la sélection

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Evolution Moléculaire et Phylogénie Dominique Mouchiroud dominique. m [email protected] Biométrie et Biologie Evolutive, UMR5558, Lyon I Bioinformatique et Génomique Evolutive

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Page 1: la sélection

Evolution Moléculaire et Phylogénie

Dominique [email protected]

Biométrie et Biologie Evolutive, UMR5558, Lyon I

Bioinformatique et Génomique Evolutive

Page 2: la sélection

Phylogénie : Céline Brochier-Armanet

Evolution Moléculaire : Dominique Mouchiroud

Reconstruire l’histoire des organismes, des gènes, des fonctions : phylogénie

Etudier l’évolution des génomes pour mieux comprendre leur origine, leur

fonctionnement, et vice versa

Page 3: la sélection

Plan du cours

I.L’évolution moléculaire Cadre théorique

II. Evolution de quelques traits moléculaires

Taille des génomes

Taux d’évolution

Composition en base des génomes

III. Conclusion

Page 4: la sélection

Plan du cours

I.L’évolution moléculaire Cadre théorique

- les modèles d’évolution

- les forces évolutives

- les tests de neutralité

Page 5: la sélection

Les acteurs de la théorie de l’Evolution

La théorie de l’évolution par la sélection naturelle (1859)

La théorie synthétique de l’évolution (1930)

La théorie neutraliste de l’évolution moléculaire (1983)

Au sein d'une même lignée, tous les individus sont différents

et la nature favorise la multiplication de ceux qui sont les mieux

adaptés à leur milieu. Il y a compétition pour les ressources qui impose

une sélection de la part du milieu (survie des plus aptes)

Page 6: la sélection

Théorie neutraliste de l’évolution moléculaire (1983)

Motoo Kimura (1924-1994)

A l’appui de la TNEM, l’hypothèse de l’horloge moléculaire

proposée en 62 par Zuckerkandl et Pauling.

“Vast majority of base substitutions are neutral with respect to

fitness.

Genetic drift dominates evolution at the molecular level.

Rate of molecular evolution is equal to the neutral mutation rate.”

K u

A l’échelle macroévolutive, les génomes sont le fruit de deux forces évolutives

Sélection / Dérive génétique (Hasard)

Page 7: la sélection

Les mutations délétères (s<0) ne sont pas fixées dans la

population en raison de leur impact sur le fonctionnement du

génome. Elles sont éliminées par la sélection naturelle :

sélection négative ou purificatrice.

Les mutations non (ou faiblement) délétères (s~0) peuvent

être transmises à la descendance. Ces mutations sont fixées

aléatoirement dans la population : dérive génétique.

Les très rares mutations avantageuses (s>0) sont

positivement sélectionnées : sélection adaptative.

Valeurs sélectives des mutations

Page 8: la sélection

Darwin C.

Kimura T.

Wright et al.

Otha T.

Bernardi G.

Bernardi PNAS 2007

s < 0s > 0

s ~ 0

s = 0

Ss < 0

s = coef. de sélection

Page 9: la sélection

Plan du cours

I.L’évolution moléculaire Cadre théorique

- les modèles d’évolution

- les forces évolutives

- les tests de neutralité

Page 10: la sélection

Générateur du polymorphisme génétique« les mutations »

- substitutions

- insertions, délétions

- recombinaison

- duplication de gènes, translocation

- éléments transposables

- transgénèse (transfert horizontal de gènes)

- remaniements chromosomiques (fission, fusion, inversion)

- duplication génomique (aneuploïdie, euploïdie)

Turnover génomique

Page 11: la sélection

Réparation de l’ADN

Fixation

Cellule

somatique

Transmission à la descendance

Individu

Cellule germinale

Pas de transmission à la

descendance

Perte d’allèle

Population (N)

Polymorphisme

Processus de fixation des mutations

Plusieurs générations

Substitutions

MUTATIONnouvel allèle

Changement des fréquences

alléliques

Page 12: la sélection

Diversité/Divergence

Le Polymorphisme de séquences ou Diversité nucléotidique de type SNP (Single Nucleotide Polymorphism) ou CNV (Copy Number Variation) reflète les processus de mutation et de migration au sein des populations

• Il est mesuré en comparant les séquences de plusieurs individus appartenant à la même population ou même espèce,

• Il présente une variabilité inter et intra génomique,

• Il reflète un compris entre le coût lié au fardeau mutationnel et celui de la réparation.

• Mesure : pN - pS

Les changements observés ou Divergences entre deux séquences orthologues d’espèces différentes reflètent le processus de fixation des mutations (sélection (adaptative ou non adaptative) ou dérive génétique).

• Il est mesuré en comparant les séquences orthologues d’individus appartenant à des espèces différentes,

• Il est fortement dépendent de la taille efficace de la population et de la valeur sélective de la mutation

• Mesure dN - dS

Page 13: la sélection

Forces évolutives

Mutation/Migration => création d’un nouvel allèle

Changement des fréquences alléliques au cours des

générations

Gen

eratio

ns

Population

Dérive génétique

Sélection naturelle

Recombinaison (Conversion

génique biaisée)

Fixation de l’allèle rouge

Ch

an

gem

ents

Page 14: la sélection

Variation des fréquences alléliques par dérive génétique (1)

Par dérive génétique, il y a perte ou

fixation de l’allèle dans les populations

de très petites tailles efficaces (Ne)

Tous les processus évolutifs qui conduisent à réduire la taille efficace

comme l’absence de recombinaison conduisent à des phénomènes de dérive.

Temps de fixation des allèles dans la

généalogie représente le temps de

coalescence.

La probabilité de fixation d’un allèle

neutre est égale à sa fréquence initiale.

Le temps moyen de fixation d’un allèle

neutre est de 4 Ne.

T2

T4

T3

T5

≈ 4 Ne

(en moyenne)

2 Ne

(en moyenne)

Page 15: la sélection

Variation des fréquences alléliques par sélection naturelle (2)Ségrégation différentielle des alléles

Il y a sélection lorsque les différents génotypes pour un locus donné ne participent pas de façon équivalente à la constitution génotypique de la génération suivante.

Un génotype donne plus de descendants fertiles et donc présente un avantage sélectif. Meilleure Fitness pour ce génotype.

Exemple : sélection au niveau de l’utilisation des codons en relation avec le niveau d’expression des gènes.

t = (2/s) ln (2N)

t = 4Ne

Page 16: la sélection

Variation des fréquences alléliques par recombinaison (3)

La recombinaison assure le brassage génétique en conduisant à l’échange de matériel génétique entre chromosome homologue ou hétérologue.

La recombinaison entre le chromosome maternel et paternel lors de la meïoses’accompagne s’il y a cassure d’une réparation par conversion génique avec ou sans crossing-over.

Un dogme en génétique des populations veut que la recombinaison améliore

l’efficacité de la sélection en favorisant le tri des meilleurs allèles.

Lorsque la recombinaison est absente, la sélection ne peut agir (effets Hill-Robertson).

Balayage sélectif (Maynard-Smith et Haig 1974)

Mutation avantageuse Mutation neutre

Sélection d’arrière garde (Charlesworth et al, 1993)

Mutation délétère Mutation neutre

Page 17: la sélection

Conversion Génique Biaisée (gBGC)Evènement moléculaire associé à la Recombinaison méïotique

Le mécanisme lié au gBGC s’apparente à l’effet d’un distorteur de ségrégation.

Le gBGC est un processus non sélectif qui s’apparente à de la sélection.

Non-crossing over Crossing over

Hétéroduplex

ADN

T

G

T

A

C

G

(G->A) (T->C)Réparation

Mismatch ADN

La conversion génique biaisée (gBGC) associée à la recombinaison

s’accompagne d’un tri biaisé des allèles vers G/C (pas forcément les meilleurs)

dans les régions fortement recombinantes (r élevé).

Page 18: la sélection

Taux de divergence = Taux de mutation X Prob. de fixation de la mutation

Taux de divergence = Nbre de mutations fixées/ site /année

Taux de mutation = Nbre de mutations produites/ site /année

Taux de polymorphisme de la population

Probabilité de fixation de la mutation dépend

- de la taille efficace de la population (Ne)

- de la valeur sélective de la mutation (s)

- du taux de recombinaison (r) et de l’intensité du biais de conversion

génique (b)

Diversité/Divergence

Page 19: la sélection

s < 1/2N e petite taille efficace

taux de divergence ~ taux de mutation

la sélection ne peut opérer et la dérive génétique agit

Fixation de mutations faiblement délétères

Pas fixation de mutations avantageuses

taux de substitutions ≠ taux de mutations

la sélection positive peut opérer

Fixation des mutations avantageuses

Elimination des mutations faiblement délétères

s > 1/2Ne grande taille efficace

Forces évolutives et taille efficace

S = 0 évolution neutre - pas de sélection

taux de divergence ~ taux de mutation

Fixation aléatoire des mutations neutres

Page 20: la sélection

Plan du cours

I.L’évolution moléculaire Cadre théorique

- les modèles d’évolution

- les forces évolutives

- les tests de neutralité

Page 21: la sélection

Tests de neutralité ou comment détecter la sélection

Importance de la théorie neutraliste de l’évolution moléculaire

- Un modèle « nul » qui décrit un monde dans lequel la sélection naturelle ne

joue aucun rôle,

- La diversité génétique n’est affectée que par la dérive, la mutation, la

recombinaison et la migration.

Prédire grâce au modèle neutraliste ce qu’on devrait attendre (diversité, nombre

d’allèles, distribution de fréquences alléliques) et tester l’ajustement du modèle

aux données,

Comparer la vraisemblance d’un modèle qui ignore la sélection naturelle à

la vraisemblance d’un modèle qui l’intègre : l’amélioration permet-elle

d’expliquer au mieux les données ?

Page 22: la sélection

Tests de neutralité ou comment détecter la sélection

Différentes signatures moléculaires de la sélection peuvent être utilisées pour tester le modèle neutre.

Page 23: la sélection

Compartimentation structurale del’ADN Génomique

GA AAA TGC GCT TTT

CNCs : Enhancer

Promoteur

Signaux de régulation

(CDS) Position I et II des codons

Région intergénique

Eléménts répétés

Pseudogènes

Introns

(CDS) Position III des codons

Evolution sous modèle neutre Evolution sous modèle sélectif (5%)

Page 24: la sélection

Inférence des processus évolutifs

les positions I et II des codons sont des marqueurs des pressions sélectives liées

à la traduction en acides aminées (estimateur dN, divergence non silencieux),

les positions III et notamment les positions III des quartets sont des marqueurs de

l’évolution neutre (estimateur dS, divergence silencieux) au même titre que les introns

ou les régions intergéniques,

le rapport w = dN/dS mesure les processus macroévolutifs

Page 25: la sélection

Tests de neutralité ou comment détecter la sélection

Différentes signatures moléculaires de la sélection peuvent être utilisées pour tester le modèle neutre,

Sans donnée de polymorphisme

- comparaison des divergences synonymes et non synonymes Ka/Ks ou dn/ds

Page 26: la sélection

Inférence des processus évolutifs avec gène codant

Divergence non synonyme versus Divergence synonyme

Si Ne est faible (ex: mammifère), la fixation par dérive génétique de

mutations non synonymes faiblement délétères ou avantageuses est

fréquente. Ceci induit une augmentation du rapport dN/dS (similaire à la

sélection positive).

ω = 1 d’où dN = dS : évolution neutredN

dSω =

Vrai si la sélection peut jouer (Ne élevée et/ou S élevé )

ω > 1 d’où dN > dS : sélection adaptative

ω < 1 d’où dN < dS : sélection purificatrice

Page 27: la sélection

13454 séquences codantes orthologues entre l’homme

et le chimpanzé

Pour ce jeu de donné, ω moyen vaut 0,23

En générale, la moyenne de ω se situe entre 0,05 et 0,3

Sélection

purificatrice

Sélection

adaptative

8% (1% significatif)

Protéines immunitaires

Protéines de résistance/virulence

Protéine de reconnaissance

Gamétique (Yang 2000)

Page 28: la sélection

Test de Mc Donald -Kreitman (91)

Type de

changement

Divergence

d

Polymorphisme

p

Synonymes dS pS

Non synonymes dN pN

H0 : évolution neutre

dN/dS = pN/pS

H1 : sélection purificatrice

dN < pN

H1 : sélection adaptative

dN > pN

Page 29: la sélection

Tests de neutralité ou comment détecter la sélection

Différentes signatures moléculaires de la sélection peuvent être utilisées pour tester le modèle neutre,

Sans donnée de polymorphisme

- comparaison des divergences synonymes et non synonymes Ka/Ks ou dn/ds

Avec des données de polymorphisme,

- comparaison des taux de mutation/taux de substitution

- étude des distributions des fréquences alléliques

- étude de la diversité nucléotidique

Page 30: la sélection

Pro

port

ion o

f S

NP

s

10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% <100%

0.05

0.15

0.25

0.35 sites neutres

sites sous sélection négative

Fréquence des allèles dérivés

Pro

port

ion d

e S

NP

s

10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% <100%

0.05

0.15

0.25

0.35 Sites neutres

sites sous sélection positive

Fréquence des allèles dérivés

Page 31: la sélection

Questions actuelles en génomique évolutive

• Quelle est la part du génome qui évolue de manièreneutre et la part sous pression de sélection ?

• Quelle est la part de génome sous sélection qui est due à la sélection adaptative ou purificatrice?

• Quels sont les facteurs de sélection impliqués ?