Synthesis of Aspirin Prodrugs of β-Cyclodextrin on the Primary/SecondaryHydroxyl Sides

Abstrak

Aspirin adalah kovalen terkonjugasi dengan gugus hidroksil primer / sekunder β-siklodekstrin dalam primer, dan dalam larutan buffer karbonat dari N, N-dimetilformamida, β-siklodekstrin direaksikan dengan N-(2-metoksibenzil) imidazol untuk memberikan konjugat aspirin pada sisi hidroksil sekunder. pelarut yang berbeda menggunakan reagen yang berbeda untuk asilasi. Dalam piridin, β-siklodekstrin bereaksi dengan asam klorida untuk asetilsalisilat menghasilkan konjugat aspirin di sisi hidroksil.

Pengenakan

Aspirin, juga dikenal sebagai asam asetilsalisilat, adalah obat yang efektif dalam pengobatan untuk penyakit inflamasi dan demam, dan penggunaan baru sedang ditemukan sepanjang waktu [1,2]. Namun, pemberian oral aspirin menginduksi lambung iritasi dan perdarahan dari penghambatan siklooksigenase mukosa [3-5]. Oleh karena itu, banyak prodrugs aspirin berdasarkan derivatif latentiated non-asam disintesis dan digunakan [6-10]. Selain itu, pengiriman usus penargetan sistem aspirin diharapkan menjadi formulasi yang menjanjikan, dan dapat menurunkan efek samping gastrointestinal atas traktat.

Skema 1

β- siklodekstrin ( β - Cyd ) adalah oligosakarida siklik terkenal terdiri dari 7 α - 1 ,4 -linked unit D – glukopiranosa ( Skema 1 ) , yang memiliki gugus hidroksil sekunder di sisi yang lebih terbuka dan gugus hidroksil primer di sisi sempit lainnya . Telah banyak digunakan sebagai eksipien dalam industri farmasi untuk meningkatkan beberapa sifat obat , seperti kelarutan , stabilitas , penyerapan dan / atau bioavailabilitas , dengan membentuk inklusi kompleks [ 11 ] . Di sisi lain , β - Cyd hampir tidak dihidrolisis dan hanya sedikit terserap melalui lambung dan usus kecil . Namun, β - Cyd bisa bio - degradasi ke sakarida kecil oleh mikroflora kolon . ini properti biodegradable membuat β - Cyd berguna sebagai titik - penargetan materi [ 12 ] . Oleh karena itu , β - Cyd konjugat itu, di mana obat secara kovalen terikat β - Cyd , dapat berfungsi sebagai sumber sistem pengiriman - usus tertentu obat . di beberapa tahun terakhir , beberapa konjugasi β - Cyd - obat farmasi dan sifat mereka telah dilaporkan [ 13 ] . Di sini ,kami melaporkan sintesis aspirin prodrugs dari β - Cyd pada primer / sekunder sisi hidroksil ( Skema 2 dan 3 ) .

BAGIAN EKSPERIMEN

β - Cyd direkristalisasi dua kali dari air suling dan dikeringkan di bawah tekanan pada suhu 110 ° C selama 24 jam sebelum digunakan. Piridina ( Py ) baru saja suling lebih CaH2 dan disimpan di atas saringan molekuler 4A . Diklorometan ( DCM ) adalah dikeringkan dengan CaCl2 selama 12 jam dan suling sebelum digunakan . Semua bahan-bahan kimia lainnya dan reagen yang komersial kelas , dan digunakan tanpa pemurnian lebih lanjut . 0,2 M penyangga karbonat ( pH 9,9 ) dibuat dengan mencampurkan volume yang sama 0,2 M

natrium karbonat dan 0,2 M sodium bikarbonat . Spektrum NMR dilakukan pada Bruker AM - 600 ( 13C 150 MHz ) dalam solusi DMSO - d6 dengan tetrametilsilan ( TMS ) sebagai standar.

Sintesis konjugat aspirin dari β - Cyd di sisi hidroksil primer Ke dalam larutan asam asetilsalisilat ( 0.33g , 1,83 mmol ) dalam 20 cm3 DCM , oksalil klorida ( 0,60 cm3) ditambahkan pada suhu kamar . Setelah penambahan tiga tetes DMF kering , evolusi gas terjadi . Campuran diaduk semalam . Setelah selesai reaksi , kelebihan oksalil klorida telah dihapus dalam vakum. Residu itu dilarutkan dalam piridin ( 10 cm3 ) , ditambahkan ke dalam larutan β - Cyd ( 4,2 g , 3,70 mmol ) dalam piridin ( 70 cm3 ) dalam penangas es . Campuran reaksi disimpan dengan pengadukan dalam penangas es selama 8 jam , dan kemudian suhu dinaikkan ke kamar suhu selama 24 jam . Sejumlah kecil air ditambahkan untuk memadamkan reaksi dan pelarut dihilangkan dengan vakum pada 50 ° C. Residu dilarutkan dalam jumlah kecil DMF , yang ditambahkan 300 cm3 aseton . Endapan disaring dan dicuci dengan aseton ( 20 cm3 ) . Produk mentah diisolasi oleh terbuka RP – 18 kolom menggunakan H2O - MeOH ( 10 % -20 % -80 % ) sebagai eluen . Dengan demikian , 1 diperoleh pada 38 % hasil ( 0.77 g ) , x = 1,2 ( Rata-rata derajat substitusi ) . 13C NMR ( 150 MHz , DMSO - d6 ) : δ = 20,8 , 60,2 , 64,5 ( C - 6 ' ) , 69,4 , 72,2-73,7 , 81,4-82,8 , 102,1-103,1 , 122,0-156,4 ( karbon aromatik ) , 165,9 , 169,4 .

Sintesis konjugat aspirin dari β - Cyd di sisi hidroksil sekunder Ke dalam larutan asam asetilsalisilat ( 0.33g , 1,83 mmol ) dalam 20 cm3 DCM , oksalil klorida ( 0,60 cm3 ) ditambahkan pada suhu kamar . Setelah penambahan tiga tetes DMF kering , evolusi gas terjadi . Campuran diaduk semalam . Setelah selesai reaksi , kelebihan oksalil klorida telah dihapus dalam vakum. Residu itu dilarutkan dalam DCM ( 4 cm3 ) , diteteskan ke dalam larutan imidazol ( 0,25 g , 3,68 mmol ) dalam DCM ( 4 cm3 ) di es bath . Campuran reaksi disimpan dengan pengadukan dalam penangas es selama 2 jam , dan dibiarkan hangat sampai suhu kamar untuk lain 2 jam . Kemudian campuran reaksi disaring , diuapkan dalam vakum , dan residu dilarutkan dalam DMF ( 30 cm3 ) . Untuk solusinya , β - Cyd ( 1,0 g , 0,88 mmol ) dan 6 cm3 0,2 M penyangga karbonat ditambahkan. Reaksi Campuran dipanaskan pada 60 ℃ selama 1 jam . Kemudian campuran dinetralkan dengan 1 M HCl , diuapkan dalam vakum untuk volume ca . 5 cm3 , dan 300 cm3 aseton ditambahkan untuk mengendapkan turunan siklodekstrin . Produk mentah diisolasi dengan terbuka RP - 18 kolom menggunakan H2O - MeOH ( 10 % -20 % -80 % ) sebagai eluen . Dengan demikian , 2 diperoleh di 27 % hasil ( 0,34 g ) , x = 1,8 ( Rata-rata derajat substitusi ) . 13C NMR ( 150 MHz , DMSO - d6 ) : δ = 20,8 , 60,4 , 70,1-73,9 , 75,0 , 78,6 ( C - 4 ' ) , 81,4-82,1 , 98,8 ( C - 1 ' ) , 102,0-102,4 , 123,2-158,5 ( karbon aromatik ) , 166.1 , 169.5 .

HASIL DAN PEMBAHASAN

Dari ketiga jenis gugus hidroksil hadir dalam β - Cyd , orang-orang di 6 - posisi yang paling dasar dan paling sering nukleofilik , orang-orang di posisi-2 adalah yang paling asam , dan

orang-orang di posisi-3 adalah yang paling tidak dapat diakses . di bawah keadaan normal , reagen elektrofilik lebih reaktif menyerang 6 - posisi . Selain itu, penyangga karbonat ( pH 9.9 ) dapat efisien mengaktifkan C - 2 OH dari β - Cyd , dan regioselectively mempromosikan reaksi di hidroksil sekunder sisi [ 14 ] . Oleh karena itu , aspirin kovalen konjugasi gugus hidroksil primer atau sekunder dari β - Cyd menggunakan reagen yang berbeda untuk asilasi . Dalam piridin , menggunakan asam klorida asetilsalisilat sebagai reagen pengasilasi , aspirin adalah konjugasi kovalen gugus hidroksil utama β - Cyd . Dalam larutan buffer karbonat dari DMF , menggunakan N - ( 2 - acetoxybenzoyl ) imidazol sebagai reagen pengasilasi , aspirin kovalen konjugasi sekunder gugus hidroksil dari β - Cyd . Derajat yang berbeda substitusi ( DS ) diperoleh dengan menyesuaikan rasio β - Cyd dan pengasilasi reagen . Dalam rangka untuk menafsirkan posisi aspirin konjugasi β - Cyd , 13C NMR spektra digunakan . Spektrum 13C NMR adalah teknik yang efektif untuk analisis oligosakarida siklik . Seperti elegan explaind oleh Breslow [ 15 ] , biasanya , arilasi dari gugus hidroksil dari β - Cyd mengarah pada pergeseran kimia downfield karbon membawa hidroksil yang ( α - karbon ) , tetapi pergeseran kimia tepi lapangan kecil β - karbon dan pergeseran masih lebih kecil dari γ - karbon . Dalam 13C NMR Spektra 1 , puncak pada δ = 64,5 ppm ( C - 6 ' ) jelas menunjukkan bahwa substituen berada di 6 - posisi β – Cyd di sisi hidroksil primer. Dalam 13C NMR spektrum 2 , puncak pada δ = 98,8 ppm ( C - 1 ' ) dan 78,6 ppm ( C - 4 ' ) menunjukkan bahwa substituen berada di 2 dan 3 - posisi β - Cyd di sisi hidroksil sekunder.

KESIMPULAN

Dua jenis konjugat aspirin , di mana aspirin secara kovalen terikat pada gugus hidroksil primer atau sekunder dari β - Cyd , disintesis , i . e . , dalam piridin , menggunakan asam klorida asetilsalisilat sebagai reagen pengasilasi , aspirin adalah kovalen terkonjugasi ke sisi hidroksil primer β - Cyd , dan dalam larutan buffer karbonat dari DMF , menggunakan N - ( 2 - acetoxybenzoyl ) imidazol sebagai reagen pengasilasi , aspirin kovalen konjugasi sekunder sisi hidroksil β - Cyd . Perilaku rilis konjugat aspirin sedang berlangsung .

Ucapan Terima Kasih Dukungan dana dari Yayasan Ilmu Pengetahuan Alam Ningxia Medical University (No. XT201001 ) adalah syukurdiakui .