dicembre Vol. 12, n° 6

1Dipartimento di Neuroscienze, Psichiatria ed Anestesiologia, A.O.U. “G. Martino”,Università di Messina, 2Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina Clinica e

Sperimentale, Università di Messina, 3Master in Endocrinologia dell’infanzia,dell’adolescenza e della donna, Università di Messina, 4Programma Interdisciplinare

di Endocrinologia Molecolare Clinica e Salute Endocrina della Donna,A.O.U. Policlinico “G. Martino”, Messina

Corrispondenza: Prof. Salvatore Benvenga, Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale,Policlinico Universitario, Via Consolare Valeria 1, 98125 Messina. E-mail: sbenvenga@unime.it

La miopatia ipotiroidea

Sintomi suggestivi di sofferenza muscolare (rigidità, crampi, facilestancabilità) sono riferiti da gran parte dei pazienti affetti da ipoti-

roidismo franco. Talvolta la sintomatologia muscolare domina il quadroclinico o addirittura può presentarsi quale unica manifestazione di esor-dio dell’ipotiroidismo, per cui la diagnosi differenziale con altre cause dimiopatia diventa difficoltosa. La patogenesi della miopatia ipotiroideanon è del tutto nota anche se è verosimile che i suoi meccanismi siano:alterato metabolismo glicogenolitico e ossidativo, alterata espressione diproteine contrattili, danno neuro-mediato. Studi di correlazione aplotipi-ca, di espressione genica muscolare e di caratterizzazione proteica, potreb-bero aiutare la comprensione dei meccanismi fisiopatologici di questa,spesso sottostimata, presentazione miopatica dell’ipotiroidismo. Il riscon-tro di elevati valori sierici di creatinfosfochinasi è sicuramente suggestivodi una compromissione muscolare, senza però specificarne l’eziologia.Oltre a tale non specificità, l’ipercreatinchinasemia non correla con lagravità della sintomatologia miopatica. Manifestazioni muscolari rare,associate all’ipotiroidismo, sono la rabdomiolisi, la sindrome comparti-mentale acuta, e le sindromi di Hoffman e di Kocher-Debrè-Semelaigne.©2011, Editrice Kurtis

INTRODUZIONESecondo le linee guida dell’Ame-

rican Thyroid Association (1), il riscon-tro di aumentate concentrazioni sie-riche di uno o di ambedue gli enzimimuscolari creatinchinasi (CK o CPK)e latticodeidrogenasi (LDH) è una diquelle alterazioni di biochimica cli-nica per cui è giustificata la richiestadel dosaggio ormonale (TSH, ormo-ni tiroidei), volta alla diagnosi diipotiroidismo, allorquando l’incre-mento di CK e/o di LDH abbia unadurata minima di due settimane.Sempre secondo le medesime lineeguida, la richiesta di questi dosaggiè giustificata sia quando l’aumentodi CK /LDH è isolato sia quando èassociato a una o più delle altre alte-razioni di biochimica clinica: iperco-lesterolemia, iponatremia, iperpro-lattinemia, anemia.

L’ipotiroidismo è spesso associato auna compromissione del sistemanervoso periferico e muscolare, rap-presentando pertanto una condizio-ne comune e trattabile di patologianeuromuscolare. I dati della lettera-tura sulle complicanze neuromusco-lari dell’ipotiroidismo sono in granparte basati su analisi retrospettive eriguardano spesso gruppi ristretti eselezionati di ipotiroidei. La realeprevalenza delle complicanze neuro-muscolari in corso di ipotiroidismonon è pertanto facilmente accertabi-le e risulta verosimilmente sottosti-mata. Gli effetti del deficit ormonaletiroideo possono coinvolgere il siste-ma nervoso periferico a diversi livel-li: nervo, giunzione neuromuscolare,fibra muscolare (2).

In corso di ipotiroidismo, oltre alclassico quadro clinico, ben notoagli endocrinologi, i pazienti lamen-tano frequentemente una sintomato-logia, con relativa oggettività bio-chimica e strumentale, suggestiva diun coinvolgimento muscolare: algiemuscolari diffuse con intolleranzaall’esercizio fisico, crampi, rigidità,mioedema (3) (Tabella 1). La mial-gia, che può essere sfumata oppure

Carmelo Rodolico1, Maria Angela Pappalardo2,Simona Portaro1, Salvatore Benvenga2,3,4

importante così da incidere sullaqualità della vita del paziente, fainvariabilmente parte del corteo deidisturbi neuromuscolari in corso diipotiroidismo (2, 4). Il termine mio-patia ipotiroidea va riservato a queicasi in cui il quadro clinico classicodell’ipotiroidismo è assente o sfuma-to, e invece predomina (ovvero èunicamente presente) la sintomato-logia da sofferenza dei muscoli sche-letrici (2).

I pazienti con miopatia ipotiroidea– nei quali la genesi dell’ipotiroidi-smo è, praticamente sempre, latiroidite di Hashimoto – presentanocaratteristiche peculiari rispetto alla

generalità dei pazienti con tiroiditedi Hashimoto, tanto da poterli con-siderare un sottogruppo a parte (5,6). Tali caratteristiche sono:- il rapporto maschi/femmine 1:1 (in

contrasto con il classico rapporto≥5:1 della tiroidite di Hashimoto);

- la predominanza della variante atro-fica della tiroidite di Hashimoto (incontrasto con la relativa rarità diquesta variante nella tiroidite diHashimoto senza associata miopa-tia ipotiroidea);

- l’età di esordio della miopatia <40anni (in contrasto con l’età media-mente più avanzata della varianteatrofica della tiroidite di Hashi-

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La miopatia ipotiroidea

moto senza associata miopatia ipo-tiroidea);

- concentrazioni sieriche di anticorpiantitireoglobulina (AbTg) più ele-vati di quelli degli anticorpi anti-perossidasi (AbTPO).La miopatia ipotiroidea è una

forma diversa dalla sindrome simil-miositica (polymyosite-like syndrome) adifferenza di quanto a volte afferma-to (7). Nei pazienti affetti da poli-miosite, infatti, prevale il coinvolgi-mento, spesso marcato, dei muscoliassiali (estensori del capo e addomi-nali) e del cingolo pelvico, coinvol-gimento raramente riscontrabile neipazienti con miopatia ipotiroidea.Questi ultimi presentano, invece,una moderata ipostenia dei distrettimuscolari prossimali, spesso associa-ta a un’intolleranza all’esercizio fisi-co con mialgie. Inoltre, le due formedifferiscono per i valori della CK,che in genere sono molto più elevati

nei soggetti con polimiosite, e ancheper gli aspetti istopatologici musco-lari. Nella polimiosite, infatti, ilquadro istopatologico è specifico(fibre muscolari che esprimono anti-geni del complesso di istocompati-bilità di classe I, fibre in necrosi,infiltrati T-cellulari, ecc.), a diffe-renza di quello aspecifico della mio-patia ipotiroidea (vedi sotto).

FISIOPATOLOGIAIl principale regolatore della fun-

zionalità della fibrocellula muscolarestriata è la T3, la cui concentrazionenella fibrocellula muscolare è peròlegata alla concentrazione di T4 cir-colante. La disponibilità cellularedella T3 e della T4, a partire dallaloro concentrazione plasmatica,sarebbe identica per tutte le celluledel corpo, se non intervenissero ledesiodasi. È noto che il muscolo sche-

letrico esprime la desiodasi tipo 2 e,attraverso questa, si autonomizzanella disponibilità intracellulare dellaT3 poiché gran parte della T3 genera-ta rimane dentro la cellula (8) perrendere possibile il fisiologico proces-so di contrazione-rilasciamento dellafibra muscolare. Il ruolo del TSH èmeno chiaro non solo perché la suaconcentrazione plasmatica (aumenta-ta nell’ipotiroidismo franco) risente,per il ben noto meccanismo di feed-back negativo, della concentrazioneplasmatica degli ormoni tiroidei(ridotta nell’ipotiroidismo franco),ma anche perché – a parte i muscoliestrinseci dell’occhio – non è statadocumentata l’espressione del recet-tore del TSH in altri muscoli schele-trici (9). In biopsie muscolari dipazienti con miopatia ipotiroidea, ilnostro gruppo ha dimostrato un’iper-espressione della proteina antiapopto-tica bcl-2 (10). Il dato è di interesse

Tabella 1Manifestazioni muscolari in soggetti adulti con ipotiroidismo. Modificata da (3).

Sindrome Caratteristiche Fisiopatologia

Iper-CK asintomatica - Frequenza dal 37 al 60% dei casi - Aumento della permeabilità della membrana- CK sierica >10 volte- I valori di CK correlano negativamente con quelli della T4

- I valori di CK non correlano con la gravità della miopatia

Mialgia - Al momento della diagnosi è coinvolto più del 40% del distretto neuromuscolare - Alterazioni del metabolismo cellulare- Non vi sono segni specifici, si presenta con crampi dolorosi e lieve affaticabilità - Stress ossidativo

dopo esercizio fisico

Miopatia prossimale - Coinvolgimento lentamente progressivo degli arti inferiori - Alterazioni del metabolismo cellulare- Può esitare nella “polymyositis-like syndrome” ed in tal caso - Stress ossidativo

si osserva un marcato incremento dei valori di CK

Pseudoipertrofia muscolare - È nota nell’adulto come sindrome di Hoffman se accompagnata da sintomatologia - Depositi da accumulo di glicogenocaratterizzata da stanchezza, affaticabilità, crampi dolorosi

- Tutti i muscoli possono essere coinvolti in particolare braccia, gambe e lingua- Può associarsi a sindrome da intrappolamento

Mioedema - Contrazione circoscritta non dolente che persiste da pochi secondi fino a minuti - Blocco del rientro del Ca++

dopo elicitazione con il martelletto nel reticolo sarcoplasmatico- All’elettromiografia silente in 1/3 dei pazienti.- Non specifico per miopatia ipotiroidea

Rabdomiolisi - Mialgia severa associata a marcato incremento dei valori sierici di CK superiori - Mionecrosia 550 volte il range di normalità - Mioglobinuria

- Alterazioni degli elettroliti - Necrosi tubulare acuta secondaria a deposito di eme- Mioglobinuria (urine da rosso a marrone)- Insufficienza renale acuta

CK: creatinfosfochinasi.

perché studi in vitro su tireocitiumani (che notoriamente esprimonoil recettore del TSH) hanno dimo-strato che il TSH inibisce l’apoptosi,precisamente l’apoptosi mediata dalFas (11). Tuttavia il TSH non sembrasvolgere un’azione diretta nella mio-patia ipotiroidea, in quanto la terapiasostitutiva con L-T4 tende a far nor-malizzare i valori sierici di CK primaancora della normalizzazione delTSH. Da un punto di vista fisiopato-logico, vanno tenute presenti alcunealterazioni che posso spiegare la soffe-renza muscolare in corso di ipotiroi-dismo e che sono descritte di seguito.

ALTERAZIONE DEL METABOLISMODEL GLICOGENO E FOSFORILAZIONEOSSIDATIVA

La T3, l’insulina e le catecolaminesono i principali regolatori ormonalidel metabolismo glucidico delmuscolo scheletrico. La T3 iper-regola numerosi geni coinvolti nelciclo dell’acido citrico: geni codifi-canti per diverse unità del NADPH:ubiquinone ossidoreduttasi (com-plesso I), per due citocromo ossidasi(complesso IV) e quattro subunitàdell’ATP sintetasi (complesso V)(12). La T3 sposta l’equilibrio ener-getico della fibrocellula muscolarefavorendo la glicogenolisi e regolan-do la fosforilazione ossidativa mito-condriale con sintesi di ATP (13). Viè inoltre una riduzione dell’attivitàglicogenolitica, come testimoniatodai bassi livelli di α-glucosidasiacida, talora riscontrabile neimuscoli dei soggetti ipotiroidei(14). Nell’ipotiroidismo il blocco diquesti processi determina, in primaistanza, l’accumulo di depositi diglicogeno che a tutti gli effetti pos-sono essere considerati accumuli danon utilizzo, infatti scompaiono unavolta ristabilito l’eutiroidismo (15).

ALTERAZIONE DELL’UNITÀACTINA-MIOSINA

La T3 agisce anche sulla trascrizio-ne di numerosi geni coinvolti nellafunzionalità muscolare. Tra questi, ilgene MyoD, che regola il “program-

ma” di rigenerazione e proliferazio-ne della cellula muscolare e iper-regola la trascrizione dell’α5 inte-grina, dell’α e β-catenina, dell’an-chirina G, della spectrina, della pro-teina actina-correlata ARPC2, dellatropomodulina, della tubulina edella proteina associata ai desmoso-mi (16). La T3, inoltre, agisce sullaplasticità del muscolo striato,influenzando l’espressione dei geniMHC (myosin heavy chain) che codifi-cano per le isoforme delle catenepesanti della miosina (17). La miosi-na è una componente basilare dellamiofibrilla: ciascuna miofibrillacontiene, infatti, circa 1.500 fila-menti di miosina e 3.000 filamentidi actina. La catena pesante esistenelle seguenti isoforme: fibre di tipo1 (fibre slow twich, ossia a contrazionelenta) e fibre 2A, 2X (fibre fast twich,ossia a contrazione veloce).

Le fibre muscolari vengono con-venzionalmente classificate in fibredi tipo 1 e fibre di tipo 2, a secondadell’espressione delle isoformedell’MHC. Nel 1975 un primo stu-dio bioptico sul muscolo vasto late-rale di pazienti ipotiroidei (18) con-

cludeva che l’ipotiroidismo inducesia l’atrofia e la perdita delle fibretipo 2 che l’ipertrofia delle fibretipo 1. Studi successivi (19-21)hanno sostanzialmente confermatoquesti dati. Nell’ipotiroidismo,infatti, si osserva la trasformazionedei muscoli nel loro fenotipo “piùlento”. Ad esempio, nei muscolilenti si osserva la trasformazionedelle fibre 2A/2X nel tipo 1; neimuscoli veloci la trasformazionedelle fibre 2X nel tipo 2A/tipo 1(22). Inoltre, in biopsie condotte sulmuscolo vasto laterale è stato evi-denziato che il 90% delle fibre tipo1 presenta un’area centrale definita“area core-like”, in cui si ha la perdi-ta dell’attività enzimatica e delmateriale intermiofibrillare, mentresi osserva un aumento della desmi-na, della vimentina e della catenapesante fetale e neonatale della mio-sina; l’aumento di quest’ultimapotrebbe indicare un meccanismodi rigenerazione (23). Studi diimmunoistochimica riguardo l’e-spressione di alcune proteine delcitoscheletro muscolare su biopsiemuscolari di pazienti con miopatia

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CARMELO RODOLICO ET AL.

Figura 1Biopsia muscolare di paziente con miopatia ipotiroidea. Muscolo vasto laterale. Immunoistochimica perla desmina: “cores” che si presentano iperreattivi con la desmina (frecce bianche).

La miopatia ipotiroidea

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ipotiroidea hanno evidenziatoun’aumentata espressione delladesmina (proteina sarcoplasmaticadei filamenti intermedi) in corri-spondenza dei “cores” (Figura 1).Questo profilo immunoistochimicoappare simile a quanto osservatonelle fibre muscolari in corso didenervazione (“fibre target”) riscon-trabili nelle patologie muscolarineurogene, suggerendo l’ipotesi chela carenza di T3 determini un’alte-razione del controllo neuro-mediatosul muscolo scheletrico. È statosuggerito un eventuale ruolo dell’a-poptosi nella patogenesi delle mio-patie ipotiroidee, ma non vi è evi-denza di fenomeni apoptotici nellafibra muscolare scheletrica in corsodi ipotiroidismo (10). Studi diespressione genica muscolare, uti-lizzando la tecnica del microarray, involontari sani trattati con L-T4,hanno evidenziato una modulazio-ne, da parte degli ormoni tiroidei,di una serie di geni coinvolti nellamaturazione dell’mRNA, nella tra-duzione di segnali extracellulari enel metabolismo energetico cellula-re (12, 24). Questi dati sui volonta-ri saranno completati da dati delnostro gruppo ottenuti, con la tec-nica del microarray , su biopsiemuscolari di pazienti affetti da mio-patia ipotiroidea. Questi dati(attualmente in fase di valutazione)indicano, tra gli altri, geni codifi-canti proteine che sono coinvoltenel meccanismo della trasmissionesinaptica neuromuscolare e nel mec-canismo elettrico della contrazionemuscolare.

ALTERAZIONI DEL METABOLISMODEI GLICOSAMINOGLICANI

La T3 svolge un ruolo regolatorenel metabolismo del tessuto connet-tivo. I glicosaminoglicani sono ete-ropolisaccaridi che, uniti a unnucleo centrale proteico, formano iproteoglicani. I proteoglicani sonocoinvolti nei meccanismi di migra-zione e adesione cellulare.

Nei pazienti ipotiroidei si osservaun’aumentata escrezione urinaria diglicosaminoglicani, che ne riflette

l’accumulo tissutale (25). È infattistato dimostrato che fibroblasti incoltura, in assenza di T3, fannoaumentare la sintesi di glicosamino-glicani (26). Questo accumulo èstato anche dimostrato nei rattitiroidectomizzati (27).

DIAGNOSIPRESENTAZIONE CLINICA

Sintomi suggestivi di sofferenzamuscolare (mialgie, crampi, rigi-dità, facile stancabilità, ecc.) sonoriferiti da circa tre quarti dei pazien-ti con ipotiroidismo franco (28).

La sintomatologia (Tabella 1) non èspecifica dell’ipotiroidismo in quantosi sovrappone con la sintomatologiamuscolare da altre eziologie (Tabella2). La sintomatologia, inoltre, puòessere la prima e unica manifestazio-ne dell’ipotiroidismo (5, 6, 29) (mio-patia ipotiroidea) e si presenta comedeficit di forza stabile a distribuzioneprevalentemente prossimale e lenta-mente evolutivo, che talora poneserie problematiche di diagnosticadifferenziale con altre patologiemuscolari primitive come le poli-

miositi e le distrofie muscolari. Nondi rado, infatti, questi pazienti ven-gono da subito indirizzati allo spe-cialista in malattie neuromuscolariper la costante ipostenia muscolare eper il riscontro di elevati valori dellaCK (fino a 100 volte il limite massi-mo). Un aumento di volume dellemasse muscolari, prevalentemente acarico degli arti, associato a una diffi-coltà nella decontrazione muscolare(pseudomiotonia) e a spasmi musco-lari dolorosi, in assenza di evidentideficit di forza, sono gli elementi tipi-ci della rara sindrome di Hoffman(vedi sotto); l’ipertrofia muscolare èinoltre riscontrabile nell’ancor piùrara sindrome di Kocher-Debrè-Semelaigne (vedi sotto), tipica del-l’età infantile, associata a cretinismoe a bassa statura.

In circa il 40% dei pazienti, soprat-tutto se anziani, è possibile riscontra-re anche segni di polineuropatia sen-sitivo-motoria localizzata in preva-lenza agli arti inferiori. Questa poli-neuropatia sembra essere sostenutasia dalle alterazioni metaboliche dellecellule di Schwann sia dal deposito dimateriale mixoide nell’endonevrio.

DIAGNOSI DI LABORATORIOEnzimi muscolari

L’aumento dell’enzima muscolareCK (o CPK) si osserva nel 57-90%dei pazienti ipotiroidei (30, 31).All’alta sensibilità, non corrispondela specificità etiologica, poiché qual-siasi causa di danno muscolare provo-ca ipercreatinchinasemia.

L’entità dell’incremento dei valorisierici di CK oscilla da 10 a 100volte rispetto ai valori normali. Ivalori sierici di CK correlano positi-vamente con i valori sierici di TSHe negativamente con i valori siericidi FT3 e FT4 (quindi correlano conla gravità biochimica dell’ipotiroi-dismo) (32), pur non correlando conla gravità clinica della sintomatolo-gia muscolare. Inoltre, pur in assen-za di miocardiopatia è possibileriscontrare valori aumentati anchedell’isoenzima miocardico della CK(CK-MB) (33).

I valori della CK rientrano nel

Tabella 2Etiologia più frequente di mialgie e/o crampi.

Ormonale- Ipotiroidismo- Iperparatiroidismo- Ipercortisolismo

Farmacologica- Corticosteroidi- Ipolipemizzanti (statine, fibrati)- Colchicina- Antipertensivi (calcio-antagonisti

e beta-bloccanti)

Disionica- Ipokaliemia- Ipofosfatemia

Flogistica- Infezioni virali- Infezioni batteriche

Neoplastica- Leucemia- Ipertermia maligna

range di normalità già dopo qualchesettimana dall’inizio della terapiacon L-T4 (5, 28).

DIAGNOSTICA STRUMENTALEElettromiografia

Studi elettromiografici hannodimostrato una diminuzione delladurata media dei potenziali di unitàmotoria muscolare, come nelle mio-patie primitive, e un’aumentata fre-quenza di potenziali di aspetto poli-fasico. Tuttavia, queste anomalieelettromiografiche si presentano solonella metà dei soggetti affetti (5,28), motivo per cui l’elettromiogra-fia non può essere considerata tra glistrumenti diagnostici di maggiorvalore.

Aspetti istopatologici muscolariGli studi istologici e istochimici

muscolari relativi alla miopatia ipo-tiroidea non sono numerosi (4, 8,28). Gli aspetti morfologici musco-lari riscontrabili all’esame biopticoin corso di miopatia ipotiroidea non

sono specifici e includono: variabi-lità del calibro fibrale, predominan-za delle fibre di tipo 1, atrofia dellefibre di tipo 2, aumento di nucleiin posizione centrale, rari aspetti dinecrosi delle fibre muscolari, lieveaumento del glicogeno. Un aspettoistopatologico frequentementeriscontrato nel tessuto muscolare disoggetti ipotiroidei è rappresentatodalla presenza di aree di areattivitàenzimatica sarcoplasmatica osserva-bili alle reazioni istochimiche per lasuccinato-deidrogenasi (SDH) o perla nicotinammide-adenindinucleo-tide-reduttasi (NADH) (4, 8)(Figura 2).

Un’attenta indagine anamnestica,un corretto esame clinico neuromu-scolare e gli esami ematochimici(CK, TSH, FT3, FT4, AbTg,AbTPO) consentono, di diagnosti-care la miopatia ipotiroidea. L’esameelettromiografico e quello elettro-neurografico, pure se aspecifici, con-sentono di valutare il grado di com-promissione del nervo periferico.Assai di rado si ricorre all’esame

bioptico muscolare che, se anch’essoaspecifico, rimane la metodica d’ele-zione quando si hanno dubbi di dia-gnostica differenziale con altre pato-logie muscolari.

TERAPIALa terapia è quella classica dell’i-

potiroidismo, cioè il trattamentosostitutivo con L-T4.

Talvolta la risoluzione della mio-patia non è completa, persistendo,dopo un anno, in circa un terzo deipazienti trattati (34). La variabilitàdella risposta al trattamento potreb-be essere legata alla gravità deldanno muscolare e all’età del pazien-te (35). Tuttavia, come deducibileda quanto detto all’inizio dellasezione “Fisiopatologia” (vedi),anche la ridotta desiodazione di T4 aT3 potrebbe portare all’incompletarisoluzione della miopatia dopo tera-pia con dosi adeguate di L-T4.Conseguentemente, alcuni pazientipotrebbero beneficiare della terapiacombinata L-T4+L-T3.

FORME RARE DI MIOPATIARABDOMIOLISI

La rabdomiolisi è una condizionegrave caratterizzata dalla necrosidelle fibrocellule muscolari, con con-seguente immissione in circolo delloro contenuto, in particolare dellamioglobina. La complicanza graveche ne deriva è l’insufficienza renalea seguito dell’accumulo renale dellamioglobina. Al marcato aumentodella concentrazione plasmatica diCK, LDH e altri enzimi muscolari siaccompagna la mioglobinuria.

Sono pochi i casi descritti in cuil’ipotiroidismo da solo abbia deter-minato rabdomiolisi. Solitamente,infatti, l’ipotiroidismo coesiste conuno o più fattori favorenti qualiterapia con statine, esercizio fisicointenso, traumi, abuso di alcol oinsufficienza renale cronica. LaGuida all’Uso dei Farmaci curatadall’Agenzia Italiana del Farmaco(AIFA), infatti, tra le avvertenzeall’uso delle statine, indica cautelanei pazienti con storia di malattia

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CARMELO RODOLICO ET AL.

Figura 2Biopsia muscolare di paziente con miopatia ipotiroidea. Muscolo vasto laterale. Colorazione NADH:aree di ipo-areattività enzimatica a sede sarcoplasmatica con le caratteristiche dei “cores” (frecce rosse)(ingrandimento 280 X).

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La miopatia ipotiroidea

epatica e abuso di alcol, e imponel'esclusione, e l'eventuale correzione,dell'ipotiroidismo prima della pre-scrizione farmaceutica (Tabella 3).

Oltre alle statine (36, 37), anche ifibrati (38) possono scatenare la rab-domiolisi in pazienti ipotiroidei, eaddirittura la rabdomiolisi può esse-re la manifestazione d’esordio dell’i-potiroidismo (39).

SINDROME COMPARTIMENTALE ACUTAÈ una sindrome non frequente,

sostenuta dalla ridotta perfusionecapillare, secondaria all’aumentatapressione entro un compartimentofasciale chiuso; spesso si verifica insedi anatomiche già predisposte, perristrettezza fisiologica, a fenomenicompressivi (per esempio, muscolitibiali e peronieri). L’aumentata pres-sione può essere dovuta o all’aumentodel contenuto o alla riduzione delvolume del compartimento. In lette-ratura sono stati descritti due casi disindrome compartimentale acutaassociati a ipotiroidismo (40, 41).L’ipotiroidismo, infatti, determinan-do l’accumulo di glicosaminoglicaninello spazio interstiziale e la pseudoi-pertrofia muscolare, causa l'incre-mento della pressione del contenutodel compartimento e alterazione dellapermeabilità capillare con accumulodi proteine plasmatiche.

SINDROME DI HOFFMANÈ una rara sindrome che si associa a

grave ipotiroidismo nell’adulto. Sipresenta con ipertrofia muscolare(più frequentemente coinvolti imuscoli gastrocnemi), debolezza,movimenti rallentati, con o senzacrampi (42). È tipico il fenomenopseudomiotonico: ritardo di contra-zione e decontrazione muscolare,assenza di miotonia meccanica e dainserzione. Si osserva elevazione dellaCK, che comunque non correla con lagravità della patologia. La sintomato-logia si risolve con terapia con L-T4.

SINDROME DIKOCHER-DEBRÈ-SEMELAIGNE

È una malattia rara caratterizzatada ipertrofia diffusa della muscola-tura distale, associata a grave ipoti-roidismo congenito. Sono maggior-mente affetti i maschi nati da geni-tori consanguinei, suggerendo un’e-reditarietà autosomica recessiva.

La pseudoipertrofia muscolarecoinvolge, in particolare, i muscolidelle estremità (cosicché è ben evi-dente a carico di polpacci, tronco,mani e piedi) e si associa a spasmi,

rigidità muscolare e intolleranzaall’esercizio fisico. Inoltre i bambinipresentano un quoziente intellettivoinferiore alla norma, bassa statura ealterazioni oro-faciali (43).

CONSIDERAZIONI FINALILa miopatia ipotiroidea costituisce

una condizione di non infrequenteriscontro nella pratica clinica, la cuidiagnosi, in assenza di altre manife-stazioni classiche da ipotiroidismo,non è agevole. Gli endocrinologidebbono considerare la possibilità diquesta presentazione insolita dell’i-potiroidismo primario autoimmune.Analogamente i centri per le malat-tie neuromuscolari debbono include-re, nell’iter diagnostico del pazientecon miopatia d’incerta origine, unavalutazione tiroidea approfondita.

BIBLIOGRAFIA1. Ladenson PW, Singer PA, Ain KB, Bagchi N,

Bigos ST, Levy EG, Smith SA, Daniels GH,Cohen HD. American Thyroid Associationguidelines for detection of thyroid dysfunction.Arch Intern Med 160: 1573, 2000.

2. Kaminski HJ, Ruf RL. Endocrine myopathies.In: Engel AG, Franzini-Armstrong C (Eds)Myology basic and clinical. McGraw-Hill,New York, 1994, p 1726.

3. Ramadhan A, Schondorf R, Tamilia M.Rhabdomyolysis and peroneal nerve compressionassociated with thyroid hormone withdrawal inthe setting of remnant ablation: review of the lit-erature. Endocr Pract 25: 629, 2001.

4. Benvenga S, Toscano A, Rodolico C, Vita G,Trimarchi F. Endocrine evaluation for musclepain. J R Soc Med 94: 405, 2001.

5. Rodolico C, Toscano A, Benvenga S, Mazzeo A,Bartolone S, Girlanda P, Monici MC,Migliorato A, Trimarchi F, Vita G. Myopathy asthe persistently isolated symptomatology ofprimary autoimmune hypothyroidism. Thyroid8: 1033, 1998.

6. Rodolico C, Toscano A, Benvenga S, Vita G.Skeletal muscle disturbances may precede clini-cal and laboratory evidence of autoimmunehypothyroidism. J Neurol 245: 555, 1998.

7. Madariaga MG. Polymyositis-like syndrome inhypothyroidism: review of cases reported overthe past twenty-five years. Thyroid 12: 331,2002.

8. Bianco AC, Salvatore D, Gereben B, Berry MJ,Larsen PR. Biochemistry, cellular and molecularbiology, and physiological roles of the iodothyro-nine selenodeiodinases. Endocr Rev 23: 38, 2002.

9. Kloprogge SJ, Busuttil BE, Frauman AG. TSHreceptor protein is selectively expressed in nor-mal human extraocular muscle. Muscle Nerve32: 95, 2005.

Mialgia- È il più frequente effetto di tossicità da statine- È dose-dipendente- Malessere muscolare diffuso- Sono principalmente coinvolti i muscoli prossi-

mali- I livelli plasmatici di CK possono essere normali o

lievemente aumentati

Miopatia- È dose-dipendente- Dolore muscolare con rialzo di CK (>10 volte il

limite di normalità)- Sono particolarmente colpiti i muscoli prossimali

degli arti inferiori- È presente necrosi delle fibrocellule muscolari

con alterazione all’elettromiografia

Miosite- È dose-dipendente- I valori di CK possono essere entro i limiti della

norma- È caratteristica la debolezza muscolare- Alla biopsia muscolare si riscontra infiltrato

infiammatorio e alterazione del calibro dellefibrocellule

Rabdomiolisi- Necrosi muscolare associata a dolore con rilascio

nel sangue di mioglobina, ed aumento della CK- Può complicarsi in insufficienza renale- Nel 25% dei casi è presente una mutazione enzi-

matica (che provoca deficit di enzimi glicolitici,di carnitina-palmitil transferasi, di enzimi mito-condriali ecc.)

- Può essere mortale

CK: creatinfosfochinasi.

Tabella 3Effetti collaterali sul muscolo scheletrico dellaterapia con statine, effetti cui i pazienti ipoti-roidei non trattati con terapia sostitutiva sonoparticolarmente esposti. Modificata dahttp://www.medscape.com/viewarticle/703699-2.

CARMELO RODOLICO ET AL.

287

10. Monici MC, Rodolico C, Toscano A, Messina S,Benvenga S, Messina C, Vita G. Apoptosis andapoptosis-related proteins in thyroid myo-pathies. Muscle Nerve 26: 383, 2002.

11. Kawakami A, Educhi K, Matsuoka N, TsuboiM, Kawabe Y, Ishikawa N, Ito K, Nagataki S.Thyroid-stimulating hormone inhibits Fas anti-gen-mediated apoptosis of human thyrocytes invitro. Endocrinology 137: 3163, 1996.

12. Clément K, Viguerie N, Diehn M, Alizadeh A,Barbe P, Thalamas C, Storey JD, Brown PO,Barsh GS, Langin D. In vivo regulation ofhuman skeletal muscle gene expression by thy-roid hormone. Genom Res 12: 281, 2002.

13. McDaniel HG, Pittman CS, Oh SJ, Di MauroS. Carbohydrate metabolism in hypothyroidmyopathy. Metabolism 26: 867, 1997.

14. Rooyachers OE, Sreekumaran N. Hormonalregulation of human muscle protein metabo-lism. Annu Rev Nutr 17: 457, 1997.

15. Riggs JE. Acute exertional rhabdomyolysis inhypothyroidism: the result of a reversibiledefect in glycogenolysis. Milit Med 155: 171,1990.

16. Baldwin KM, Haddad F. Effects of differentactivity and inactivity paradigms on myosinheavy chain gene expression in striated muscle.J Appl Physiol 90: 345, 2001.

17. Chizzonite RA, Everett AW, Clark WA,Jakovcic S, Rabinowitz M, Zak R. Isolation andcharacterization of two molecular variants ofmyosin heavy chain from rabbit ventricle.Change in their content during normal growthand after treatment with thyroid hormone. JBiol Chem 257: 2056, 1982.

18. McKeran RO, Slavin G, Andrews TM, Ward P,Mair WG. Muscle fibre type changes inhypothyroid myopathy. J Clin Pathol 28: 659,1975.

19. Norris FH, Panner BJ. Hypothyroid myopathy.Clinical, electromyographical and ultrastructur-al observations. Arch Neurol 14: 574, 1966.

20. Vita G, Mastaglia FL. The effects of thyroidec-tomy on the extraocular muscles of the rat: ahistochemical study. Neuropathol ApplNeurobiol 6: 450, 1980.

21. Khaleeli AA, Gohil K, McPhail G, Round JM,Edwards RH. Muscle morphology and metabo-lism in hypothyroid myopathy: effects of treat-ment. J Clin Pathol 36: 519, 1983.

22. Caiozzo VJ, Haddad F. Thyroid hormone: mod-ulation of muscle structure, function, and adap-tive responses to mechanical loading. ExercSport Sci Rev 24: 321, 1996.

23. Toscano A, Bartolone S, Rodolico C,Miglioratao A, Macaione V, La Rosa D,Benvenga S, Frisina N, Vita G. Onset ofhypothyroidism with polymyositis-like clinicalfeatures in elderly patients. Arch GerontolGeriatr 5: 573, 1996.

24. Pillar TM, Seitz HJ. Thyroid hormone andgene expression in the regulation of mitochon-drial respiratory function. Eur J Endocrinol136: 231, 1997.

25. Wlad H, Fenrych W, Lacka K, Sikorska-HorstW. Urinary glycosaminoglycans in patientswith hypothyroidism and in healthy subjects. JChem Clin Biochem 26: 259, 1988.

26. Lund P, Horslev-Petersen K, Heilin P, ParvingHH. The effect of L-thyroxin treatment on skinaccumulation of acid glycosaminoglycans inprimary myxoedema. Acta Endocrinol (Copenh)113: 56, 1986.

27. Dziewiatkowski DD. Synthesis of sulfomu-copolysaccharides in thyroidectomized rats. JExp Med 105: 69, 1957.

28. Duyff RF, Van den Bosch JV, Laman DM , vanLoon BJ, Linssen WH. Neuromuscular findingsin thyroid dysfunction: a prospective clinicaland electrodiagnostic study. J NeurolNeurosurg Psychiatry 68: 750, 2000.

29. Madhu SV, Jain R, Kant S, Prakash V, KumarV. Myopathy presenting as a sole manifestationof hypothyroidism. J Assoc Physicians India58: 569, 2010.

30. McKeran RO, Slavi G, Ward P, Paul E, MairW. Hypothyroid myopathy. A clinical andpathological study. J Pathol 132: 35, 1980.

31. Shaheen D, Kim CS. Myositis associated withthe decline of thyroid hormone levels in thyro-toxicosis: a sindrome? Thyroid 19: 1413, 2009.

32. Hekimsoy Z, Oktem IK. Serum creatine kinase

levels in overt and subclinical hypothyroidism.Endocr Res 31: 171, 2005.

33. Gunduz H, Arinc H, Yolcu M, Akdemir R,Kanat M, Uyan C. A case of hypothyroidismmimicking acute coronary syndrome. Int JCardiovasc Imaging 22: 141, 2006.

34. Sansone V, Griggs RC, Moxley RT. Hypo-thyroidism unmasking proximal myotonicmyopathy. Neuromuscul Disord 10: 165, 2000.

35. Torres CF, Moxely RT. Hypothyroid neuropathyand myopathy: clinical and electrodiagnosticlongitudinal findings. J Neurol 237: 271,1990.

36. Tokinaga K, Oeda T, Suzuki Y, Matsushima Y.HMG-CoA reductase inhibitors (statins) mightcause high elevations of creatine phosphokinase(CK) in patients with unnoticed hypothy-roidism. Endocr J 53: 401, 2006.

37. Kiernan TJ, Rochford M, McDermott JH.Simvastatin induced rhabdomyolysis and animportant clinical link with hypothyroidism.Int J Cardiol 119: 374, 2007.

38. Satarasinghe RL, Ramesh R, Riyaaz A,Gunarathne PA, de Silva AP. Hypothyroidism is apredisposing factor for fenofibrate-induced rhab-domyolysis- patient report and literature review.Drug Metabol Drug Interact 22: 279, 2007.

39. Sousa AA, Kronit HS, Neves Fde A, AmatoAA. Fenofibrate-induced rhabdomyolysis in apatient with chronic kidney disease: an unusualpresenting feature of hypothyroidism Arq BrasEndocrinol Metabol 53: 383, 2009.

40. Thacker AK, Agrawal D, Sakari NBS. Bilateralanterior tibial compartment syndrome in asso-ciation with hypothyroidism. Postgrad Med J69: 881, 1993.

41. Hsu SI, Thadhani RI, Daniels GH. Acute com-partment syndrome in a hypothyroid patient.Thyroid 5: 305, 1995.

42. Giuliani C, Romano D, Peri A. Sindrome diHoffmann in un caso di severo ipotiroidismo.L’Endocrinologo 12: 93, 2011.

43. Patney A, Pai KM, Sholapurkar AA. KocherDebre Semelaigne syndrome and associated oro-facial aspects: report of a case. J Oral Sci 53:129, 2011.