L a RADIOCHIMIOTHERAPIEet le cancer du POUMON

Dr alain MARRE4ièmes assises départementales des réseaux de soins

Rodez le 17 octobre 2009

À qui s’adresse-t-on?

• 30 % des patients sont des « localement avancés »• ( > de 1K/ 2 est diagnostiqué à un stade

métastatique )• Groupe très hétérogène selon l’importance de

l’atteinte ganglionnaire et le type histologique • S’assurer que la chirurgie n’est pas possible• 60 à 70% décèdent de métastases• Le traitement a pour but:- de contrôler la maladie locale- de contrôler la maladie micrométastatique

La radiothérapie ?

• a un « impact local »• S’adresse à la tumeur et aux ganglions atteints• Nécessite des doses importantes pour être

« tumoricide »• Oblige à un « ciblage » précis car organes à

risque de voisinage• Avec une toxicité « modérée »et contrôlable

La chimiothérapie ?

• À un impact local et surtout général• S’adresse aux micro-métastases• Tout en augmentant l’efficacité locale de la

radiothérapie par effet additif des 2 techniques utilisées de façon concomitante

• Peut engendrer des toxicités plus importantes • principes :- place du CISPLATYL > carboplatine)- Place de la bithérapie : ( taxane/navelbine/gemzar/alimta)

L’association radio-chimiothérapie

• On recherche un effet supra-additif en utilisant au maximum la synergie des 2 traitements, et la CT doit être employée à dose cytotoxique.

• ( à l’opposé des cas où la CT est utilisée à des doses non cytotoxiques et à des fins radio-potentialisatrices seules )

• Cependant compte tenu de la toxicité aiguë +++ d’une telle ARC , la thérapeutique est modifiée:

- pour la CT: diminution des doses- et pour la RTH :diminution de la dose/fraction et/ou

diminution des volumes d’irradiation

Association radio-chimiothérapie

• Schémas séquentiels : la CT est administrée avant ou après la RTH.

C-C-C-R• Schémas alternés : des séquences de

RTH sont insérées entre les cures de CT C-C-R-C-R-C-C (ex: CBPC)• Schémas concomitants : les 2

traitements sont réalisés en même temps.

« utilisation » au maximum de la synergie drogue-rayons.

OPTIMISER la RADIOTHERAPIE

• En routine:- conformationnelle 3D- Amélioration de la balistique ( contention ; IP)- Optimiser avec la chimiothérapie

• En cours d’évaluation:- contourage à partir du PET-scan- Escalade de dose

- IMRT(modulation d’intensité)- Autres (tomothérapie)

Contrôle(s) qualité • Contention• Imagerie portale

• DVH (poumon,œsophage,moelle,cœur)

RTE vs RTH +CT séquentielle

• CT: le plus souvent d’induction- CDDP+navelbine ou vp16- Navelbine seule- Platine+taxane

• RTE:- dose souvent < 60 gy- Rth standard

Résultats à 5 ans sur la survie6.8 % si association5.1% si rte seule

RTE vs ARC

• CT( avec dans certaines études une chimiothérapie d’induction)

- platine seul- Platine +vp16- Platine+taxane- Taxane seul

• RTE- dose reste < 60 gy dans 4 études/16

• Résultats à 5 ans sur la survie:9.4% si ARC 7.2% si rte seule

CT-RT séquentielle vs ARC

• Risque d’oesophagite aïgue augmenté quand ARC

• Toxicité pulmonaire idem

• Résultats :

- 15.1% à 5 ans si ARC

- 10.6% si RT +CT séquentielle

- Essai GLOT-GFPC NPC 9501

Seq. arc

médiane 14.4 mois

S à 5 ans 8.8% 18.5%

S à 7 ans 3.9% 15.1%

QUELS PROTOCOLES de CHIMIOTHERAPIE DANS L’ARC ?

• CDDP -VP16°- CDDP 80mg/m2-VP16 50mgm2 J1-J5

- Chimiothérapie pleine dose

• CDDP -NAVELBINE°- CDDP 80mg/m2 +NAV 15mgm2 J1 , J8

- Oesophagite grade 3-4 élevé

• CARBOPLATINE-TAXOL° - CARBO Auc 2+TAXOL 50mgm2 hebdo

- Non optimal

Bases techniques de l’ARC ?

• Chimiothérapie à doses toxiques « effet dose »

• Chimiothérapie à base de CISPLATINE• 2ieme drogue non définie • Maximum 6 cures• Patients en bon état général PS =0 et 1• Volume tumoral à irradier « modéré » avec

ou sans ADP sus claviculaire

Quelle séquence thérapeutique?

• CT -CT- RTE

• ARC concomitante exclusive

• CT- CT- ARC

• ARC - CT -CT

?

Chimiothérapie d’induction

• Réduction volume tumoral avant ARC

• CT à pleine dose

• Retard à la mise en place de l’ARC

• Risque d’apparition de résistances à la RTE induites par la CT

• Risque de diminution des doses de CT pendant la RTE

-+

Chimiothérapie de consolidation

• Diminution du risque de résistance croisée par administration précoce de l’ARC

• Augmentation contrôle local

• Revient à la mode

• Reste à prouver

+

Les thérapies ciblées

• Trt ciblant les voies de signalisation qui jouent un rôle dans la biologie des cancers .

• Meilleure compréhension de la biologie des tumeurs a permis de mieux définir les propriétés des cellules tumorales:

- prolifération incontrôlée;- insensibilité aux signaux de différentiation et arrêt de

croissance,- échappement au processus d’apoptose; - propriétés invasives ,- tendance à la diffusion métastatique;- échappement à l’immunosurveillance

Les thérapies ciblées

• Inhibiteurs du récepteurs à « l’épithélial growth factor » REGF (ERBITUX°)

• Les molécules ciblant l’Angiogénèse et le « vascular endothelial growth factor » » VEGF (AVASTIN °)

• …….Quand?(en dehors du métastatique)• En consolidation• Associée à la radiothérapie A qui?

RTE et inhibiteurs de l’angiogénèse

• Les inhibiteurs du VEGFR augmentent l’oxygénation de la tumeur:

- réduction du nombre de cellules endothéliales immatures consommatrices d’oxygène

- La normalisation le réseau vasculaire avec augmentation du flux sanguin

- Augmentation de la perméabilité vasculaire par destruction des jonctions inter cellulaires réduisant la pression interstitielle tumorale

Donc risque hémorragique : attention gros vaisseaux au contact des tumeurs

Inhibiteurs angiogénèse et radiothérapie

La radiosensibilité augmente avec l’oxygénation des cellules

Association avec thérapies ciblées

• RTE +cetuximab (ERBITUX°) : radiosensibilisant(ORL) mais ne ferait pas mieux que ARC

• RTE + TKI ( erlotinib TARCEVA° et Gefitinib IRESSA°) : radiosensibilisant mais efficacité ?

• Cibler le R-EGFR : la rte a un effet sur la néo-angiogénèse , effet si le VEGF (AVASTIN°) est administré 1h avant la RTE

Sélection histologique• AVASTIN et CBNPC non épidermoïdes

• ALIMTA /PLATINE > GEMZAR /PLATINE dans les non épidermoïdes

• IGFR semble plus efficace dans les tumeurs épidermoïdes

Sélection moléculaire•Recherche la mutation du K-RAS;;;

•Recherche amplification de EGFR

Conclusions sur ARC

• ARC est le standard de traitement des CBNPC localement avancés- chimiothérapie à base de cisplatine et dose cytotoxique

- Rte conformationnelle 65 gy minimum

- Patients PS 0/1

• La chimio-radiothérapie séquentielle garde des indications- sujets fragiles plus âgés

- Volume tumoral important

• Collaboration étroite onco/radiothérapeute et bonne connaissance du dose/volume car tous les patients stade III ne sont pas « irradiables »

• Toxicité « limitantes » oesophagienne et pulmonaire

• Soins de support++

Questions non résolues

• Quelle chimiothérapie avec les rayons? : celle que l’on maîtrise bien• La place de la chimiothérapie d’induction?• La place de la chimiothérapie de consolidation?• Intérêt de la prophylaxie cérébrale chez les

répondeurs car taux de métastases cérébrales de 15 à 30%

• Les thérapies ciblées : laquelle , quand et à qui?• La « meilleure »séquence thérapeutique

Merci :