La coopération cellulaire

Pharma IIProfesseur Monique Capron

Novembre 2008

Les différents objectifs de la coopération cellulaire

Permettre le développement d’une réponse immunitaire adaptative

Rendre efficace la réponse immunitaire

Assurer le contrôle de la réponse immunitaire

Cosignaux membranaires =molécules de co-stimulation

Cosignaux solubles =cytokines, chimiokines (migration cellulaire)

CD8CD4

Antigèneintact

CMH classe I

Cellule présentatrice d’antigène

CMH classe II

Lymphocyte TCD 8

Lymphocyte TCD 4

TCR

Lymphocyte B

BCR

Y Y

Y

Y

TCR

2èmesignal

I. Rôle du contact cellulaire

Molécules d’adhérence

- SuperFamille des Ig ICAM = CD54

- Famille des intégrines LFA = CD11a

- Famille des sélectines(Ligands = sucres)

L-sel CD62L=

Molécules de co-stimulation

B7-1 = CD80

B7-2 = CD86

- Famille B7 - Ligands B7

- CD40 - CD40 ligandCD40L = CD154

Cellules présentatrices d’antigènes Lymphocyte T

CD28 (activation)

CTLA-4 (inhibition)

B7

Formation de la "synapse" immunologique

- réception de signaux et transduction intracellulaire

- mobilisation des récepteurs de surface dans la zone de contact

Changements morphologiques des LcT

Zone de contact entre Lc T et CPAg :

"synapse immunologique" stable

CD 4

LFA - 3

ICAM - 1

CD 40

B7 (CD80 et CD86)

LFA - 1

CD 2

CD 40 L-

S –

S -

CD 28

- S

– S

-

TCR - CD 3

LcT CD4

Cellule présentatrice d’antigène

Antigène

Molécule de classe II du CMH

Peptide

II. Rôle des cytokines

- Coopération CPAg Lc T

IL-1, IL-6, TNF-, IL-12, IFN-

- Coopération Lc T Lc BCD4

IL-4, IL-6 AC

voie Th2: IL-4, IL-5 : IgG IL-5,TGF-: IgA IL-4, IL-13: IgEVoie Th1: IFN (Ig G2a souris)

- Coopération Lc T CD4 LcT CD8

IFNIL-2

Coopération cellulaire Réponse immunitaire «adaptative»

1- Phase d’induction

2- Phase d’activation ou tolérance (anergie)

3- Phase effectrice

Dynamique de la réponse immunitaire

Migration et maturation des cellules dendritiques(Rôle CCR7 et ICAM-1)

Zone T

Ganglions lymphatiques

Molécule CMH II

Molécule CMH I

B7Capture de l’Ag et endocytose

peau

Immature

Cellule dendritique interdigitée

1-phase d’induction

Coopération cellulaire: voies Th1 et Th2

Réponse associée à l’allergie et à la protection contre infections par helminthes

Réponse associée à la 'protection'contre pathogènes intracellulaires

Th0

Voie Th2

Allergènes Parasites(extracellulaires)

TNFIFN

Voie Th1

Motifs microbiens et viraux (intracellulaires)

IFN IL - 2

IFN macrophage

Th1

CTL

IL-12

IFN

B cell

Th2

Eosino

Mastcell

IgE

IL-4

IL-5

IL- 4 IL- 6IL-13

IL-9

ADCC

IgG2a

Caractéristiques fonctionnelles des sous-populations de Lc T

Th1 Th2

IFN

IL - 4

TGF

++++

+/-

++

+-

-

T.Reg et Tr1

IL - 10

-

+

++++

+ ++

++++

NKT

++

++

+

-

T effecteurs Trégulatrices

Nouvelle population de cellules T effectrices : Th 17

- Différentes de Th1, Th2 et Treg

- Sécrétent IL 17, IL-21, IL- 22

IL-6, TNF

-Stabilisées par cellules dendritiques produisant IL-23 (chaine p40 commune entre IL-12 et IL-23)

-Fonctions: activation neutrophiles et macrophages

proinflammatoires

APC=

Les Lc T CD4 auxiliaires vont assister les Lc B pour la production d’anticorps(réponse humorale Thymo-dépendante)

Lc B

cytokines

2. endocytose+

Signal 1

CD40

CD40L 3. Signal 2

zone paracorticale des ganglions

Capture de l’antigène

Lc T CD4

CD4

TCR

CMH classe II

Cellules dendritiques interdigitées

x

1. Activation + prolifération

2-phase d’activation

Coopération cellulaire T-B : production AC

• exception: Ag thymo-indépendants: Lipopolysaccharides (LPS /lipoprotéines): activateurs polyclonaux des Lc B; réponse IgM

• Ag thymo- dépendants : AG protéiques- capture AG par récepteur Ig des LcB- présentation via CMH II (rôle des motifs ITAM des

chaînes Ig et Igβ associées au BCR)- ligation CD40 (LcB) et CD40 ligand (LcT)- rôle des cytokines:

Ag parasitaires ou allergènes: IL-4;IL-5Ag bactériens ou viraux : IFN-;IL-2

CMH classe IICD4

TCR

Lc T CD4APC

cytokines

CMH classe I

cytokinesCD8

Lc T CD8 cytotoxique

Th

Tc

Coopération entre Lc T CD4 auxiliaires et les Lc T CD8: Réponse cytotoxique

signal 1 +

signal2

IL-2, IFN-

LFA - 3

ICAM - 1LFA - 1

CD 2

- S

– S

-

TCR - CD 3

LcT CD8

Cellule cible

Antigène

CD 8

Molécule de classe I du CMH

Peptide

Formation de la "synapse" immunologique "effectrice" ou "sécrétoire"

Apoptose de la cellule - cible

Rôle des granules contenant des facteurs lytiques (granzymes, perforines) et polarisation de la tubuline à la zone de contact

Contact entre les Lc T cytotoxiques (ou les cellules NK) et leurs cibles

Reconnaissance de l ’Ag Activation Expansion clonale Différenciation Fonctions effectrices

Activation des macrophages, cellules B ..

Activité cytotoxiquesur les cellules cibles

Organes lymphoïdes secondaires Tissus périphériques

(BARAS, LICHTMAN, Cellular and Molecular Immunology,Saunders ed., 5e ed., 2003)

3-phase effectrice

Th1 Th2 Th17

TGF- Contact (CTLA-4)IL-10

LT CD4+ naïf

LT CD4+précurseur thymique

Lymphocytes T effecteurs Lymphocytes T régulateurs

IFN- IL4IL-5

IL-17IL-6

T reg i Tr1 Treg naturelles

inductibles

Les Lc T support d’une information

Lymphocytes T régulateurs:Diminution des mécanismes effecteurs

- favorise persistance - protection/ pathologie

Autoimmunité Allogreffe Allergie

Contrôle/amélioration de la pathologieInfections

Rôle des cellules régulatrices= contrôler la réponse immunitaire