudah sterilisasi

Kemungkinan tidak dapat menghilangkan virus atau mikroplasma

Kemungkinan tidak dapat menghilangkan pirogen dari aliran

cairan

Menyerap beberapa obat, pengawet, dan sebagainya

Pelepasan komponen saringan

Pencucian Dan Sterilisasi Wadah (Vial Atau Ampul)

Tutup karet (untuk vial) dicuci dengan pengocokan mekanik dalam

suatu tangki yang berisi larutan deterjen panas (misalnya 0,5% natrium

pirofosfat) yang dilanjutkan dengan pembilasan menggunakan air untuk

injeksi (WFI), selanjutnya disterilkan dalam autoclave. Sedangkan untuk

ampul, dalam proses produksi di industri farmasi dicuci dan disterilkan

dalam satu rangkaian alat/mesin otomatis dengan ban berjalan.

Pencampuran Produk

Produk harus dicampur pada kondisi lingkungan tertentu (lihat

pada bagian “Proses Pembuatan” sebelumnya). Hal terpenting dalam

proses pencampuran ini adalah ketelitian dalam proses pencampuran.

Urut-urutan pencampuran sangat berdampak terhadap hasil produk yang

diinginkan. Perhatian khusus harus diberikan untuk mencapai dan

menjaga homogenitas larutan, dengan cara menjaga suhu larutan.

Penyaringan Larutan

Larutan harus disaring. Tujuan utama proses penyaringan adalah

penjernihan atau sterilisasi larutan. Secara prinsip, kedua tujuan ini

berbeda. Penjernihan diberi istilah “pengkilapan” dan larutan yang

dikilapkan membutuhkan penghilangan partikel-partikel kecil sampai

ukuran paling tidak 3 mikron. Sedangkan sterilisasi dimaksudkan untuk

menghilangkan partikel di bawah 3 mikron, termasuk menghilangkan

mikroorganisme hidup atau spora. Setelah penyaringan, larutan harus

dilindungi dari kontaminasi lingkungan sampai larutan tersebut tersegel

dalam wadah akhir. Untuk menjamin sterilisasi larutan yang akan di-filling,

dilakukan uji tes sterilisasi.

Pengisian

Pengisian larutan steril, biasanya dilakukan secara otomatis

dengan mesin pengisi dan penyegelan, terutama untuk sediaan ampul.

Mesin pengisi harus didesain untuk dapat memberikan ketepatan volume.

Ketepatan volume dapat dipengaruhi oleh beberapa factor, antara lain

kecepatan pengisian dan keseragaman ukuran botol ampul. Hal lain yang

perlu diperhatikan adalah jangan sampai ujung jarum pengisi, yang

biasanya terbuat dari stainless steel, mengenai “mulut” ampul, karena

dapat menyebabkan terjadi serpihan kaca yang dapat masuk ke dalam

ampul yang sedang diisi. Selin itu, tekanan pada saat pengisian juga perlu

mendapat perhatian, karena botol kaca ampul tidak didesain untuk

menahan tekanan tinggi.

Pengisian sebuk padat steril ke dalam wadah botol (vial)

merupakan proses yang cukup rumit bila dibandingkan dengan pengisian

bentuk larutan. Kecepatan pengisian biasanya lebih lambat, dengan

variasi pengisian yang tinggi. Untuk itu, proses pengisian serbuk steril ke

dalam wadah vial harus dilakukan secara hati-hati dan dilakukan

pemantauan bobot dengan cermat.

Bila ada pembilasan akhir tidak digunakan air bebas pirogen,

hendaklah wadah dan komponen mesin yang akan bersentuhan dengan

produk atau bahan pengemas primer, mialnya vial, dilewatkan melalui

proses depirogenesis yaitu pemanasan pada suhu 180° C selama 2 jam

atau suhu 250° C selama ½ jam atau pada kondisi pemanasan lain yang

telah divalidasi

Penyegelan

Penyegelan ampul yang telah diisi, biasanya dilakukan segera

setelah diisi dengan menggunakan mesin filling and sealing otomatis

dalam satu rangkaian. Penyegelan ampul dilakukan dengan “melelehkan”

bagian gelas dari “leher” ampul hingga membentuk segel penutup (tip-

seal) atau segel tarik (pull-seal). Penyegelan ampul dilakukan dengan

menggunakan nyala api gas oksigen (gas oxygen flame) teperatur tinggi.

Penyegelan harus dilakukan dengan hati-hati dan dijaga untuk mencegah

distorsi segel tersebut.

Untuk penyegelan botol vial, tutup karet harus cocok dengan mulut

wadah, serta cukup rapat untuk menghasilkan wadah yang dapat disegel

dengan rapat. Biasanya penutup ini dilakukan secara manual

menggunakan pinset steril. Untuk itu, penyegelan botol vial harus

dilakukan dengan cermat dan hati-hati jangan sampai menimbulkan

kontaminasi pada produk. Selanjutnya, botol yang telah tertutup karet di-

seal dengan menggunakan segel aluminium untuk menahan karet

penutup.

Pengawasan Selama Proses Produksi (In Proses Control = IPC)

IPC merupakan pemeriksaan dan pengujian yang dilembagakan

dan dilaksanakan selama proses pembutan obat, termasuk pemeriksaan

dan pengujian terhadap lingkungan dan peralatan. Tujuannya adalah

Ditolak / diterima Hasil (NHPB)

Selesai produksi

PermintaanBagian QC

Labelling

Sampling

Periksa

untuk mencegah terlanjur diproduksinya obat yang tidak memenuhi

spesifikasi.

Cara pengawasan:

Pengawasan dilakukan dengan cara mengambil contoh dan

mengadakan pemeriksaan dan pengujian terhadap produk yang

dihasilkan pada langkah-langkah tertentu dari proses pengolahan

Pengawasan oleh bagian produksi: untuk menjamin bahwa mesin dan

peralatan produksi serta proses yang digunakan akan menghasilkan

produk yang memenuhi spesifikasi yang ditetapkan

Pengawasan oleh bagian QC: untuk meyakinkan bahwaproduk yang

dihasilkan pada tahap tertentu telah memenuhi spesifikasi yang telah

ditetapkan sebelum dilanjutkan proses berikutnya

Bagian pengawasan mutu menentukan apakah tahap lanjutan dari

proses pengolahan dapat dilaksanakan atau tidak berdasarkan hasil

pengujian yang dilakukan.

Gambaran Alur In Procces Control

Pada pengawasan dalam In Procces Control (IPC) ada beberapa hal yang

dilakukan yaitu :

1. Uji Kebocoran.

Pada produksi obat steril yang dikemas dalam ampul, setelah

dilakukan proses sterilisasi sering mengalami celah atau retakan yang

tidak terlihat oleh mata atau secara mikroskopik, khususnya pada

bagian penutupan ampulnya. Celah atau retakan tersebut merupakan

sumber yang berbahaya, karena dapat merupakan jalan masuknya

kontaminasi pada obat suntik tersebut.

Uji kebocoran dimaksudkan untuk mendeteksi ampul yang belum

tertutup dengan sempurna, sehingga ampul-ampul tersebut harus di-

reject. Kebocoran biasanya dideteksi menggunakan tekanan negatif

dalam ruangan vakum, biasanya ditambahkan pula zat warna (0,5 –

1% methylen blue) untuk melihat penetrasi zat warna ke dalam ampul.

Setelah diperiksa kebocorannya, ampul kemudian dicuci. Uji

kebocoran tidak dilakukan untuk preparat vial dan botol karena tutup

karetnya yang tidak kaku; meskipun demikian, pada saat penyegelan

botol harus dalam kondisi vakum.

2. Uji Kejernihan.

Kejernihan adalah suatu batasan relatif, artinya sangat dipengaruhi

oleh penilaian subyektif dari pemeriksa. Menurut CPOB Terkini

(CPOB: 2006) seluruh wadah terisi produk parenteral harus diinspeksi

satu persatu terhadap kontaminasi oleh benda asing atau cacat lain.

Inspeksi secara visual harus diatur sedemikian rupa dalam kondisi

pencahayaan dan latar belakang yang dikendalikan dan disesuaikan.

Pemeriksaan dilakukan secara visual biasanya dilakukan oleh

seseorang yang memeriksa wadah bersih dari luar di bawah

penerangan cahaya yang baik, terhalang terhadap refleksi ke dalam

matanya, dan berlatar belakang hitam dan putih, dengan rangkaian isi

dijalankan dengan suatu aksi memutar, harus benar-benar bebas dari

partikel kecil yang dapat dilihat dengan mata.

3. Uji pH.

Cek pH larutan dengan menggunakan pH meter atau kertas

indikator universal. Dengan pH meter : Sebelum digunakan, diperiksa

elektroda dan jembatan garam, dikalibrasi pH meter, pembakuan pH

meter. Bila sistem telah berfungsi dengan baik, bilas elektroda dan sel

beberapa kali dengan larutan uji dan isi sel dengan sedikit larutan uji.

Baca harga pH. Gunakan air bebas CO2 untuk pelarutan dengan

pengenceran larutan uji.

4. Uji keseragaman volume.

Diletakkan pada permukaan yang rata secara sejajar lalu dilihat

keseragaman volume secara visual.

5. Uji Sterilitas.

Uji sterilitas dilakukan terhadap produk dan bahan yang

sebelumnya telah mengalami proses pensterilan yang telah

diberlakukan. Uji ini dilakukan terhadap sampel yang dipilih untuk

mewakili keseluruhan lot bahan tersebut. Sampel bisa diambil dari

kemasan atau wadah akhir suatu produk, atau sebagai bagian dari

tangki bulk cairan atau dari bahan bulk lainnya.

Prinsip faktor pelaksanaan dalam uji sterilitas adalah bahwa bagian

bahan yang akan diuji ditempatkan dalam lingkungan yang dirancang

sedemikian rupa, sehingga tiap mikroorganisme yang ada dan hidup

akan tumbuh.

Asas : larutan uji + media perbenihan, inkubasi pada 20o – 25oC

Kekeruhan / pertumbuhan mikroorganisme (tidak steril)

Metode uji :

Teknik penyaringan dengan filter membran lalu diinkubasi

Prosedur uji:

Inokulasi langsung ke dalam media perbenihan.

Volume tertentu spesimen ditambah volume tertentu media uji,

inkubasi selama tidak kurang dari 14 hari, kemudian amati

pertumbuhan secara visual sesering mungkin sekurang-kurangnya

pada hari ke-3 atau ke-4 atau ke-5, pada hari ke-7 atau hari ke-8 dan

pada hari terakhir dari masa uji.

Prosedur sterilisasi merupakan tahap penting dalam mencapai

produk steril, namun semua prosedur dan kondisi-kondisi lain yang

dibutuhkan untuk pembuatan produk tersebut harus dirancang untuk

membantu tahap ini. Pembersihan ruangan yang baik, lingkungan

yang terkontrol dengan efektif, suatu muatan dari produk yang dapat

dikontrol dan diidentifikasi, proses produksi yang direncanakan dan

dikontrol dengan baik, serta personel yang ditatar dengan baik dan

berdedikasi tinggi untuk produksi dan pengujian sangat penting untuk

produksi suatu produk steril. Hanya bila semua faktor ini melengkapi

penemuan-penemuan dari uji sterilisasi, dapatlah disimpulkan dengan

penuh kepercayaan bahwa produk tersebut steril.

Pengemasan dan penyelesaian serta validasi kemasan

a. Pengemasan

Kemasan untuk sediaan steril haruslah steril, kedap udara, dan

tahan terhadap perubahan suhu. Apabila kemasan dimaksudkan untuk

pemakaian pada dosis ganda, maka kemasan tersebut haruslah

dirancang agar ia kembali menjadi kedap udara setelah dibuka dan ditutup

kembali.

Kemasan sediaan steril harus inert, tidak bereaksi dengan bahan,

dapat disterilkan, dapat dibersihkan seperti kaca, plastic, aluminium atau

stainless steel. Kesesuaian antara wadah dan tutupnya serta tidak adanya

interaksi berbahaya antara wadah dengan sediaan (bahan aktif dan

tambahan) harus selalu diperhatikan dan diuji. Integritas kemasan setelah

pengisian dan selama penyimpanan harus selalu divalidasi. Validasi yang

dimaksud harus mencakup uji penetrasi dari mikroorganisme ke dalam

kemasan.

Kemasan harus ditutup sesegera mungkin setelah pengisian dan

penyegelan untuk mencegah kontaminasi dan kelembaban.

b. Penyelesaian

Pada tahapan penyelesaian, hal-hal yang dilakukan yaitu :

1) Penutupan wadah hendaklah divalidasi dengan metode yang

sesuai. Terhadap penutupan wadah dengan fusi, misalnya ampul

kaca atau plastik, hendaklah dilakukan uji integritas 100%. Uji

integritas wadah lain hendaklah dilakukan terhadap sampel dengan

menggunakan prosedur yang sesuai.

2) Sampel wadah yang ditutup dalam kondisi vakum hendaklah

diambil dan diuji setelah periode yang ditentukan, untuk

memastikan keadaan vakum yang diperthankan.

3) Wadah terisi produk parenteral hendaklah satu per satu diinspeksi

terhadap kontaminasi oleh benda asing atau cacat lain. Bila

inspeksi dilakukan dengan cara visual, hendaklah dilakukan dalam

kondisi pencahayaan dan latar belakang yang terkendali dan

sesuai. Operator yang melakukan inspeksi hendaklah lulus

pemeriksaan mata secara berkala, dengan menggunakan

kacamata bila memakai, dan diperbolehkan sering melakukan

istirahat selama proses inspeksi.

4) Bila digunakan metode inspeksi lain, proses ini hendaklah divalidasi

dan kerja peralatan hendaklah diperiksa secara berkala. Hasil

pemeriksaan hendaklah dicatat.

Validasi kemasan

Tujuan validasi adalah untuk memberikan bukti tertulis dan

terdokumentasi bahwa:

Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan prosedur

tetap proses pengemasan yang telah ditentukan serta memberikan

hasil yang sesuai dengan persyaratan (rekonsiliasi) yang telah

ditentukan secara terus menerus (reliable and reproducible)

Operator/pelaksana yang melakukan proses pengemasan

kompeten serta mengikuti prosedur pengemasan dan peralatan

pengemasan yang telah ditentukan

Proses pengemasan yang dilakukan, tidak terjadi peristiwa mix-up

(campur baur) antara produk maupun antar batch

Hal-hal yang harus divalidasi

Jumlah ampul/vial yang dihasilkan vs jumlah cairan yang diproduksi

Volume (isi) per ampul/vial

Kebocoran (tutup)

Jumlah ampul/vial dalam dus

Jumlah dus dalam karton

Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan)

Kerapian

Rekonsiliasi bahan pengemas

Validasi Proses Produksi

Tujuan validasi proses produksi yaitu :

Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi

yang berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch

Processing Record), senantiasa mencapai hasil yang diinginkan

secara terus menerus.

Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi

Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking

process)

Meningkatkan efektifitas dan efisiensi produksi

a. Prospective Validation

Untuk produk-produk baru yang belum pernah diproduksi

Dilakukan pada tiga batch pertama

Bisa digunakan untuk dijual (commercial batch)

Bukan termasuk trial batch (skala lab)

b. Concurrent Validation

Untuk produk yang sudah berjalan (sudah diproduksi)

Terjadi perubahan pada parameter kritis, seperti peralatan yang

digunakan, prosedur (cara) pembuatan, spesifikasi bahan baku,

cara pengujian, dll yang dapat mempengaruhi mutu dan

spesifikasi produk.

c. Retrospective validation

Untuk produk-produk yang sudah lama diproduksi yang belum

divalidasi, namun memerlukan data validasi (mis. Untuk

keperluan registrasi ulang, dsb)

Penelusuran dari data produksi yang sedang berjalan

Data berasal dari batch record (minimum 10-20 batch)

Penelusuran sejarah (riwayat) produk yang bersangkutan.

Urutan-urutan pelaksanaan validasi proses produksi (prospective

dan concurrent)

1. Pemilihan proses produksi yang diuji

2. Pembuatan protocol validasi

3. Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi

4. Pelaksanaan validasi

5. Pengujian sampel

6. Penentuan criteria (batas) penerimaan

7. Pembuatan kesimpulan

8. Pembuatan laporan validasi

Petunjuk untuk program dan metode validasi efektifitas dari

produk asptis. Media fill dilakukan dalam kondisi produksi normal dan

jumlah unit yang diisi selama pengisian berkisar antara 1.000 sampai

10.000, yaitu ukuran yang cukup besar untuk memperoleh probabi;itas

tinggi mendeteksi insiden pencemaran yang rendah. Setiap kali pengujian

paling sedikit 3.000 unit (atau seluruh unit apabila ukuran bets kurang dari

3.000 unti) diperlukan contoh untuk mendeteksi pencemaran sebesar 0,1

% dengan tingkat konfidensi 95%. Biasanya dipakai Soybean Casein

Digest Broth (SCDB) sebagai medium. Wadah yang sudah terisi

diinkubasi pada suhu 30° C – 35° C selama tidak kurang dari 14 hari.

II.8 PENGOLAHAN LIMBAH INDUSTRI FARMASI

Pengolahan lingkungan adalah upaya terpadu dalam pemanfaatan,

penataan, pengawasan, pengendalian, pemulihan, dan pembangunan

lingkungan. Kegiatan-kegiatan industri, sebagaimana industri farmasi,

memiliki potensi pencemaran lingkungan baik di udara, air maupun tanah

akibat pembuangan limbah cair, padat maupun gas yang berupa asap,

partikel debu dan gangguan kualitas lingkungan akan turun sedemikian

rupa sehingga tidak dapat berfungsi lagi sesuai dengan peruntukannya.

Akibat dari penurunan manusia atau makhluk hidup lainnya. Oleh karena

itu, pengendalian pencemaran sebagai salah satu upaya pengendalian

lingkungan menjadi sangat penting dan harus dilaksanakan terutama

menyongsong era globalisasi perdagangan bebas yang sudah didepan

mata saat ini.

1. Pengelolaan Limbah Udara

Sumber pencemaran

Pencemaran udara adalah masuknya gas dan senyawa asing ke

dalam udara sehingga menyebabkan kualitas udara menurun atau

membahayakan kehidupan makhluk hidup atau tidak sesuai lagi dengan

peruntukannya. Penyebab terjadinya pencemaran udara dapat dibedakan

menjadi dua, yaiu 1) aktivitas alamiah, misalnya letusan gunung berapi,

keadaan klimatologis dan gas gas yang timbul akibat kegiatan alamiah, 2)

aktivitas manusia, seperti pencemaran akibat kegiatn industri, rumah

tangga, sumber tenaga atau perang. Limbah udara di industri farmasi

dihasilkan, antara lain oleh :

Debu selama proses produksi

Uap lemari asam di laboratorium

Uap sovent proses film coating

Asap steam boiler, generator listrik dan incenerator

Upaya pengelolaan

Lemari asam dilengkapi dengan exhaust fan dan cerobong kurang

lebih 6 meter dilengkapi dengan absorbent

Solvent diruang coating digunakan dust collector (wet system)

Debu disekitar mesin produksi dipasang penyedot debu dan dust

collector unit

Asap dari genset dan incenerator dibuat cerobong asap kurang

lebih 6 meter.

Pemantauan

Kualitas udara di dalam dan diluar diatur lingkungan pabrik, meliputi

kadar H2S, NH3, SO2, CO, NO2, O3. Total Solid Particle (TSP/debu), dan

Pb (timbal).

2. Pengelolaan Limbah Padat

Sumber pencemaran

Pencemaran limbah padat adalah masuknya benda-benda apdat ke

dalma lingkungan sehingga menyebabkan kualitas lingkungan menurun

atau membahayakan kehidupan makhluk hidup atau tidak sesuai lagi

dengan peruntukannya.

Limbah padat yang dihasilkan oleh industri farmasi, antara lain

berasal dari:

Debu/serbuk obat dari sistem pengendalian debu (dust collector)

Obat rusak/kadaluarsa/obat sub syandar (reject)

Kertas, karton, plastik bekas, botol dan aluminium foil dan sampah

rumah tangga

Lumpur dari proses Instalasi Pengolahan Air Limbah

Upaya Pengelolaan

Sampah domestik dibuatkan tempat sampah , kemudaian dibuang

ditempat pembuangan sampah akhir

Sisa sisa kertas, karton, plastik dan aluminium foil (setelah

dihancurkan) dikumpulkan kemudian dijual ke pengumpul sampah

(perusahaan daur ulang sampah)

Debu/sisa serbuk, obat rusak/ kadaluarsa serta lumpur dari IPAL

dibakar di incenerator.

Pemantauan

Kualitas lingkungan (kebersihan) di dalam area industri, tidak ada

limbah B3 yang tercecer diarea pabrik, dan sebagainya, derajat kebauan

H2S disekitar area pabrik.

3. Pengelolaan Limbah Suara dan atau getaran

Sumber pencemaran

Pencemaran suara atau kebisingan atau getaran adalah masuknya

suara/dan atau getaran yagn tidak diinginkan ke dalam lingkungan

sehingga kualitas lingkungan menurun atau tidak sesuai dengan

peruntukkannya. Limbah suara atau getaran dihasilkan antara lain oleh

suara dan getaran dari mesin-mesin pabrik, genset, dan steam boiler.

Upaya pengelolaan Lingkungan

Untuk menanggulangi kebisingan yang ditimbulkan oleh genset,

dibuat ruangan berdinding dua dan dilakukan perawatan msin secara

berkala.

Untuk menanggulangi getaran yang ditimbulkan oleh mesin genset dan

mesin-mesin lain, mesin-mesin ditempatkan pda lantai yang telah dicor

beton dan diberi penguat (pengunci antara mesin dan lantai).

Pemantauan

Angka kebisingan dan getaran di dalam dan diluar area pabrik

Kebisingan maksimum : 65 dB, Getaran maksimum : 7,5 Hz

4. Pengelolaan Limbah Cair

Sumber Pencemaran

Pencemaran air adalah masuknya atau dimasukannya sesuati ke

dalam air yang menyebabkan air tersebut menurun kualitasnya atau tidak

sesuai dengan peruntukannya. Limbah cair di industri farmasi antara lain

berasal dari :

Bekas cucian peralatan produksi, laboratorium, laundry, dan rumah

tangga,

Kamar madi dan WC

Bekas reagensia di Laboratorium

Upaya Pengolahan Lingkungan

1. Pembuatan saluran drainase sesuai dengan sumber limbah :

Saluran ar hujan dialirkan ke selokan umum dan dibuat sumur

resapan

Saluran dari kamar mandi/WC dialirkan ke septic tank.

Saluran dari tempat pencucian produksi dan laboratorium dialirkan

ke IPAL

2. Membuat Instalasi Pengolahan Air Limbah (IPAL).

3. Khusus untuk limbah cair yang berasal dari limbah golongan ß Laktam :

sebelum dicampur dengan limbah non ß Laktam, ditambahkan NaOH

untuk memecah cincin ß Laktam.

Pemantauan

Kualitas badan air permukaan inlet dan outlet saluran limbah,

meliputi kadar COD, BOD5, pH, TSS, N total serta parameter lain

termasuk indikator biologis dan mikrobologi.

Kualitas badan sungai sebelum dan sesudah outlet IPAL

Sistem Pengolahan Air Limbah

Tujuan Instalasi Pengolahan Air Limbah (IPAL) adalah untuk

menurunkan kadar zat pencemaran yang terkandung dalam air limbah

sehingga memenuhi persyaratan baku mutu yang telah ditetapkan. Dalam

proses pengolahan air limbah, bagaimanapun adalah hal yang tidak

mungkin untuk menghilangkan secara absolut adanya zat pencemar

tersebut. Oleh karenanya tujuan pengolahan limbah memang hanya

ditujukan untuk menurunkan kadar zat pencemar samai pada batas

(ambang) baku mutu yang diperbolehkan.

Dalam pengolahan libah cair, terdapat 3 hal yang perlu diperhatikan,

yaitu :

1. Karakteristik dari limbah

Karakteristik dari limbah sangat berbeda antara industri yang

satu dengan industri yang lain. misalnya limbah cair industri

farmasi memiliki kandungan COD dan BOD serta kadal fenol

yang tinggi, tetapi kadar llimbah logamnya rendah dengan debit

air limbah yang tinggi, sedangkan industri logam memiliki

kandungan COD, BOD dan fenol yang rendah tetapu kandungan

logam yang tinggi dengan debit air limbah yang kecil. Bahkan

dalam satu jenis industri pun memiliki kharakteristik limbah yang

berbeda-beda. Kharakteristik limbah industri farmasi yang

memproduksi antibiotik golongan ß Laktam akan berbeda

dengan kharakteristik limbah cair dari industri farmasi yang

hanya memproduksi vitamin. Oleh karenanya, agar memperoleh

gambaran spesifik tentang kharakteristik dari limbah yang akan

diolah maka harus dilakukan pengamatan atau survey dari

limbah yang dihasilkan oleh industri farmasi tersebut.

2. Kemampuan badan air (assimilative capacity)

Pengolahan limbah cair sangat tergantung dari kemampuan

badan air (misalnya sungai, kali, dan lain-lain) untuk menerima

beban yang berupa limbah tanpa mengakibatkan pencemaran.

Kemampuan ini sangat berbeda-beda tergantung dari beberapa

faktor, misalnya debit badan air, kedalaman, faktor klimatologi,

dan lain-lain. semain kecil polutan berarti semakin besar pula

assimilative capacity dari badan air tersebut.

3. Peraturan tentang limbah yang berlaku

Peraturan mengenai Baku Mutu Lingkungan dapat berbeda

antara satu aerah dengan daerah lain. hal ini terkait dengan

kharakteristik daerah yang bersangkutan. Daerah Yogyakarta,

misalnya adalah bukan daerah industri sehingga memiliki Baku

Mutu Lingkungan yang berbeda dengan daerah-daerah industri

seperti DKI Jakarta. Peraturan-peraturan tersebut disesuaikan

dengan peruntukan (benefical use) dari badan air yang

bersangkutan.

Pada prinsipnya, terdapat tiga cara pengolahan limbah cair, yaitu :

1. Pengolahan Limbah Primer

Tujuan pengolahan limbah pada tahap ini adalah menghilangan

buangan yang tidak larut. Terdapat 4 tahap, yaitu :

a. Screening. Pada tahap ini berisi usaha-usaha untuk

mengurangi atau menghilangkan bahan buangan yang

bersar, seperti sampah, plastik, botol bekas, kayu, barang

rongsokan, sisa-sisa lain yang berukuran besar. Untuk

menghilangkan limbah ini dapat dibuat saringan dengan

menggunakan kasa atau ijuk. Benda yang tertangkap

saringan tersebut selanjutnya dapat diambil secara manual

atau dengan alat mekanis secara periodik atau kontinyu

(misalnya setiap pagi dan/atau setiap sore).

b. Canal Longitudinal. Benda-benda yang masih dapat

melewati saringan kasa besi atau ijuk (misalnya pasir)

diendapkan dengan menggunakan semacam kanal yang

bagian bawahnya dibuat agak melebar (canal longitudinal).

Benda-benda yang mengendap di bagian bawah kanal

tersebut selanjutnya dapat diambil secara pada waktu-waktu

tertentu secara periodik

c. Penghilang lemak, minyak dan sejenisnya. Pada tahapan

ini mempunyai prinsip bahwa lemak, minyak, dan sejenisnya

memiliki berat jenis yang lebih kecil dari air sehingga akan

mengapung di bagian atas air. Untuk menghilangkan jenis

kotoran ini, air limbah dialirkan ke kolam yang berukuran

relatif luas dan memiliki aliran rendah dan tenang. Kotoran

lemak, minyak, dan sejenisnya selanjutnya secara periodik

dan kontinyu diambil secara mekanis.

d. Menghilangkan zat tersuspensi. Pada tahap ini dilakukan

dengan cara mengalirkan limbah cair ke dalam suatu saluran

yang dilengkapi dengan penyaring-penyaring kasa yang

diperuntukkan untuk menyaring zat yang tersuspensi.

2. Pengolahan Limbah Sekunder

Prinsip pengolahan limbah pada tahap ini adalah untuk

menghilangkan kontaminan-kontaminan lain yang tek terproses

pada pengolahan primer. Secara garis besar kontaminan yang

dapat dihilangkan dibedakan 3 macam, yaitu padatan tersuspensi

(solid suspended), senyawa-senyawa organik terlarut dan

senyawa-senyawa anorganik terlarut. Terdapat beberapa cara

untuk menghilangkan kontaminan-kontaminan ini, diantaranya

adalah dengan cara filtrasi sederhana, penambahan suatu

koagulator, penambahan arang aktif (terutama untuk menurunkan

kadar fenol), serta penambahan bahan-bahan kimia dengan

bahan-bahan floculant (misalnya Al2O3, Ca(OH)2, kaporit dan lain

sebagainya).

3. Pengolahan Limbah Tersier

Prinsip pengolahan pada tahap ini adalah untuk menurunkan

COD dan BOD serta menambah oksige terlarut (dissolved

oxygen/DO). Terdapat bebarapa metode, baik secara fisik,

biologis mapaun mekanis-biologis. Secara fisik penambahan

oksigen terlarut dilakukan dengan menyemburkan udara bebas

ke dalam air limbah bak/kolam aerasi secara terus-menerus

(kontinyu). Secara biologis dilakukan dengan cara menggunakan

activated slugde, dimana limbah dialirkan ke dalam bak/kolam

penampungan, yang berisi mikroorganisme yang akan merubah

zat-zat organik menjadi biomassa (energi) dan gas CO2.

Sedangkan pengolahan secara mekanis-biologis dapat dilakukan

dengan menyemprotkan air limbah kepermukaan benda padat

(misalnya lantai beton) yang diberi mikroorganisme.

Selanjutnya untuk menghilangkan logam berat, dapat dilakukan

dengan penambahan Ca(OH)2 (yang dikenal dengan lime treatment).

Dengan cara ini logam berat akan mengendap sebagai garam atau

hidroksida atau sebagai co-presipitant pada endapan CaCO3 (kolam/bak

IV). Selanjutnya, air limbah yang telah diolah dialirkan ke bak/kolam

penampungan akhir di mana pada kolam ini diberikan ikan atau tanaman

air sebagai indikator biologis.

Keterangan

DO (Dissolved Oxygen) adalah banyaknya oksiken (O2) yang

terlarut dalam air dan dinyatakan dalam mg/L.

COD (Chemical Oxygen Demand) adalah banyaknya oksigen (O2)

yang digunakan untuk mengoksidasi senyawa organik dan

anorganik yang bisa teroksidasi dalam air dan dinyatakan dalam

mg/L.

BOD (Biological oxygen Demand) adalah benyaknya oksigen (O2)

yang dibutuhkan oleh bakteri aerobic untuk menguraikan dan

menstabilkan senyawa organik dalam air melalui proses oksidasi

biologis aerobic dan dinyatakan dalam mr/L.

BOD5 (Biological oxygen Demand) adalah banyaknya oksigen (O2)

yang dibutuhkan dalam kondisi penetapan inkubasi selama 5 hari

dalam suhu 200C dan dalam kondisi yang gelap. Pengujian ini

untuk menyatakan degradasi zat organik melalui cara biologis dan

dinyatakan dalam mg/L.

SKEMA PRODUKSI SEDIAAN INJEKSI

Bahan Baku Air Untuk Injeksi Ampul

Penimbangan Pengukuran Volume Pencucian

Pembuatan Larutan Sterilisasi

Penyaringan

Pengisian

Sterilisasi & Pendinginan

Pinhole Test

Seleksi

Bulk Product

Pengemasan

Cek Kelengkapan Pengemasan

Quarantine

Distribusi

Master formula

NamaProduk : Rantin® injeksi

JumlahProduk : 100.000 Ampul @ 2 ml

Tanggal Formula : 14 Maret 2011

TanggalProduksi : 12 Februari 2012

No.Registrasi : DKL 12 111007 43 A1

No.Batch : B024307

a. Master formula

Kode bahan Nama bahan Fungsi bahanJumlah bahan

Perdosis Perbatch

RD-001 Ranitidin Zat aktif 56 mg 5600 gram

MP-002 Monopotassium phospate Pendapar 1,92 mg 192 gram

AP-003 Anhydrous disodium phosphate Pendapar 4,8 mg 480 gram

PH-004 Phenol Pengawet 10 mg 1000 gram

NN-005 Nitrogen Gas inert - -

WF-006 Water for injection Pembawa Ad 2 ml -

b. Alasan pembuatan produk

- Ampul adalah wadah gelas yang disegel rapat sebagai dosis tunggal

yang dapat berisis bahan padat, larutan obat jernih, atau suspensi

halus dimaksudkan untuk penggunaan parenteral. Adapun

keuntungan ampul dibandingkan sediaan injeksi lainnya adalah:

1. Pemberiannya dosis tunggal sehingga dapat mengurangi

kontaminasi mikroba.

2. Tidak membutuhkan pengawet karena peluang untuk

terkontaminasi sangat kecil.

- Terapi parenteral untuk obat-obat yang tidak efektif secara oral, atau

yang dapat dirusak oleh saluran penvernaan. Terapi parenteral juga

aksinya lebih cepat dan seluruh dosis obat digunakan. Pasien

dengan keadaan kritis juga sangat berguna dalam pemberian

intravena.

c. Alasan penambahan bahan

1. Ranitidin

- Indikasi

Menurut Farmakologi dan terapi edisi V : 282, Ranitin efektif

untuk mengatasi gejala akut tukak duodenum dan mempercepat

penyembuhannya. Dengan dosis lebih kecil umumnya dapat

membantu mencegah kambuhnya tukak duodenum.

Menurut USP, Ranitidin diindikasikan untuk tukak duodenum,

atau sebagai alternatif pada pengobatan bagi pasien yang tidak

bisa pengobatan secara oral.

- Mekanisme kerja

Menurut Farmakologi dan terapi edisi V : 281, Antagonis

reseptor H2 bekerja menghambat sekresi asam lambung secara

selektif dan reversibel. Ranitidin menghambat sekresi asam

lambung akibat perangsangan obat muskarinik, stimulasi vagus,

atau gastrin.

- Efek samping

Menurut Farmakologi dan terapi edisi V : 282, Beberapa efek

sampingnya antaralain nyeri kepala, pusing, malaise, mialgia,

mual, diare, konstipasi, ruam kulit, pruritus, kehilangan libido, dan

impoten.

- Interaksi obat

Ranitidin dapat berinteraksi dengan nifedipin, warfarin, teofilin, dan

metoprolol. Mekanisme penghambatan ranitidin yaitu

penghambatan sitokrom P450. Ranitin juga dapat menghambat

absorpsi diazepam, dan mengurangi kadar plasmanya sejumlah

25%. Cenderung menurunkan aliran darah hati, sehingga

memperlambat klirens obat lain. Ranitidin juga dapat

menyebabkan gangguan SSP ringan karena sukarnya melalui

sawar darah otak.

- Kontra indikasi

Menurut USP, Ranitidin injeksi kontra indikasi terhadap pasien

yang hipersensitivitas terhadap obat-obatan

2. Dapar phospat

- Excipient : 496

Digunakan pada berbagai sediaan farmasi secara luas sebagai

buffer dan sebagai savesting agent.

- Scoville’s : 223

Dapar isotonic phospat sering digunakan sebagai buffer karena

memiliki range pH yang luas.

- Sediaan farmasi steril : 219

Pendapar yang digunakan secara internasional adalah dapar

phosfat dengan kapasitas daparnya tinggi di daerah alkalis. Dapar

phospat 4,5-8,5.

- Lachman : 1032

Asetat, sitrat dan phospat merupakan sistem dapar utama yang

diguanakan.

3. Aqua Pro Injeksi

- The Theory and Practise of Industrial Pharmacy : 1294

Sejauh ini pembawa yang paling sering digunakan untuk produk

steril adalah air karena air merupakan pembawa untuk semua

cairan tubuh.

- RPS 18th : 13

Aqua pro injeksi merupakan air untuk injeksi yang disterilkan dan

dikemas dengan sesuai dan tidak mengandung bahan

antimikroba.

- Farmakope IV : 96

Air untuk injeksi adalah air suling segar yang disulingkan kembali.

- Lahman : 1294 Sejauh ini, pembawa yang sering digunakan untuk

produksi steril adalah air, karena merupakan pembawa untuk

semua cairan tubuh. Dalam sediaan parenteral WFI lebih akurat

sebagai pembawa.

d. Uraian bahan

1. Ranitidin

Rumus struktur :

Rumus molekul : C13H22N4O3S

Berat molekul : 350,87

Pemerian : serbuk hablur, putih sampai kuning pucat, praktis

tidak berbau, peka terhadap cahaya dan

kelembaban. Melebur pada suhu lebih kurang

140o C disertai peruraian.

Kelarutan : sangat mudah larut dalam air, cukup larut dalam

etanol dan sukar larut dalam kloroform.

2. Nitrogen

Nama resmi : Nitrogenium

Nama lain : nitrogen

RM/BM : N2/28,01

Pemerian : Di alam, nitrogen terdapat 78% v/v di atmosphere.

Tidak reaktiv, tidak berwarna, mudah terbakar,

tidak berasa, dan tidak berbau gas. Biasanya

ditempatkan pada logam.

Stabilitas : Nitrogen stabil dan tidak reaktiv secara kimiawi.

Nitrogen seharusnya ditempatkan pada logam

yang tertutup rapat pada suasana dingin dan

tempat yang kering.

Incomp : Pada umumnya cocok dengan bahan dalam

formulasi farmasi dan produk makanan.

Kelarutan : Praktis tidak larut dalam air dan kebanyakan

pelarut; larut dalam air dibawah tekanan.

3. Disodium phospate

Nama resmi : Disodium Phospate

Pemerian : Serbuk putih yang merupakan higroskopik kuat,

dan larut air. pH; 8-11. Tidak berbau, tidak

berwarna atau putih, agak berkristal. Dalam

bentuk anhidrat, sebagai serbuk kristal putih atau

granul.

Stabilitas : Stabil secara kimia. Pada pemanasan dengan

suhu 100o C, akan kehilangan air dan terbentuk

kristal. Pada pemanasan lebih lanjut, melebur

dengan suhu 205oC membentuk sodium

hydrogen pyruposphat. Pada suhu tersebut

meninggalkan residu berupa sodium

metaphospat. Stabil dalam larutan encer dan

disterilkan pada autoclave. Disimpan pada tempat

kedap udara, kering dan suhu dingin.

Incomp : incomp dengan bahan alkali dan karbonat.

Larutan encer sodium phospat, dalam suasana

asam, akan menyebabkan karbonat berbuih.

4. Monopotassium phospate

Nama resmi : Potassium dihydrogen phosphate

Nama lain : Potassium phosphate monobasic, phosphoric

acid, monopotassium salt.

Rumus struktur : KH2PO4

Pemerian : Serbuk putih, higroskopik, pH antara 7,2-11,9.

Kelarutan : Larut dalam air 22 g/100 ml pada suhu 25oC.

Tidak larut dalam alcohol

5. Fenol

Nama resmi : Phenolum

Nama lain : fenol

RM : C6H5OH

Pemerian : tidak berwarna, agak kemerahan, bau khas

Kelarutan : larut dalam 11 bagian air, larut dalam etanol, eter,

dan gliserol.

Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik

a. Perhitungan

1. Perhitungan Tonisitas

Bahan % b/v ptb

Ranitidin 2,8 % 0,1

Monopotassium phospate 0,096 % 0,25

Anhydrousdisodium phospate 0,24 % 0,24

Fenol 0,5 % 0,35

NaCl - 0,576

a) Rumus PTB

W = 0,52−a . c

b

W=

0 ,52−( (0,1×2,8 )+(0 ,25×0 ,096 )+ (0 ,24×0 ,24 )+(0,5×0 ,35 ) )0 ,576

W=

0 ,52−(0 ,28+(0 ,024 )+ (0 ,0576 )+(0 ,175 ))0 ,576

W=

0 ,52−0 ,53660 ,576

= - 0,029 g/100mL (artinya hipertonis sehingga tidak perlu

penambahan zat pengisotonis)

2. Perhitungan Bahan

Dibuat 100.000 ampul, @ ampul 2 ml = 100.000 x 2 ml = 200.000 ml

Ranitidin = 2,8 % x (2x105) = 5600 gram

Monopotassiumphospate = 0,096 % x ( 2x105 ) = 192 gram

Anhydrousdisodiumphospat = 0,24 % x (2x105) = 240 gram

Fenol = 0,5 % x (2x105) = 1000 gram

Aqua Pro Injeksi ad (2x105) ml

DAFTAR PUSTAKA

1. Dirtjen POM. Cara Pembuatan Obat dengan Baik, Departemen

Kesehatan RI. Jakarta. 2006.

2. Dirtjen POM. Cara Pembuatan Obat dengan Baik. Departemen

Kesehatan RI. Jakarta. 2001.

3. Fatmawaty A. Farmasi Industri Ed. II. Fakultas Farmasi UNHAS.

Makassar. 2010.

4. Priyambodo B. Manajemen Farmasi Industri. Global Pustaka Utama.

Yogyakarta. 2007.

5. Scoville, (1957), ”The Art of Compounding”, Mc.Graw-Hill, Book

company Inc New York, Toronto-London.

6. AnselC.H. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi. UI Press. Jakarta.

1989.

7. Ditjen POM. Farmakope Indonesia, Edisi III. Depkes RI. Jakarta.1979.

8. Gennaro A.R. Remington's Pharmaceutical Science, 18th Ed. Marck

Publishing Co. Easton.1998.

9. Parfitt K. Martindale The Complete Drug Reference, 32nd Ed. Pharmacy

Press. 1994.

10.Tjay T.H. dan Rahardja k. Obat-obat Penting, Edisi V. Depkes RI.

Jakarta. 2000.

11.Ganiswara S. Farmakologi dan Terapi, Edisi V. Bagian Farmakologi

FKUI. Jakarta. 2007.

Matakuliah : Farmasi IndustriDosen : Dra. Hj. Aisyah Fatmawaty, M.Si., AptJenis Tugas : Makalah Kelompok

INJEKSI RANITIDIN

KELOMPOK V :

ANDI IRNA SARI N211 11 016STEFANI. S PUMPUN N211 11 024PRAGENTI RITNA N211 11 029ARNIDAH N N211 11 161TAMSIL ARIFIN N211 11 166EVA RUSDYANINGSIH N211 11 1HELDA WIESYE DIAS N211 11 1AMMAR MUBARAK N211 11 6NURHASANAH IDRIS N211 11 668AINUN MTMAINNAH N211 11 676

KELAS: APOTEKER A

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKERFAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS HASANUDDINMAKASSAR

2012