LAM DU SUJET AGE

- Age médian au diagnostic de LAM : - 62 ans (France 1982-1983)- 68 ans (USA 1973-1999)

- Incidence croissante avec l’âge :- avant 30 ans : 1 cas nouveau/an/100.000- à 60 ans : 10 - après 80 ans : 20 cas nouveaux/an/100.000

- Perspectives démographiques (France)proportion de la population de plus de 60 ans :

21% en 2000 31% en 2030

LAM DU SUJET AGE

Biais de sélection

- patients non signalés

- patients non référés

- patients non inclus

Environ 2 tiers des patients de plus de 60 ans ne Environ 2 tiers des patients de plus de 60 ans ne sont pas inclus dans les protocoles spécifiques sont pas inclus dans les protocoles spécifiques Baudard, BJH, 1994Baudard, BJH, 1994

surestimation optimiste et trompeuse des résultats rapportés

LAM DU SUJET AGE - CARACTERISTIQUES1) Liées au patient

- fragilité du terrain, co-morbidités, - PS élevé au diagnostic

2) Liées à la LAM- Clone originel primitif- LAM souvent secondaire (SMD) (10 à 25%)- Anomalies cytogénétiques défavorables

(-5, 5q-, -7, 7q-, complexes…) (20 à 30%)- Expression MDR1 (50 à 75%)

RC plus rares (toxicité, résistance) RC plus courtes

LAM DU SUJET AGE – OBJECTIFS DU TRAITEMENT

1) Survie à long terme : % à 2 ans, guérison?L’obtention de la RC est un préalable nécessaire mais non suffisant pour la survie à long terme

2) Survie la plus longue avec maladie : survie médiane(LAM peu évolutive chez 25% des patients âgés)

3) Qualité de la survie : difficile à évaluer : nombre et durée des hospitalisations, besoins transfusionnels, prise en charge à domicile retentissement des complications

Apprécier les souhaits du patient et de sa famille

LAM DU SUJET AGE - APPROCHES THERAPEUTIQUES

- Chimiothérapie intensive (CI) Schéma 3 + 7 ou équivalents

neutropénie > 20 jours

- Chimiothérapie suboptimale (CSO)Schémas 2+5, 1+3 LD Ara-C, Ida orale

- Approches innovantesanti-CD33, thérapeutiques ciblées, effet GVL…

- Support + chimiothérapie palliativeQuelle chimio ? Sur quels critères ?

LAM DU SUJET AGE – QUEL TRAITEMENT ?

B. Löwenberg, JCO, 1989 60 patients, 72 ans (66 à 82)PS > 2 20% (pas de co-morbidités sévères)

- Random CI (3 + 7) 31 patients RC 58%, DC 10%, E 32%

OS médiane 4,5 mois OS à 2 ans 17%

Nuits à l’hôpital 54%- Random Attentiste + palliatif (Ara-C 800mg+HU 6g

en 7 j) 29 patientsDC avant chimio 8Chimio 21 RP 5%, DC 47%, E 47%

OS médiane 2,5 mois OS à 2 ans 0%Nuits à l’hôpital 50%

LAM DU SUJET AGE – QUEL TRAITEMENT ?

H. Tilly, JCO, 1990 87 patients incluables/126

LAM de novo, 72 ans (65-83)

- Random CI (Ara-C 200 x 7 + RBZ 100 x 4) 46 patients

- Random LD Ara-C (10mg/m2/12h x 21 j) 41 patientsRC / RP Echec/

DCJours

HospitSurvieMéd. 2

ans

CI 52% 2%

15% 31%

34 13m 24%

LD Ara-C

32% 22%

36% 10%

28 9m 17%

P=.12

CI – Etudes randomisées – Variantes 3 + 7

Question Résultat

Choix anthracyclineD vs I vs M NS

Dose Ara-C NSDose Dauno 60 > 30 (p 0.04)

Adjonction VP NS6TG NS

PSC833 toxicitéFCH en support NS ( neutropénie)

FCH en priming NS (DFS ?)

CI DES LAM DU SUJET AGE DE 60 A 75 ANS

Etudes cliniques nombreuses mais patients souvent sélectionnés (LAM de novo, limite à 75 ans, PS <2)

Référence = schéma 3 + 7 ou équivalentsEtudes de drogues nouvelles, de variations de doses, de l’adjonction de FCH

Résultats stables, globalement décevantsRC 50 à 65% Mortalité toxique 15 à 35% Echec 20 à 30%OS médiane 7 à 14 mois

Pas d’avantage à réduire les doses de la CI classiqueDurée de neutropénie raccourcie de 5 jours par FCHModalités optimales du traitement post-RC mal

connues

GOELAM SA3 ET SA4 - Caractéristiques des patients

SA3N=240

SA4N=294

Age médian (extrêmes)

66(55-75)

68(60-75)

PS (%) 0-1 2-4

6931

8218

GB (%) <30.109/l ≥ 30.109/l

7426

6931

FAB (%) M1,2,(3) M4,5 M0,6,7

55 (+2)28

13,5

632611

Cytogénétique (%) manquante normale ano favorable ano intermédiaire ano défavorable

323541316

19412

1821

GOELAM SA3 ET SA4 - Résultats globaux

SA3Ara-C-Ida

+ GM-CSF ou PCB

N=232

SA4Ara-C-Ida-GM-CSF

± Fluda

N=289

INDUCTION RC Décès Echec

62%16%22%

64%14%22%

DFS - médiane - à 2 ans

15 mois33%

16,9 mois40%

OS - médiane - à 2 ans

12 mois33%

11,3 mois34%

GOELAM SA3 ET SA4 - % RC selon facteurs pronostiques

SA3N=232

SA4N=282

AGE 55-64 61%65-75 62% P=.99

60-69 62,5%70-75 65% P=.56

GB < 30.109/l ≥ 30.109/l

67% 45% P=.003

69% 50,5% P=.003

FAB 1,2,3 63%4,5 64%0,6,7 52% P=.048

1,2 68%4,5 60%0,6 65,5% P=.065

Cytogénétique -manquante -normale -ano favorable -ano intermédiaire -ano défavorable

60% 77% 42% P=.003

68,5% 75% 85% 64% 44% P=.002

SA4 - Overall Survival / group

__________ Control Group (N=147 ; 120 deaths) ------------- Fluda Group (N=147 ; 106 deaths) P = .23 by log-rank test

months OS according to assigned treatment group

SA4 - EFS / WBC count

EFS according initial WBC count

months

_________ WBC < 30,0000 (N=201 ; 160 events) ------------ WBC > 30,000 (N=93 ; 80 events) P = .007 by log-rank test

SA4 - EFS / Cytogenetic data

EFS according to cytogenetic data months

_________ MissingGroup (N=56) ----------- Normal+ favorable Group (N=127) ----------- Intermediate Group (N=51) ------------ Defavorable Group (N=60) P < .0001 by log-rank test

LAM DU SUJET AGE – Facteurs pronostiques

C. Leith, Blood, 1997 211 patients, 68 ans (56-88)LA secondaire 50/211 24%Cytogénétique défavorable 52/164 32%Expression MDR1 (MRK16) 135/189 71%Facteurs pronostiques indépendants (analyse

multivariée)Cytog déf LA II MDR1 âge GB

RC .003 .003 .004 - -

Résistance .017 - .0007 - -

OS .001 - - .014 .029

RFS .028 - - - -

12% RC (2/17) 12% RC (2/17) si 3 facteurs pronostiques si 3 facteurs pronostiques péjoratifspéjoratifs 24% RC (9/37)24% RC (9/37) si 2si 2 44% RC (4/9)44% RC (4/9) si 1si 1 81% RC (22/27)81% RC (22/27) si aucun facteur pronostique si aucun facteur pronostique péjoratifpéjoratif

LAM DU SUJET TRES AGE > 75 ans (1)

F. Ferrara, Haematologica, 1998 70 patients, 79 ans (76-86)

SMD antérieur 14%PS > 2 61% infection active 17%

Option CI 31%

LDAra-C10%

Support +- HU58%

P

RC 7/22 32% 0/7 1/41

OS 4 mois(8 mois si RC)

4 mois 5 mois .21

Durée hospit 39j (3-83) 12j 7j .0001

( 12 patients avec moelle hypoplasique, 0 chimio, OS ( 12 patients avec moelle hypoplasique, 0 chimio, OS médiane 8 mois)médiane 8 mois)

LAM DU SUJET TRES AGE > 75 ans (2)

N. Vey, ASH 2002 118 patients, 78 ans (75-91)

SMD antérieur 10% Cancer antérieur 7%Cytogénétique (n=67) : défavorable15%

Traitement : CI (3+7) 40% RC 45%, DC 23%, E

32%Ida orale 18%Palliatif 42%

Survie à 2 ans : globalement 17%après CI 25% (48% si RC

vs 6% si non RC)après ttt palliatif 30% chez les vivants à 3

mois

LAM DU SUJET TRES AGE > 80 ans (3)

70-79 ans ≥ 80 ansNombre patientsAge médianPS > 2

16173

21%

2982

35%

LDAra-CAra-C standardHDAra-C

10%21%69%

10%7%83%

RC 48% 31%

DC J28 24% 48%

Survie - médiane - à 1 an

5 mois24%

0,8 mois2/29

M. DeLima, BJH, 1996M. DeLima, BJH, 1996

LAM DU SUJET TRES AGE > 80 ans (4)

R. Latagliata, Am J Med, 2002 54 patients, 82 ans (80-90)

SMD antérieur 13% (+ cytopénie antérieure 10%)PS > 2 42%Comorbidité sévère 62%

Support seul n=20 (37%)Support + chimio palliative n=34 (63%)

(si GB>15) (TG-Ara-C, HU-MP, LD Ara-C)

Pas de RC ni RPOS médiane : 3 mois (0,2-24)

(6 mois si support seul, 2,5 mois si chimio palliative)OS à 1 an : 11%

2 paramètres pronostiques pour OS : PS > 2 et GB > 50

LIMITES DE LA CI -- PROPOSITIONS

(1) Il faut évaluer au diagnostic le taux de RC attendu par

rapport au risque de mortalité toxique ou de résistance

1) CI contre-indiquée si risque excessif de décès précoce :si PS >2 ou âge > 80 (ou co-morbidités ou infection++) opter pour traitement de support + chimio palliative (± CSO secondaire si amélioration)

2) CI à discuter si risque excessif de résistance :si LA II ou cytogénétique défavorable (ou MDR1 +) Chimio modifiée ou autre approche en cours d’évaluation : réversion

MDR, anti-CD33, traitements ciblés, effet GVL… ou traitement palliatif si plusieurs facteurs péjoratifs

LIMITES DE LA CI - PROPOSITIONS (2)

3) CI classique dans les autres éventualités ou CSO modulable (LD Ara-C, Ida orale..) après 75

ans

Pour le traitement du sujet très âgé, peu de données et aucun consensus actuellement

- Traiter au cas par cas - Ou concevoir des essais thérapeutiques comparatifs adaptés aux diverses situations

et y associer des études de la qualité de vie

Apprécier au mieux les souhaits du patient et de sa famille