La terapia antibiotica nell’anziano: criteri di appropriatezza

Raffaele Antonelli IncalziGeriatria

Università Campus Bio MedicoRoma

Outline

• Invecchiamento e farmacocinetica

• Adozione e durata della terapia

• La scelta dell’antibiotico

• Gli effetti avversi

• Il significato della resistenza

• Trattamenti topici

• Quando non trattare

Invecchiamento e farmacocinetica: il declino della GFR

Ser

um

cre

atin

ine

( m

ol/L

)

020

80

90

100

110

120

130

140

Ren

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mL

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0

20

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120

20-29 30-39 40-49 50-59 60-6970-7980-89 90-99

Discrepanza tra le formule – pazienti con HF

Smilde TDJ et al, Circulation 2006; 114:1572-1580

Formule a confronto nel grande vecchio 1

Rimon E et al, Q J Med 2004; 97:281-287

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

Res

iden

ts m

iscl

assi

fied

CG MDRD1 MDRD2

Overall (N=103) Men (N=40) Women (N=63)Diabetics (N=37) BMI 30+ (N=22) SCr < 1.2 (N=54)

Formule a confronto nel grande vecchio 2 (Pedone C et al. In press)

Come stimare la GFR?

• Cockroft and Gault formula: • CG-GFR = [(140-age)*(weight in kg)]/(72*serum

creatinine)*0.85 if woman• MDRD1:

• MDRD1-GFR = [170*(serum creatinine)-0.999*(age)-

0.176*(blood urea nitrogen)-0.170 *(serum albumin)0.318*0.762 if woman]

• MDRD2:• MDRD2-GFR = [186.3*(serum creatinine)-1.154*(age)-

0.203*0.742 if woman]

Discrepanza nelle formule per calcolare la GFR

Pedone C. et al, Age Ageing 2006; 35:121-126

Discrepanza nelle formule per calcolare la GFR

Pedone C. et al, Age Ageing 2006; 35:121-126

Prevalenza di insufficienza renale in soggetti con creatinina sierica normale - INCHIANTI

Giannelli SV et al, J Am Geriatr Soc 2007; 55:816-823

0

10

20

30

40

50

60

70

80

%

Età>8

0 anni

Dipen

d in

1 ADL

Defici

t cog

nitivo

Più d

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iagno

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i 4 fa

rmac

i

Ipoa

lbum

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ia

Funzione renalenormale (N=7195 -61.6%)

Insufficienza renaleinapparente (N=1631- 13.9%)

Insufficienza renalemanifesta (N=2861 -24.5%)

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Funzione renalenormale (N=7195 -61.6%)

Insufficienza renaleinapparente (N=1631- 13.9%)

Insufficienza renalemanifesta (N=2861 -24.5%)

Insufficienza renale inapparente e Insufficienza renale inapparente e rischio di ADR. Studio GIFArischio di ADR. Studio GIFA

Corsonello A. et al, Arch Intern Med 2005; 165:790-795

Normale

OR 95%CI

1.0

Qualsiasi ADR (N=941)

IRI 0.97 0.78-1.19

IRM 1.26 1.08-1.48

Normale

OR 95%CI

1.0

ADR a farmaci idrosolubili (N=301)

IRI 1.61 1.15-2.25

IRM 2.02 1.54-2.65

Normale

OR 95%CI

1.0

ADR a farmaci liposolubili (N=640)

IRI 0.83 0.65-1.08

IRM 1.01 0.83-1.23

Insufficienza renale inapparente e Insufficienza renale inapparente e rischio di ADR. Studio GIFArischio di ADR. Studio GIFA

IRI=Insufficienza renale inapparente.

IRM=Insufficienza renale manifesta.

Analisi corretta per età, sesso, albuminemia, tipo di reparto, durata degenza, comorbidità, numero di farmaci.

Corsonello A. et al, Arch Intern Med 2005; 165:790-795

Drugs with predominant renal elimination

• Aminoglycosides• Antimycotics: fluconazole, flucytosine• Antivirals: acyclovir, gancyclovir, ribavirin• Betalactam antibiotics: penicillins, cephalosporins• Polimixines• Betablockers: atenolol, sotalol• Digoxin• H2-Blockers• Lithium• Metformin• Thiazides

Dosing of drugs with renal excretion in geriatric patients

• Adjust dose of drugs with predominant renal elimination

• Determine creatinine clearance (Clcreat)

– serum creatinine concentration is not sufficient

– measure Clcreat

Clcreat = renal excretion / serum creatinine – or estimate Clcreat

Clcreat = (150 - age) x body weight / serum creatinine ± 10%

– obtain Q0: extrarenal dose fraction

– adjust portion eliminated renally (1- Q0) using Clcreat

L’infusione degli antibiotici: monitoraggio della dose

• Tempo-dipendente• Beta-lattamici,

vancomicina• Efficaci se [A]>4 volte la

MIC stabilmente= Minimum Bactericidal Concentration (MBC)

• Es. [Vancomicina] through level=15-20 mg/L

• Concentrazione-dipendente

• Aminoglicosidi, fluochinolonici, daptomicina

• Battericidi se [A] peak =8-10 volte la MIC

• Per Enterococco (e Pseudomonas): terapia battericida se due battericidi

Durata della terapia

• Variabile con l’infezione e la risposta• A volte standardizzata: l’esempio

dell’endocardite (settimane)– Valvola nativa in genere 6– Enterococco multiresistente >8– Streptococco viridans e bovi 4

Il caso della polmonite: in genere 7-8 giorni, ma la risposta guida la durata

Indicatori della risposta alla terapia della polmonite (Lim WS. Thorax 2004; 59: 918-9)

Indicatore Normalizzazione

Ipotensione (PAS<90 mm Hg) 2 giorni

Tachipnea (>24/min) 3 giorni

SaO2<90% ** 3 giorni

Febbre 3 giorni (netto calo)

PCR (Sumi M et al. Arch Gerontol Geriatr 2004; 39: 11-6)

-50% entro 4 giorni

Normale entro 10 giorni

Tachicardia (>100/min) 2 giorni

Quindi, non si può valutare la risposta all’antibiotico prima di 3 giorni, né si può fare terapia per meno di 8 giorni, malgrado le meta-analisi (Li JZ et al. Am J Med 2007; 120: 783)

La terapia antibiotica dovrebbe essere tempestiva (Houck PM et al. Arch Intern Med. 2004;164:637)

Ma nell’anziano la diagnosi ha alcuni limiti: l’esempio della polmonite

Non mantiene la stazione eretta

Manca la rx torace l-l>eventuale Tc, specie in presenza di cardiomegalia

Deficit cognitivi o stato confusionale

Anamnesi incompleta

Malnutrizione, immunodepressione, insufficienza renale..

Ridotta o assente termogenesi reattiva

Problemi neurologici o farmacologici

Riflesso della tosse depresso

CHF, embolia, anemia…

Concause di dispnea e tachipnea

Presentazione atipica Ileo paralitico, disturbi dell’equilibrio, precordialgie, vertigini, broncospasmo

HCAP: presentazione atipica

• Tachipnea, non tosse• Stato confusionale• Ipotensione• Anoressia, disidratazione• Tachiaritmia• Aumento troponina• Insufficienza respiratoria acuta• Ipomobilità

La scelta dell’antibiotico funzione di

• Conoscenze epidemiologiche• Effetto battericida o batteriostatico• Diffusibilità• pH del sito di infezione• Via di somministrazione• Dispensabilità• Tollerabilità aspecifica• Compatibilità con altri farmaci• Rischio di ADR• Nuove conoscenze sulla sensibilità• Rischio di indurre resistenza

Effetto battericida o batteriostatico: il caso dello stafilococco

• Effetto battericida• Vancomicina• Pro: malnutrizione,

immunodepressione

• Effetto batteriostatico• Clindamicina• Pro: insufficienza

renale, azione antiendotossine

Diffusibilità: l’ esempio dell’osteomielite da Gram +

Il pH del sito di infezione: implicazioni per trattare infezioni da Gram negativi

• Vie respiratorie: pH acido

• Vie urinarie: pH basico

• E se il pK del farmaco è fuori range del pH?

• Implicazioni per la scelta dell’antibiotico

• L’esempio delle polimixine (colistina)

Il pK dell’antibiotico: il caso della colistina

• La colistina presenta caratteristiche idrofobiche, attribuibili alla porzione costituita da acidi grassi e basiche (pKa di circa 10) conferite dagli aminogruppi della porzione peptidica.

• La colistina pur non essendo idrosolubile si presenta in forma ionizzata (polare) a tutti i pH fisiologici (pKa di circa 10) per cui non è in grado di attraversare le barriere costituite dalle membrane cellulari

• Questo significa che:• - somministrata per via parenterale, si comporta allo stesso modo (pH

7.2-7.4 dissociazione) rimanendo confinata a livello del plasma e del comparto interstiziale = Vd basso (0.3 L/Kg circa)

• - somministrata topicamente, non viene assorbita

I fattori logistici

• Via di somministrazione

• Dispensabilità:• classi A, C e H

• Implicazioni per:• la prima prescrizione• la prescrizione alla

dimissione

Uso della daptomicina per outpatients (Seaton RA et

al. / International Journal of Antimicrobial Agents xxx (2013) xxx– xxx) • 550 pazienti• - 149 solo come outpatients• Età>65 anni: 44%• >75 anni: 19%• Dosaggi più comuni: 6 mg/Kg (210) e 4 mg/Kg (160)• Efficacia: 89%• ADR (diarrea, astenia, +CPK): rare (<2% per ciascuna)

Eu-CORE: efficacia della daptomicina in funzione dell’infezione

Eu-CORE: efficacia della daptomicina in funzione del germe

Via di somministrazione: attenti agli Idola! L’esempio della clindamicina

(Bouazza N et al. Br J Pharmacol 2012;…)

Compatibilità con altri farmaci: alcuni esempi

• Macrolidi, azolici, rifampicina >> P 450

• Interferenze con: ciclosporina…

• Cefalosporine: competizione per il carrier tubulare con allopurinolo…

• …..

La claritromicina: un antibiotico da giovani? (Schembri S et al. BMJ 2013;346:f1235)

La claritromicina: un antibiotico da giovani? (Schembri S et al. BMJ 2013;346:f1235)

• Hazard ratios for cardiovascular events in patients aged:

• - 60 or below: 1.01(0.36-2.91).

• - 60-79: 1.47 (1.01-2.14)

• - over 80: 1.68 (1.05-2.69)

L’età in sé può condizionare la scelta dell’antibiotico: il caso delle meningite

Rischio di ADRs: non solo antibiotici. L’esempio dei fattori di rischio per colite pseudomembranosa

età-correlati

• Ipocloridria età-correlata• Ipocloridria iatrogena• Malnutrizione• Immunosenescenza• Selezione ceppi più aggressivi• Degenerazione del microbioma • Polipatologia• Contatti crescenti con strutture sanitarie

Rapporto Firmicutes/Bacteroides in funzione dell’età (Mariat D et al. BMC Microbiology 2009, 9:123)

Flora microbica intestinale ed età (Woodmansey EJ. J

Appl Microbiol 2007; 102: 1178)

Età e risposta al trattamento: il caso della colite pseudomembranosa (Louie TJ et al. J Am Geriatr Soc 2013; 61:222)

Età e rischio di ADRs: il caso della TBC (Marra F

et al. INT J TUBERC LUNG DIS 2007; 11:868)

Nuove conoscenze sulla sensibilità: implicazioni per l’anziano

• Nella sepsi monomicrobica da Enterococco sempre due antibiotici (es. vancomicina e gentamicina): tollerabilità.

• Nella sepsi monomicrobica da Pseudomonas: possibile analogia con quella da Enterococco

Il significato della resistenza: il caso dei carbapenemici

• Carbapenem Resistance and Mortality in Institutionalized Elderly With Urinary Infection JAMDA xxx (2013) 1e5

• Marinosci F, Zizzo A, Coppola A, Rodano L, Laudisio A, Antonelli Incalzi R

Conclusions: In elderly in-patients, UTI from carbapenem-resistant germs is an independent risk factor for 6-month mortality, irrespective of the etiologic agent. Further studies are needed to clarify the mechanisms underlying this association.

Terapia topica: il condotto auditivo esterno (Karaca CT et al. Am J Otolarin 2013..):

Colistina

Colistina topica: endovescicale

• We delivered 100.000 UI of colistine in isotonic saline solution 50 ml through a single urinary catheter three times a day for seven (patients 2 and 3) and two days (patient 1). The catheter was closed after the instillation and reopened 90’ thereafter. We reasoned that two daily deliveries, like for aerosolized colistine, might not effectively treat cystitis because of the rapid dilution by excreted urine and the removal of residual drug by urinary flow once the catheter has been reopened. Thus, three daily instillations seemed a more logical choice. We used a 50 ml solution to minimize the risk of overfilling at the end of the 90’ irrigation time in the very frail patient, who frequently suffers from reduced bladder capacity and ureteral reflux.

Gli outcome convenienti: modifica della chemiosuscettibilità come obiettivo del trattamento

(Linsenmeyer TA et al. J Spin Cord Med 1999; 22: 252)

Quando non trattare

• Batteriuria asintomatica nel portatore di catetere a permanenza

• BPCO riacutizzata: evidenze contrastanti

• Malati terminali (salvo che per bonifica ambientale)

Quando non trattare l’infezione urinaria

• Batteriuria asintomatica

• 25-50% delle femmine e 15-4% dei maschi ospiti di RSA

• Sempre due campioni• NB: trattate, eventi

avversi in 1 caso su 3 (www.sign.ac.uk)

• Portatore di catetere• Trattare in caso di:• - febbre• - dolore lombare• - delirio• - rigidità• Loeb M et al. Infect Control Hosp

• Epidemiol.2001;22:120

• NB. Mai profilassi antibiotica!

BPCO riacutizzata: antibiotico o no? L’evidenza epidemiologica

The Cochrane Library2012, Issue 12

• Implications for practice• There is continued uncertainty as to whether antibiotics provide• a benefit to COPD patients with acute exacerbations that can be• treated on an outpatient basis.Current data suggest that antibiotics• do not significantly reduce treatment failure or improve the patients’• health-related quality of life with currently available antibiotics.• In patients who need hospital admission for severe exacerbations,• antibiotics do reduce treatment failures but not the length• of hospital stay or mortality. Finally, antibiotics reduce mortality,• treatment failures and length of hospital stay in patients who need• ICU care.

BPCO riacutizzata: antibiotico o no? L’evidenza clinica in una popolazione di età media 68 anni(Llor C

et al. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 716–723)

BPCO riacutizzata: antibiotico o no? L’evidenza clinica in una popolazione di età media 68 anni(Llor C

et al. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 716–723)

Use of Antibiotics in Elderly Patients with Exacerbated COPD: the OLD-COPD

study

Use of antibiotics prior to

admission

No

(N=369)

Yes

(N=90)

P

Age (years) 76.0 ± 6.6 75.9 ± 6.5 .868

Gender (male) 245 (66.4) 63 (70.0) .514

CIRS score* > 20 94 (25.5) 28 (31.1) .138

Cardiac disease 240 (65.0) 66 (73.3) .149

No of exacerbations > 4 69 (18.7) 34 (37.8) <.001

SGRQ score

Impact subscore > 70 83 (22.5) 30 (33.3) .045

Symptoms subscore > 70 128 (34.7) 47 (52.2) .004

Activity subscore > 70 191 (51.8) 59 (65.6) .031

Total > 70 126 (34.1) 41 (45.6) .064

Length of stay > 14 days 77 (20.9) 23 (25.6) .360

Antonelli Incalzi et al, JAGS 2006; 54: 642

Use of antibiotics prior to

admission

No

(N=369)

Yes

(N=90)

P

Age (years) 76.0 ± 6.6 75.9 ± 6.5 .868

Gender (male) 245 (66.4) 63 (70.0) .514

CIRS score* > 20 94 (25.5) 28 (31.1) .138

Cardiac disease 240 (65.0) 66 (73.3) .149

No of exacerbations > 4 69 (18.7) 34 (37.8) <.001

SGRQ score

Impact subscore > 70 83 (22.5) 30 (33.3) .045

Symptoms subscore > 70 128 (34.7) 47 (52.2) .004

Activity subscore > 70 191 (51.8) 59 (65.6) .031

Total > 70 126 (34.1) 41 (45.6) .064

Length of stay > 14 days 77 (20.9) 23 (25.6) .360

Conclusioni

• Appropriatezza (se, quando, come trattare) : spesso valutabile post hoc per insufficienti conoscenze di base.

• Le conoscenze disponibili sono comunque poco utilizzate.

• Mancano studi clinici ed epidemiologici sull’anziano fragile con multimorbidità.

• Manca una cultura del monitoraggio strutturato degli effetti e della prevenzione di quelli avversi.