kolesterol metabolİzmasi ve ... - … · lp tg içeren-lp ldlr abca1 abcg8/ abcg1 apol1 apom ......

KOLESTEROL METABOLİZMASI

VE GLOMERÜLER HASTALIK

Prof. Dr. Sibel Güldiken

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi,

Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı

Kolesterol Metabolizması

Halka yapısı: siklopentano-perhidro-fenantren Kanda serbest ve ester halde bulunur. Plazma kolesterolünün çoğu esterleşmiş bir şekildedir. Ester kolesterol hidrofobiktir. Endojen kolesterol sentezinden ve diyet faktörlerinden etkilenir. 150 C ‘de erir. Tatsız, kokusuz, beyaz kristaller halindedir. En çok sinir dokusu ve adrenal bezde bulunur.

Gıdasal Yağlar

Şilomikronlar Şilomikron kalıntıları

LDL

IDL VLDL

SYA

SYA

SYA Safra asidi

LPL LPL

HL

LPL HL

LPL

LİPOPROTEİN METABOLİZMASI

LİPOPROTEİN METABOLİZMASI

Pre ß HDL HDL2 HDL3

LDL

VLDL

CEPT

LİPOPROTEİNLER

Apolipoprotein

Kolesterol Fosfolipid

Trigliserid &

Kolesterol Esterleri

şilomikron VLDL LDL HDL

%5 kolesterol

%20 kolesterol

%50 kolesterol

%25 kolesterol

. . .

. . E

A1 C

B48

E

. . C

B100

. .

E

B100

. A1

SREBP

. .

. . .

GOLGİ

SREBP SREBP

Lizozom

SOAT1

NCEH

HMGCR

NPC1/NPC2

APOB- LP

Tg içeren -LP

LDLR ABCA1 ABCG8/ ABCG1

APOL1 APOM

HDL

APOA1 APOE

Yağ damlacıkları

Esterifiye kolesterol

Kolesterol

HÜCRE İÇİ KOLESTEROL HOMEOSTAZI

BÖBREK & NEFRON & GLOMERUL

Kan akımı

Glomerul bazal membran

Endoteliyal aralıklar 60 nm

Podosit

Podosit aralıkları 25-60 nm Podosit slit

membran 5-20 nm

Glomeruler filtrat

GLOMERULAR KAPİLLER

Bowman Kapsülü

Endotel hücresi

Bowman Aralığı

SLİT DİYAFRAM

P-kaderin

Nefrin

α-aktinin-4

F-aktinin

Distroglikan ß1 ve α3 integrin

Glikokaliks

podosin

Nef 1

KAN AKIMI

Kolesterol Metabolizması & Glomerul

YAĞLI BESLENME, HİPERLİPİDEMİ VE GLOMERUL HASTALIKLARI

Böbrekte Lipid Depolanması

Mezangial Hücre Aktivasyonu

Monosit Birikimi

Mezangial Makrofaj ve Köpük Hücre Artışı

LDL Oksidasyonu

Endotel hasarı (EDRF/NO inaktivasyonu..)

Mezangial hücrelerde sitotoksik aktivasyon

Mezangial hücrelerde proliferasyon

Artmış matriks üretimi

Proinflamasyon ve profibrotik

aracıların üretimi (fibronektin,

kollojen, TGF-ß1..)

GBM doğrudan hasarı

GLOMERULOSKLEROZ

Keane WF & Guijarro C. Nephron 1994;67:1-6

GENETİK KÖKENLİ GLOMERUL HASTALIKLARI VE KOLESTEROL METABOLİZMASI

Lipoprotein Glomerulopatisi (Herediter renal lipidozisi)

ApoE geninde heterozigot mutasyon ApoB-LDL reseptörüne bağlanma kusuru Proteinüri, serumda yüksek ApoE düzeyi

Glomerul kapillerlerinde ApoB ve ApoE içeren trombüs Mezanjiyal proliferasyon, köpük hücre birikimi Disbetalipoproteinemi

E

B100

. .

%50 kolesterol

LDL


ApoM ve Glomerulopati

Kubilin

Megalin

proksimal epitel hücresi

Lümen membranı

. .

. ApoM

ApoM

ApoM

Apo M; megaline bağlanarak endositoz edilir. Megalin knockout farelerde düşük molekül ağırlıklı proteinlerin kaybı Fabry hastalığı için potansiyel zemin

HDL

HDL HDL


ApoL1 ve Glomerulopati

. .

. ApoL1

ApoL1

ApoL1

HDL

HDL HDL

ApoL1 HDL ile ilişkili protein olarak sekrete edilir. Hücre dışına kolesterol çıkışını sağlar. Podosit, proksimal tüp ve ektraglomerular arter endotelinde yer alır.

Fokal Segmental Glomeruloskleroz Hipertansif Nefropati


LCAT ve Glomeruler Hastalıklar

Lesitin

Kolesterol

Lisolesitin

Kolesterol ester

LCAT

Nadir genetik lipid hastalığı Dokularda kolesterol birikimi (kornea opasitesi, hemolitik anemi..) Plazmada LpX artışı (koleastik lp) Düşük HDL ve total kolesterol düzeyi Böbrekte; GMB kalınlaşması Mezangial proliferasyon Skleroz Prograsif glomerulopati ve proteinüri


NPC1, NPC2 ve Glomerul Hastalıkları

(Niemann-Pick Hastalığı Tip C)

Lizozom Lizozom

LDL-R ile endositoz

Nöro-viseral lipid depo hastalığı Esterife olmamış kolesterol lizozomlarda birikir Klinikte; Kolestatik sarılık, HSM,assit Motor/mental gerilik, demans

Böbrekte; Podositlerde köpük hücre birikimi Tübüler epitelde vakuollenme İntertisyumda köpük hücre birikimi Membranoproliferatif Glomerulonefrit Tip 2


ABCA1 (ATP-binding cassette transporter) ve Glomerul Hastalıkları

(Tangier Hastalığı)

Ailesel hipoalfalipoproteinemi Esterifiye kolesterol dokularda birikir Klinikte; Organomegali LAM Periferal nöropati KVH

Böbrekte; GBM kalınlaşması, yarıklanma Mezangial hücre proliferasyonu Membranoproliferatif Glomerulonefrit

GENETİK OLMAYAN GLOMERUL HASTALIKLARI VE KOLESTEROL METABOLİZMASI

Diyabet Dışı Nefropatide Kolesterol Metabolizması

KRONİK ve AKUT BÖBREK YETERSİZLİĞİ LXR, ABCA1, ABCG1, ACAT1, SR-B1, SR-A1, LOX-1, ChREBP, FAS, Açil-KoA, ACC hasarı olur. SERBP1, SREBP2, HMGCR, PPAR-α, L-FABP, CPT1A azalır.

Proksimal tubuluste kolesterol birikir. Glomeruler hasar oluşur.

Proteinüri hepatik lipoprotein sentezini uyarır. Serum ApoB içeren VLDL, LDL düzeyi artar, ApoA içeren HDL düzeyi azalır.

HİPOKSİYE BAĞLI DİSLİPİDEMİ HIF; hemoksijenaz-1, VEGF, PAI-1, metaaloproteinaz-1, doku büyüme faktörünü uyarır. HIF-1 tübüler epitelde, HIF-2 podositlerde bulunur. Hücrelerde lipid birikimi meydana gelir. Tubulointertisyel hasar ve renal fibrosize yol açar.


Diyabetik Nefropatide Kolesterol Metabolizması

Lipid birikimi

Gregory Proctor et al. Diabetes 2006;55:2502-9.



Gregory Proctor et al. Diabetes 2006;55:2502-9.

Farnesid X Reseptör Sterol regülatör element-bağlayıcı protein 2 Karaciğer X reseptör

Yağ asidi ve Tg sentezi Yağ asidi oksidasyonu

Kolesterol sentezi ABCA1

Hücre içinden kolesterol çıkışı

Podosit hasarı ve kaybı Mezanjial matriks artışı

Glomeruloskleroz Tübülointertisyel sklerozis

Proteinüri



Wang W et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2014;15:384-95.

Ali: Aliskiren, renin inh., Val: Valsartan



a/b: Atorvastatin tedavisi öncesi ve sonrası tubuler ve glomeruler lipid birikimi değişimi c/d: Atorvastatin tedavisi öncesi ve sonrası mezanjial genişlemenin değişimi e/f: Atorvastatin tedavisi öncesi ve sonrası GBM kalınlığındaki değişim

Sun H et al. Int J Endocrinol 2013;592576.

Podositlerde kolesterol metabolizmasını etkileyen önemli aracılar sentezlenir. Hasarlı kolesterol homeostazı, glomerulo-tubuler epitelin fonksiyonlarını olumsuz etkiler. Obezite ve diyabetiklerde NAFLD’e benzer şekilde, böbrekte de lipid birikir.

Böbrekte biriken kolesterol inflamasyona ve oksidatif stres artışına yol açar.

İnflamasyona bağlı GMB kalınlaşması, mezanjial proliferasyon ve skleroz yanıtı gelişir. Hücrelerde lipid birikimini engelleyen tedaviler böbrek fonksiyonlarını destekleyecektir.

TEŞEKKÜRLER

kolesterol metabolİzmasi ve ... - … · lp tg içeren-lp ldlr abca1 abcg8/ abcg1 apol1 apom ......

Documents