la thrombopénie induite par l’héparine (tih) · maladie thromboembolique veineuse et tih au...

La Thrombopénie Induite par

l’Héparine (TIH)Physiopathologie, diagnostic

et traitement

Claire Pouplard

Unité d’hémostase clinique et biologiqueUMR CNRS 7292-Equipe « Anticorps, récepteurs Fc et rép onses cliniques »Hôpital Trousseau (CHU de Tours) et Université Franç ois Rabelais - Tours

TIHThrombopénie médicamenteuse atypique

1. Survient dans la plupart des cas après 5 à 10 jours de traitement par l’héparine

2. Anticorps dirigés contre une protéine du soi, le facteur plaquettaire 4

3. Saignements rares et complications thrombotiques fréquentes

Comment dComment d ééfinir une finir une TIHTIH ??

Diminution des plaquettes

Délai de survenue

Thrombose etGravité clinique

Mécanisme

Tests biologiques(anticorps anti-FP4)

Type 1 Type 2 (TIH)

Modérée Sévère

Précoce Retardé

Non Oui

Action directe Immunologiquede l’héparine

Négatifs Positifs

Physiopathologie de la TIH

Héparine

FP4

Cellules Endothéliales

Anticorps IgG anti-FP4/H

Complexes macromoléculairesFP4/H/IgGLymhocyte B

Lymhocyte T

• Mélanges hétérogènes de glycosaminoglycanes avec une charge électrique négative qui dépend du nombre de groupements sulfat e

Héparines

Facteur Facteur plaquettaire 4plaquettaire 4

. Chemokine stockée dans les α α α α granules

. Monomère = 70 acides aminés, 30 kDa

. Circule sous forme de tétramères dans le plasma

Glu-NH2

Ala

Glu

Glu

Asp

Leu

Gln

Cys

Leu

Cys

Val

Lys

Thr

Thr

Ser

Gln

Val

Gln

Leu

Asp

Leu

Cys

Ile

Lys

Arg

Gly

Asn

Lys

Leu

Thr

Ala

Ile

Leu

Gln

Ala

Thr

Pro

Cys

His

Pro

Gly

Ala

Lys

Ile

Val

Glu

Leu

Ser

Thr

Ile

His

Arg

Pro

Arg

Leu

Pro

LeuTyr

LysLys

IleIle

Lys

LysLeu

LeuGlu

Ser-COOH

Lys : Basic residues

: Acidic residuesGlu

1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

Asp

Gly

65

70

Epitopes du FP4 reconnus par les anticorps associés aux TIH

Ziporen et al, Blood 1998; Li et al, Blood 2002

La rLa rééponse immune associponse immune associéée e aux aux TIHTIH est atypiqueest atypique

• Les anticorps anti-FP4/H sont transitoires

• Une récidive n’est pas obligatoire après réexposition à l’héparine suggérant l’absence de mémoire immunologique après une TIH.

• Synthèse concomitante d’anticorps de classe IgG, IgA et IgM anti-FP4

La TIH : pas de « switch » isotypique

Greinacher et al, Blood 2009

Blood, 2011

La TIH: Pourquoi des thromboses ?

Pourquoi peu de saignements ?

Héparine

FP4

Cellules Endothéliales

Anticorps IgG anti-FP4

Complexes macromoléculairesFP4/H/IgGLymhocyte B

Lymhocyte T

MicroparticulesProcoagulantes

Activation Plaquettaire

Libération de FP4

Neutralisation de l’héparine

Thrombine ++

Platelet-derived

microparticles

induced by HIT

serum

Lee et al, Brit J Haematol 1996

La TIH

Une activation multicellulaire pathologique

HYPERCOAGULABILITE

THROMBOSE

Dégranulation

CS HS

FacteurTissulaire

Récepteur Fc

PolynucléairesNeutrophiles

Monocytes

1. Synthèse d’anticorps IgG anti-FP4/H

MP

Endothélium

CS

FcγγγγRIIa

MP

Plaquettes

2. Activation multicellulaire

Héparine

FP4

ComplexesH/FP4

LymphocytesB et T

IgG anti-FP4/H

Pouplard (Gruel) Blood, 2001Rauova (Poncz) JTH, 2009

Des antigènes autres que les complexes FP4/héparine peuvent

aussi être impliqués dans quelques cas de TIH de type 2

Antibodies to IL-8

Antibodies to NAP-2

Blood, 1996

Proline en 34 et 37

Proline en 32

Glutamine en 9

Glutamine en 8

8 résidus Lysine sur le FP4 : forte affinité pour l’héparine

9 résidus lysine sur l’IL8

Homologies de structure entre IL8 et PF4

hIL8 vs hFP4 : 38% d’identité57.8% d’homologie

La technologie BioLa technologie Bio--PlexPlex� Double détection de fluorescence grâce à l’associatio n d’un

système de cytométrie en flux et de 2 lasers

Fulton et al. (1997) Clinical Chemistry 43:9, pp 1749-1756

IC anti Ig G humain

PlasmaDil au 1/100èIL8

0.01 µg/ml1 µg/ml

Mab anti IL8

Populations étudiées

Témoins sains : 54

Post CEC sans Ac hép dept : 98Post CEC avec Ac hép dep : 98

Patients avec TIH : 52

TOTAL 302

196

Anticorps anti IL8 et TIH : mythe ou

réalité?.....

Anti-IL8 Neg Anti IL8 dout Anti-IL8 pos

Témoins sains

n = 5449 (90.7%) 2 (3.7%) 3 (5.5%)

Ac anti H/FP4 Neg

n = 116

99 (85.4%) 11(9.5%) 6 (5.1%)

Ac Anti H/FP4 pos

n = 80

66 (82.5%) 5 (6.3%) 9 (11.2%)

TIH

n = 5244 (84.6%) 2 (3.8%) 6 (11.5%)

La chirurgie cardiaqueUne situation clinique à risque élevé de TIH

Pourquoi?

Activation plaquettaireLibération massive de FP4

+Doses élevées d’héparine

Circulation extracorporelle

Anticorps anti-FP4/H

(30-50%)

TIH(1 - 3%)

0

,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

Ant

icor

ps a

nti H

-FP

4(A

bs 4

92 n

m) Pré CEC Jours 3-5 Jours 7-10

DDééveloppement des Ac anti Hveloppement des Ac anti H --FP4 aprFP4 apr èès une CECs une CEC

12

3

4

5

6

7

8

Pouplard (Gruel), Circulation, 1999

TIH

TIH

TIH

TIH

TIH

TIH

Tous les anticorps anti-FP4/H ne sont pas pathogènes

D’après Warkentin, 2008

Risque majoré si:- Anticorps d’isotype IgG, de titre élevé

- Traitement par HNF >> HBPM

Influence de polymorphismes génétiques

L’incidence des TIH varie selon le terrain et le traitement

D’après Warkentin 2005 et Elalamy, EMC 2011

TIH sous fondaparinux: quel risque ?

Warkentin, 2010

Warkentin, NEJM 2007

Thrombopénies induites par les

héparines

Manifestations biocliniques et diagnostic

DIAGNOSTIC d’une TIH SUSPICION CLINIQUE

• Diminution de la numération plaquettaire+/- Thromboses, CIVD, nécrose cutanée …

ET CONFIRMATION BIOLOGIQUE

• Détection d’anticorps anti-FP4 capables d’activer les plaquettes

2 Buts : Identifier les VRAIES TIH

Eviter les faux diagnostics de TIH

ASH 2006

La thrombopénie est modérée, voire absente

La thrombopénie peut être précoce

Warkentin et al, New Engl J Med, 2001

0 10 20 30 40 50

0

20

40

60

100

80

Pat

ient

s av

ec T

IHap

rès

débu

t de

l’hép

arin

othé

rapi

e (%

)

Jours

‘HNF ’ ( moy : 10 Jours)

‘ HNF/HBPM’ (moy : 17 jours)

‘HBPM ’ (moy 16 jours)

La thrombopLa thrombop éénie peut être nie peut être tardivetardive

p = 0.004

Gruel et al, 2001

TIH et Thromboses VeineusesTIH et Thromboses Veineuses

�� Evènement de novo ouRécidive + Extension d’une thrombose préexistante

�� Embolie pulmonaire fréquente

Maladie thromboembolique veineuse et TIHau moins 1 malade /2

Quelques particularités ...

�� Parfois, la thrombose précède la thrombopénie�� Thromboses veineuses cérébrales possibles�� Thromboses veineuses des membres supérieurs (sur

cathéter +++)�� Gangrène veineuse des membres inférieurs

TIH et Thromboses artTIH et Thromboses art éériellesrielles

� Plus rares que les thromboses veineuses� Peuvent concerner tous les troncs artériels

- Aorte et branches: Ischémie aiguë des membres inférieurs

- Artères cérébrales: accident vasculaire cérébral

- Coronaires: infarctus du myocarde

� Emboligènes : Douleurs abdominales, Accident ischémique cérébral transitoire, Amnésie transitoire

� Particularités des thromboses- Angiographiques : atteinte des gros vaisseaux (aorte ++)

- Anatomopathologiques : «caillot blanc» (leucocytes, plaquettes++)

TIH : les thromboses sont parfois TIH : les thromboses sont parfois «« retardretard ééeses »»

2001

12 cas de TIH « retardées » dont 6 survenues après la sortie du malade de l’hôpital.

Titres élevés d’anticorps et activation plaquettaire héparine-indépendante

2002

14 cas de TIH « retardées » et sévères (thromboses ++), avec une diminution

modérée des plaquettes, mais aggravée ++ sous héparine

En pratique: toujours y penser si thromboses chez un malade récemment

hospitalisé et traité par l’héparine, a fortiori si plaquettes < 150 G/l

TIH et manifestations cliniques atypiquesTIH et manifestations cliniques atypiques

• Lésions cutanéesPlaques érythémateusesNécroses cutanées

• Amnésie transitoire

• Douleurs abdominales et des membres inférieurs

• Frissons, dyspnée après bolus d’héparine

• Insuffisance surrénale aiguë

TIH et nécrose cutanée

TIH et manifestations cliniques atypiquesTIH et manifestations cliniques atypiques

• Lésions cutanéesPlaques érythémateusesNécroses cutanées

• Amnésie transitoire

• Douleurs abdominales et des membres inférieurs

• Frissons, dyspnée après bolus d’héparine

• Insuffisance surrénale aiguë

1ère étape : suspicion clinique « Score des 4T’s »

Score : 6 - 8 = Elevé; 4 - 5 = Intermédiaire; 0 - 3 = FaibleLinkins et al Chest 2012

La clinique ne suffit pas…

« HIT is a clinicopathological syndrome »

Et donc, les tests biologiques sont INDISPENSABLES

Diagnostic de TIH Suspicion clinique

• Diminution de la numération plaquettaire+/- Thrombose, CIVD, nécrose cutanée…

et Confirmation biologique

• Détection des Ac ant-FP4 capables d’induire une activation plaquettaire

2 objectifs : Identifier les vraies TIH

Eviter un diagnostic abusif de TIH

Présence des Ac anti-FP4

Activation des plaquettes

Par les Ac anti-FP4

Warkentin et al,NEJM, 2001

Les anticorps de TIH activant les plaquettes disparaissent au delà de 100 jours après arrêt de l’héparine dans la plupart des cas

2 types de testsTests immunologiques

PaGIA ID-H/PF4 ® (Biorad)

Stic Expert ® HIT (Stago)

HemosIL ® Accustar HIT (IL)

Asserachrom® HPIA (Stago)

HAT ® (GTI)

Zymutest HIA (Hyphen)

Tests d’activation plaquettaire

Tests d’agrégation plaquettaire

Test de libération de sérotonine radiomarquée

Présence des Ac anti-PF4


Par les Ac antiPF4

Tests rapides

Tests immunologiques rapides

• STIc Expert HIT® : Immunochromatographie sur

membrane (Stago) : Spécifique des IgG anti FP4/H

• Test PaGIA® : immunofiltration sur gel (Biorad)

Test Rapide PaGIATest Rapide PaGIA ®® H/FP4 (Biorad)H/FP4 (Biorad)

A new rapid assay : lateral flow immunoassay Stic expert HIT ®, Stago France

1- Sample 2- Nanoparticles mobilisation 3- Positive strip

Patient’s Abs IgG, IgA, IgM bind biotinylated PF4/polyanion.

Biotine from immune complex binding to Absagainst biotin borne by colored gold nanoparticles

Goat anti-human IgG bound on the nitrocellulose membrane hold IgG complexes only. Others complexes(IgA or IgM) and free gold nanoparticles continues to migrate and are captured at the control (C) line by specific Abs. A well visible line appears and allows to validate the experiment.

Y YY

Y YY

PF4/polyanion-

Complex biotin linked

(Buffer)

Colored gold nanoparticles

bearing somes antibodies

against biotin (membrane)

H/PF4

Antibodies

(Patient)

Migration Migration

Immobilized goat anti-human IgG

on the T strip (Test)

+ YY

Y

YY

YYY

Y

YY

Y

Y

YY

YY

YY

YYYY YY

Y YY

Y YY

Y YY

Y YY

Y YY

Y YY

Y YY

Y YY

Y YY Y YY

Y YY

Y YY

Y YY

1 2 3

Test simple et rapide

�

�

� 5 µl Serum 2 Tropfen Puffer Auswertung nach 10 min

HIT Exp. Jun 4 2012

C

T

5 µl serum 2 d rops of buffer Read after 10 min

A new rapid assay : lateral flow immunoassay Stic expert HIT ®, Stago France

Thromb Haemost 2011

• Suspected HIT

– 334 patients were enrolled between February and June 2012 in 10 different French centers

• Pre-test probability of HIT evaluated by the 4T’s score • Stic expert HIT performed on serum and plasma in each center

with reading by two different technicians

– Centralized assays (Tours)• Asserachrom HPIA IgG® (Stago)• Serotonin release assay

�Diagnosis of HIT confirmed if both tests positive

Patients included HIT

n 334 40

Age, years * 70 [27 - 93] 74.5 [33 - 91]

Gender, M/F 186 / 148 24 / 16

Heparin administered

UFH 189 31

LMWH 125 5

Both 18 4

Undefined 2 0

Platelet count before heparin * 185 [14 - 1600] 182 [96 - 341]

(G/L) day HIT suspected * 78 [4 - 289] 72 [30 - 142]

Day of suspicion * 7 [1 – 67] 8 [1 – 30]

Indication for heparin

Prophylaxis in medical patients 104 9

Prophylaxis in surgical patients 54 2

Prophylaxis in Cardiac surgery 66 16

Treatment of thrombosis 101 13

Undefined 9 0

4T’s Score

Low Risk 96 (28.8%) 2 (5%)

Intermediate Risk 206 (61.6%) 23 (57.5%)

High risk 32 (9.6%) 15 (37.5%)

Overall agreementKappa test ratio = 0.95Excellent concordance


STIC Expert HIT ® : Inter Reader Reproducibility

Plasma (n = 332) Reader 1

Neg Pos

Reader 2 Neg 244 4

Pos 2 82

Serum (n = 254) Reader 1

Neg Pos

Reader 2 Neg 183 2

Pos 2 67


STIC Expert HIT ® : Comparison plasma / serum

Results with Plasma

Neg Pos

Results with Serum

Neg 176 (0/0)

9 (0/0)

Pos 4 (0/1)

67 (32/32)

STic Expert ®

HIT(plasma)

STic Expert ®

HIT (serum)H/PF4 ID

PaGIA®

(plasma)

Sensitivity (%)

97.5 100 100

Specificity (%)

83.4 82.2 54.5

NPV (%) 99.6 100 100

PPV (%) 44.4 43.7 19.0

LR+ 5.87 [4.52-7.62] 5.63 [4.25-7.45] 2.20 [1.79-2.69]

LR- 0.03 [0-0.21] < 0.001 < 0.001

Performances of the STic Expert HIT ®

combined with the « 4T’s »

LR+

LR-

Post test probability

Stic EXPERT HIT

Pre-test

probability

Negative Positive

4

T

s

S

c

o

r

e

Low R

(2/96)

2.1%

CI 95%

(0.3 – 7.3)

0.06%

CI 95%

(0.0 – 0.23)

11.2%

CI 95%

(1.73 – 31.6)

Inter R

(23/206

)

11.2%

CI 95%

(7.2 – 16.3)

0.4%

CI 95%

(0.23 – 0.58)

42.5%

CI 95%

(31.3 – 53.3)

High R

(15/32)

46.9%

CI 95%

(29.1 – 65.3)

2.6%

CI 95%

(1.2 – 5.3)

83.3%

CI 95%

(70.6 – 91.7)

1

2

3

4

5

6

7

8

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Low

Inte

rmed

iate

Hig

h

Asserachrom HPIA IgG (A 450nm)

4T’s

sco

re R

isk

#1 #2

#3

#4

P1 Pattern *

Normal

Cardiac surgery patients

Other medical or surgical patients

• Continue heparin• Other test not necessary

Abnormal

P2 Pattern *

Rapid Immuno Assay

Negative Positive

Platelet countevolution

4T’s score

High Risk Inter Risk

Rapid Immuno Assay

NegativePositive

• Discontinue heparin + alternativenon heparin anticoagulant• Perform quantitative immunoassay and platelet activation test

• Continue heparin• Other test not necessary

Suspected HIT

Low Risk

HemosIL® HIT Abs (ACL Top)Test sur principe d’inhibition

Billes de latex / H/FP4 mAb

+

Cplx PVS/FP4

Réactifs

Test négatif : Agglutination

+

Plasma

Test positif : pas d’Agglutination

Droite de calibrationSeuil de positivité : 1 Unité arbitraire

HemosIL Acustar HIT

Performance of a new, rapid, automated immunoassay for the detection of anti

H/PF4 complex antibodies.

Davidson SJ et al, BCF 2011 Jun

Etude multicentrique (3 centres) : 414 suspiscions de TIH

Comparaison avec HPIA® Stago

Co positif : 60.2%Co négatif : 94.6%Concordance : 87.7%

Evaluation of two new automated chemiluminescent assay HemosIL AcustarHIT IgG and HemosIL Acustar HIT-Ab for the detection of heparin induced Absin the diagnosis of HIT.Van Hoecke F, Devreese K, Int J Lab Hematol 2012 Mar

87 suspicions de TIHComparaison avec Zymutest HIA ® IgG et Zymutest HIA ® IgGAM (Hyphen)

AcuStar HIT IgG : sp 85% (vs 73% avec les autres tests)Augmentation de la spécificité si augmentation du cut off

Hemosil HIT Ab

• 3 groupes de patients

– 49 patients post-CEC ayant développé des Ac au

7ème jour post-opératoire

• (DO elisa>0.6)

– 50 patients post-CEC n’ayant pas développé des

Ac au 7ème jour post-opératoire

• (DO elisa<0.3)

– 50 patients ayant développé une TIH documentée

Evaluation TourangelleHemosIL® HIT Abs

Mauvaise corrélation avec la

quantification en ELISA

0

20

40

60

80

100

120

140

0 ,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

Abs HAT GTI

ACL TOP = -2,972 + 7,585 * DO elisa; R^2 = ,31

ACL UA

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 ,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4

ACL TOP = -2,972 + 7,585 * DO elisa; R^2 = ,31

ACL UA

Abs HAT GTI

Une bonne « spécificité clinique » si on

considère uniquement le test + ou -

0

2

4

6

8

10

12

14

TIHPost CECAbs > 0.6

Post CECAbs < 0.3

ACL negatif

Post CEC sans Ac

41 9

Post CEC avec Ac

10 39

TIH 0 50

ACL positif

0.1

0.2

0.5

1

2

5

10

20

30

40

50

60

70

90

80

95

99

99

95

90

80

70

60

50

20

30

40

5

2

1

0.2

0.5

0.1

10

1000

500

200

100

50

20

10

5

2

1

0.5

0.2

0.1

0.05

0.02

0.010.005

0.002

0.001

ProbabilitéPré-test

ProbabilitéPost-test

Rapport de vraisemblance

LR+

LR-

LR+

LR-






HAT ® (GTI)







Par les Ac antiPF4

Tests ELISA

Cible antigénique

Incubation Seuil de positivité

Asserachrom HPIA ®

Stago (IgG/A/M ou spécifique IgG)

H/FP42 x 1 heure

Température ambiante

Variable en fonction du

contrôle

HAT® GTI (Ig G/A/M ou spécifique IgG) PVS/FP4

2 x 30 minBM 37°C 0.4

HIA Zymutest ®

Hyphen (Ig G/A/M ou spécifique IgG)

Héparine/protamine

+ Lysat plaquettaire en

solution

2 x 1 heure

Température ambiante

0.5

Les tests ELISA « conventionnels » commercialisés

Le titre des Anticorps corrèle avec la probabilité clini que de TIH

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5

Ant

ibod

ies

to P

RT

/H (

A45

0)

Antibodies to PRT/H + Plt L (A 450)

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5

Definite HIT

Antibodies to PRT/H + Plt L (A 450

CS patients without HIT

HIT after cardiac surgery

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

No hep + hep 2 IU/ml0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

No hep + hep 2 IU/ml

Ant

ibod

ies

to P

RT

/H +

Plt

L (A

450)

CS patients without HIT Definite HIT

Etape de neutralisation par une forte concentration d’héparine

Très bonnes sensibilité et VPN> 95%

Mais spécificité et VPP médiocres 50 à 70%

Après une chirurgie cardiaque : 30% à 50% des patients développent des anticorps anti-FP4 sans TIH

Tests ELISA quantitatifs

Permettent d’exclure le diagnostic de TIH

Ne permettent pas seuls, d’affirmer le diagnostic de TIH

Combinaison du score des 4T’s et d’un test ELISA

• DO > 1 et Score 4T’s ≥ 6

VPP équivalente à un SRA+

(Chest 2012, à valider)

• L’interprétation d’un test ELISA doit se faire en

fonction de la valeur de DO et du score des 4T’s

Dans le choix d’un ELISA,

privilégier la recherche

spécifique d’IgG anti-FP4

Thromb Haemost, 2009

Points clés sur les tests ELISA TIH…

• Bonne corrélation entre la DO (titre d’anticorps) et la probabilité du diagnostic (score 4T)

• Les tests ELISA IgG sont plus spécifiques et performants, augmentent la spécificité de 89 à 94%

• Si la fixation des anticorps au FP4 n’est pas inhibée par une forte concentration d’héparine, le diagnostic de TIH est peu probable (Recommandée pour les DO entre 0.5 et 1)






HAT ® (GTI)







Par les Ac antiPF4

Les tests d’activation plaquettaire

• Moins nombreux

• Plus délicats à mettre en œuvre

• Indispensables pour confirmer un diagnostic de

TIH, même lorsqu’un test rapide ou un test ELISA est

positif

50 sec

40

20

60

80

0

HIT plasma

+ Heparin

Ag

gre

ga

tio

n m

ax

(%

)

Test dTest d’’agragréégation plaquettairegation plaquettaire

Plasma riche en plaquettes de sujets sains

Héparine (0 - 0.1 - 1 - 10 U/ml)

Plasma du patient

Bonne spécificité (77 à 99%) Si agrégation plaquettaire avec 0.1 et/ou 1 UI/ml d’héparine et

inhibition avec la forte concentration (≥≥≥≥ 10 UI/ml)

Sensibilité très variable (35-85%)

- Meilleure si les plaquettes de plusieurs donneurs sont testées et/ou si les donneurs

sont sélectionnés

Une alternative: le test HIPA (Heparin Induced platelet Aggregation), réalisé sur plaquettes

lavées (Greinacher), mais peu utilisé en France

Le multiplateLe multiplate®®

� Sang total

�5 canaux

� Pipette électronique

Agitateur de téflon

2 détecteurs avec 2 paires d‘électrodes

Prise

Canal de pipettage

Cellule du MultiplateCellule du Multiplate ®®

Mesure par impédance (résistance à un courant)

1) Activation des plaquettes par le réactif

2) Adhésion des plaquettes activées sur la surface m étallique des électrodes.

3) L’agrégation plaquettaire va entraîner la formati on d’une couche d’isolation.

4) Mesure de l’augmentation de l’impédance entre les deux électrodes

Principe du MultiplatePrincipe du Multiplate ®®

Définition SRA + : 50%

Définition SRA + : 20%Sensibilité: 90.3%Spécificité: 89%

Sensibilité: 92.9%Spécificité: 89.2%

Test de libération de sérotonine radiomarquée (SRA)

0 0.1 1 10

Plasma du patient+

Heparine

PRP

C14 Sérotonine

Plaquettes lavées marquées

Mesure de la radioactivitédans le surnageant

% C

14 S

erot

onin

rel

ease

Heparin UI/ml

20

40

60

80

SRA (serotonin release assay)

• Très bonne sensibilité et spécificité (> 90%)et forte VPP

• Lavage soigneux des plaquettes nécessaire

• Peu accessible car utilisation règlementée des radioéléments

Considéré comme le "Gold Standard"

DT40-luciferase assay

LB de poulets transfectés avec FcgRIIa humain couplé à la luciféraseMicroplaques ELISAincubation avec complexes : H/FP4 + plasma6h à 37°CCongélation -80°CLyse des cellules et mesure de l’activité luciférase

• Plaques ELISA sensibilisées avec cplx H/FP4

• Addition plasma

• Addition KKO

• Révalation avec Anti souris couplé perox

A405 max : KKO seulA405 patient

[A405max - A405patient]X100

Diagnostic d’une TIH après CEC

(Chirurgie cardiaque)

J Thromb Haemost, 2009

• Cas particulier: la chirurgie cardiaque

Pouplard C et al Circulation 1999

Pouplard et al, Brit J Haematol 2005

Une démarche

clinico-biologique

en privilégiant l’association de

tests immunologiques et

d’activation plaquettaire

Pour une prise en charge rapide, fiable et un traitement adapté…

2011

Warkentin, 2006

Les examens biologiques : intérêt

majeur vis-à-vis du tyraitement

antithrombotique.

Le diagnostic de TIH n’est pas retenu

• Poursuivre le traitement héparinique

Le diagnostic de TIH est confirmé ou ne peut être exclu

• Arrêt de l’héparine +++

• Début d’un traitement anticoagulant alternatif

Traitement d’une TIH

Traitement d’une TIH

6 règles de base

Prescrire…

- Des tests à la recherche d’anticorps

- Une échographie Doppler des membres inférieurs

Faire…

- Arrêter toute héparinothérapie

- Prescrire un antithrombotique non héparinique

Ne pas…

- transfuser des plaquettes

- Prescrire un antagoniste de la vitamine K d’emblée

En cas de suspicion (si possible évaluée par un score

pré-test), la première mesure urgente est d’arrêter

l’héparine incriminée (y compris flushs et cathéters)

Linkins et al, Chest 2012, 141 (2), e495s-e530

En cas de thrombopénie isolée, la

recommandation n’est pas différente


Risque élevé de thromboses en cas de thrombopénie isolée

Thromboses dans 55.5% des cas après arrêt de l’héparine

et dans 47,6% des cas sous AVK

Thromboses dans 18.6% des cas (n=113) après arrêt de l’héparine

et décès de 12 patients

Thromboses dans 17% des cas (n=48) après arrêt de l’héparine


Quel anticocoagulant de substitution

choisir ?

Anti-Xa ou Anti-IIa ?

Quel anticoagulant de substitution choisir

?

Une réalité pratique:

Les patients sont souvent graves, avec de multiples

comorbidités, présentent souvent une insuffisance

rénale, sont fréquemment des opérés récents, avec

un risque de saignement majoré

Danaparoide

sodique

Lepirudine Argatroban Bivalirudine Fondaparinux

Cible Xa +++ IIa IIa IIa Xa

½ vie 24 h 80 min 40-50 min 25 min 17-20 h

Elimination Rénale Rénale Hépato-

biliaire

Enzymatique

80%

Rénale 20%

Rénale

Injections SC, IV SC, IV IV IV SC

Surveillance Anti-Xa TCA ECT TCA, ACT TCA, ACT,

ECT

Anti-Xa

Effet sur INR 0 + +++ ++ 0

Données

immunologiques

Réactivité

croisée avec

Ac TIH: 5%

Ac anti-

lepirudine

40-60%

0 Réactivité

avec Ac anti-

Lep possible

Ac anti-FP4

TIH rare ++

Traverse le

placenta

Non ? ? ? Oui

Antidote Non Non Non Non Non

Dialysable Oui Oui

dialyseurs

flux élevés

20% 25% 20%

Re

tiré

du

ma

rch

éd

ep

uis

04

/20

12

Danaparoide

sodique

Lepirudine Argatroban Bivalirudine Fondaparinux

Cible Xa +++ IIa IIa IIa Xa

½ vie 24 h 80 min 40-50 min 25 min 17-20 h

Elimination Rénale Rénale Hépato-

biliaire

Enzymatique

80%

Rénale 20%

Rénale

Injections SC, IV SC, IV IV IV SC

Surveillance Anti-Xa TCA ECT TCA, ACT TCA, ACT,

ECT

Anti-Xa

Effet sur INR 0 + +++ ++ 0

Données

immunologiques

Réactivité

croisée avec

Ac TIH: 5%

Ac anti-

lepirudine

40-60%

0 Réactivité

avec Ac anti-

Lep possible

Ac anti-FP4

TIH rare ++

Traverse le

placenta

Non ? ? ? Oui

Antidote Non Non Non Non Non

Dialysable Oui Oui

dialyseurs

flux élevés

20% 25% 20%

Re

tiré

du

ma

rch

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Quel anticoagulant de substitution choisir

?

Une réalité pratique:

Les patients sont souvent graves, avec de multiples

comorbidités, présentent souvent une insuffisance

rénale, sont fréquemment des opérés récents, avec

un risque de saignement majoré

Deux critères de choix:

La fonction rénale

La fonction hépatique

En cas d’insuffisance rénale, l’argatroban est

l’antithrombotique de choix

Linkis et al, Chest 2012, 141 (2), e495s-e530

Guzzi et al. Effect of renal function on argatroban therapy in heparin-induced

thrombocytopenia. J Thromb Thrombolysis, 2006, 22:169-176

En cas d’insuffisance rénale, l’argatroban est

l’antithrombotique de choix


Quand la fonction rénale est normale,


Et le fondaparinux ??

• Recommandé en 2008 par l’ACCP

• Mais plus en 2012… revenu en à l’ASH 2013….

ASH 2011

Pour T Warkentin, le meilleur choix est un anti-Xa !!, mais position très discutée

Situations particulières

(Chir cardiaque)

-Bolus 1 mg/kg puis PIV continue 2.5 mg/kg/h adaptée sur ACT > 2.5 valeur

basale (Koster et al, 2007)

-Bolus 0.75 mg/kg puis PIV continue 1.75 mg/kg/h adaptée sur ACT>300 sec

(Dyke et al, 2007)


(Angioplasties)

Bivalirudine: Bolus 0.75 mg/kg puis PIV continue 1.75 mg/kg/h, 4h (Mahaffey et

al, 2003)

Argatroban: Bolus 300 µµµµg/kg puis PIV continue 25 µµµµg/kg /min, ajustée sur ACT

300-450 sec (Lewis al, 2002)


(Hémodialyse)


(Grossesse)

Confirmation

bioclinique du

diagnostic indispensable

(évolution clinique, test

d’activation plaquettaire

si besoin

Cas clinique n°1

Mme AU... M est hospitalisée à la suite d'un accident de la voie publique pour une fracture du bassin.

Dans ses antécédents, on note une hystérectomie totale en 1961 et une cure chirurgicale de hernie hiatale en 1996.Son hémogramme à l'entrée est normal (plaq = 162 G/L) en dehors d'une neutrophilie modérée à 13 G/L .

Un traitement par une HBPM est initié (1 injection SC/24 h, J0).A J7, survenue d'une dyspnée brutale qui justifie une scintigraphie pulmonaire en faveur d'une embolie pulmonaire minime (déficit de perfusion de 10%).L'échographie et le doppler des membres inférieurs montre un thrombus de la veine fémorale commune gauche remontant jusqu'à l'origine de la veine iliaque externe.

Les plaquettes sont à 133 giga/l. : Score 4T’s : 0 – 2 – 2 - ?

Cas clinique n°1

Question N°1. Quelle(s) décision(s) prenez-vous ?

A. Vous prescrivez un traitement par une héparine non fractionnée par voie IV

B. Vous augmentez la posologie de l’HBPM à doses curatives par voie SC

C. Vous prescrivez un traitement thrombolytique

D. Vous prescrivez un traitement par le danaparoïde sodium par voie IV

E. Vous demandez des tests biologiques à la recherche d ’Ac héparine-dépendants car vous évoquez une TIH

Cas clinique n°1 suite

L’HBPM est poursuivie à doses plus élevées et adaptées au poids mais à J10, la patiente présente une aggravation clinique brutale avec dyspnée et tachycardie. (plaquettes = 34 giga/l).

La scintigraphie pulmonaire montre une augmentation du déficit perfusionnel à 50 % avec une atteinte bilatérale.

Question N°2. Quelle(s) décision(s) pratique prenez-vous ?

A. Vous demandez des tests biologiques à la recherche d'anticorps héparine-dépendants car vous évoquez une TIH

B. Vous faites pratiquer un dosage de l'activité anti Xa pour adapter les doses d'HBPM

C. Vous arrêtez l'HBPM et vous prescrivez le danaparoïde par voie sous cutanée (750 U toutes les 8 heures)

D. Vous arrêtez l'HBPM et vous prescrivez le danaparoïde par voie intraveineuse continue (300 U/heure)

E. Vous arrêtez l'HBPM et vous prescrivez de l’argatroban par voie intraveineuse continue.

Cas clinique n°1

Les tests d'agrégation plaquettaire sont positifs avec le plasma malade en présence d ’HNF et d’HBPM.

L'ELISA anti-héparine/FP4 est très positif avec un taux élevé d'anticorps (DO à 492 nm = 2.5).

Le diagnostic de TIH est donc confirmé et en tenant compte des complications thrombotiques, un traitement par l’argatroban est débuté

Cas clinique n°1 suite

Question N°3. Quelle(s) décision(s) prenez-vous ensuite ?

A. Vous adaptez la posologie de l’argatroban en maintenant le TCA entre 1,5 et 2,5 le témoin

B. Vous diminuez la posologie de l’argatroban en cas d'insuffisance rénale

C. Vous prescrivez un antivitamine K le plus rapidement possible en arrêtant l’argatroban dès l'obtention d'un INR supérieur à 2

D. Vous prescrivez un antivitamine K lorsque les plaquettes sont supérieures à 150 G/L et vous arrêtez l’agatroban dès l'obtention d'un INR supérieur à 4

Cas clinique n°1

la thrombopénie induite par l’héparine (tih) · maladie thromboembolique veineuse et tih au...

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