Terapi Obat Antihipertensi untuk Hipertensi Ringan dan Sedang Pada Kehamilan (Review)Abalos E, Duley L, Steyn DW, Henderson-Smart DJ

ABSTRAKLatar BelakangHipertensi ringan dan sedang pada kehamilan umum terjadi. Obat antihipertensi sering digunakan pada pasien-pasien tersebut dengan harapan penurunan tekanan darah akan mencegah progresi penyakit, serta kemudian memperbaiki prognosis penyakit.

TujuanMengetahui efek obat antihipertensi sebagai tatalaksana hipertensi ringan sampai sedang pada kehamilan.

MetodeKami mencari artikel-artikel penelitian dari Cochrane Pregnancy and Childbirth Groups Trial Register (30 April 2013) dan daftar referensi dari artikel-artikel penelitian yang digunakan.

Kriteria PemilihanSemua randomised trials yang mengevaluasi obat antihipertensi sebagai tatalaksana hipertensi ringan sampai sedang pada kehamilan, dengan definisi hipertensi tersebut adalah tekanan darah sistolik 140-169 mmHg dan tekanan darah diastolik 90-109 mmHg. Penelitian-penelitian tersebut membandingkan satu atau lebih obat antihipertensi dengan plasebo, dengan tanpa obat anti hipertensi, atau dengan obat antihipertensi lain, dan di mana tatalaksana dilanjutkan selama sedikitnya tujuh hari.

Pengumpulan Data dan AnalisisDua penulis review mengolah data secara mandiri.

Hasil PenelitianEmpat puluh sembilan penelitian (4.723 wanita) diikutkan dalam review. Dua puluh sembilan penelitian membandingkan satu obat antihipertensi dengan plasebo atau kelompok tanpa obat antihipertensi (3.350 wanita). Adanya kemungkinan progresi penyakit menjadi hipertensi berat yang terasosiasi dengan penggunaan obat antihipertensi terbagi dua sama rata (20 penelitian, 2.558 wanita; resiko relatif (RR) 0,49; derajat kepercayaan (CI) 95% 0,40-0,60; perbedaan resiko (RD) -0,10 (-0,13 sampai -0,07); number needed to treat to harm (NNTH) 10 (8-13)) tetapi resiko pre-eklampsia tidak jauh berbeda (23 penelitian, 2.851 wanita; RR 0,93; CI 95% 0,80-1,08). Perbedaan resiko kematian janin tidak jelas (27 penelitian, 3.230 wanita; RR 0,71; CI 95% 0,49-1,02), begitu juga resiko kelahiran prematur (15 penelitian, 2.141 wanita; RR 0,96; CI 95% 0,85-1,10), dan resiko berat badan lahir rendah untuk usia kehamilan (20 penelitian, 2.586 wanita; RR 0,97; CI 95% 0,80-1,17). Tidak ada perbedaan yang signifikan pada aspek prognosis lainnya.Dua puluh dua penelitian (1.723 wanita) membandingkan satu obat antihipertensi dengan obat antihipertensi lain. Obat-obat lain lebih baik daripada metildopa untuk menurunkan resiko hipertensi berat (11 penelitian, 638 wanita, RR (random effects) 0,54 (CI 95% 0,30-0,95); RD -0,11 (-0,20 sampai -0,02); NNTH 7 (5-69)). Dibandingkan dengan metildopa, bila beta-blockers dan calcium channel blockers digunakan bersamaan, resiko keseluruhan progresi penyakit untuk disertai dengan proteinuria/pre-eklampsia mengalami penurunan (11 penelitian, 997 wanita; RR 0,73; 95% CI 0,54-0,99). Walaupun begitu, efek pada hipertensi berat dan proteinuria tidak terlihat bila beta-blockers dan calcium channel blockers tidak dikombinasikan. Prognosis yang lain hanya dikaji oleh sebagian kecil penelitian, dan tidak ada perbedaan yang signifikan.

KesimpulanHasil penelitian ini belum bisa menentukan apakah obat antihipertensi sebagai tatalaksana hipertensi ringan sampai sedang pada kehamilan cukup bermanfaat.

RANGKUMAN BAHASA AWAMBelum ada cukup bukti bahwa obat antihipertensi sebagai tatalaksana hipertensi ringan sampai sedang pada kehamilan cukup bermanfaat.Pada minggu-minggu pertama kehamilan, tekanan darah turun kemudian perlahan naik seiring berjalannya kehamilan sampai sama dengan tekanan darah sebelum kehamilan pada saat subjek hamil cukup bulan. Hipertensi ringan sampai sedang (tekanan darah tinggi) umum terjadi saat kehamilan. Pada beberapa wanita keadaan ini dapat mengalami progresi sehingga perlu masuk rumah sakit, atau berlanjut pada pre-eklampsia (komplikasi kehamilan yang mencakup tekanan darah tinggi), dan kelahiran prematur. Obat antihipertensi seringkali digunakan untuk menurunkan tekanan darah dengan harapan mencegah hal-hal tersebut. Berdasar review dari 49 penelitian, mencakup 4.723 wanita, disimpulkan belum cukup bukti bahwa obat antihipertensi bermanfaat untuk mengobati hipertensi ringan sampai sedang pada kehamilan. Penelitian lebih lanjut dibutuhkan untuk mengkaji hal ini.

LATAR BELAKANGDeskripsi KondisiPada minggu-minggu pertama kehamilan tekanan darah turun, kemudian perlahan naik seiring berjalannya kehamilan sehingga pada saat cukup bulan tekanan darah kembali seperti sebelum hamil (Hytten 1980; Villar 1989). Perubahan-perubahan ini berhubungan dengan berbagai faktor fisiologis dan lingkungan, dan menyulitkan diagnosis hipertensi pada kehamilan. Tidak ada konsensus tertentu mengenai definisi kelainan yang berkaitan dengan hipertensi pada kehamilan (Chappell 1999), dan beberapa klasifikasi telah diajukan (ASSHP 1993; Davey 1988; Gifford 1990; North 1999; Roberts 1993). Meskipun begitu, kini telah ada kesepakatan mengenai kategorinya secara umum. Kategori yang dimaksud adalah: (a) hipertensi gestasional atau hipertensi yang diakibatkan oleh kehamilan (pregnancy-induced hypertension), yaitu hipertensi tanpa proteinuria; (b) pre-eklampsia, yaitu hipertensi dengan proteinuria; (c) hipertensi kronik, atau hipertensi esensial, yaitu hipertensi yang telah ada sejak sebelum kehamilan; (d) hipertensi kronik dengan superimposed pre-eklampsia.Variasi pada pengkategorian tersebut terutama karena perbedaan definisi tekanan darah tinggi. Klasifikasi oleh International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy menggunakan definisi hipertensi sebagai tekanan darah diastolik 90 mmHg atau lebih pada dua kali pengukuran dengan selisih minimal empat jam, atau tekanan darah diastolik 110 mmHg atau lebih pada satu kali pengukuran (Davey 1988). Dahulu pernah diperdebatkan mengenai suara auskultasi mana yang digunakan untuk mengukur tekanan darah diastolik. Namun, Korotkoff fase V (saat suara menghilang) sekarang umumnya dinilai lebih dapat diandalkan daripada fase IV (peredupan suara) (Brown 2001; Rubin 1996).Pendapat bahwa perubahan tekanan darah lebih penting daripada tingkat tekanan darah pada satu waktu saja (Redman 1988) sudah tidak lagi termasuk dalam definisi hipertensi gestasional karena kurangnya bukti bahwa hal tersebut berkaitan dengan prognosis (Brown 2000; Brown 2001; NHBPEP 2000). Pre-eklampsia didefinisikan sebagai tekanan darah tinggi (sesuai kriteria yang telah disebutkan di atas) disertai proteinuria yang signifikan, yaitu sedikitnya 300 mg/24 jam atau 1+ pada urine dipstick (Davey 1988).Untuk review ini kami menerima kriteria yang luas dan pragmatis untuk mengidentifikasi wanita dengan hipertensi ringan sampai sedang pada kehamilan. Ini mencerminkan praktik klinik, dan boleh dilakukan pada konteks randomised trials, karena pada masing-masing studi kriteria yang sama diaplikasikan pada kedua kelompok percobaan.Hipertensi pada kehamilan umum terjadi. Satu dari sepuluh wanita akan memiliki tekanan darah tinggi pada satu waktu sebelum kelahiran, dan pre-eklampsia menyulitkan 2-8% kehamilan (WHO 1988). Pre-eklampsia dijabarkan dengan lebih mendetil pada protokol generik intervensi untuk pencegahan pre-eklampsia (Meher 2005).

Deskripsi IntervensiBermacam jenis obat diusung untuk menurunkan tekanan darah pada wanita hamil dengan hipertensi, dan setiap kelompok obat memiliki potensi efek samping dan efek buruk yang berbeda. Dalam review ini kami mengevaluasi masing-masing obat dalam kelasnya atau familinya, karena masing-masing kelas memiliki mekanisme kerja yang mirip. Agonis alfa mencegah vasokonstriksi melalui mediasi sentral (Ingenito 1970). Metildopa adalah agonis alfa yang paling sering digunakan, dan telah tersedia sejak 1963. Klonidin juga merupakan agonis alfa, tetapi kelemahannya adalah dapat menimbulkan krisis hipertensif apabila penggunaannya dihentikan secara tiba-tiba (Isaac 1980). Obat beta-adrenoceptor blocker memblokir adrenoceptor pada jantung, pembuluh darah perifer, jalan napas, pankreas, dan hati (Frishman 1979). Labetalol selain memiliki efek obat beta-adrenoceptor blocker juga berefek vasodilatasi arteriol dan menurunkan resistensi perifer, tetapi tetap diklasifikasikan dalam golongan beta-blocker. Calcium channel blockers mencakup nifedipin, nicardipin, nimodipin dan verapamil. Obat-obat ini menghambat influks ion kalsium pada otot polos vaskular sehingga menimbulkan vasodilatasi arteri (Robinson 1980). Hidralazin adalah vasodilator dengan efek langsung merelaksasi otot polos pembuluh darah, terutama pada arteriol (Stunkard 1954). Ketanserin adalah antagonis reseptor serotonin selektif dengan efek lemah penghambatan reseptor adrenergik (Frishman 1995). Obat tersebut efektif menurunkan tekanan darah pada hipertensi esensial dan menghambat agregasi platelet. Gliseril trinitrat adalah donor nitrit oksida dengan efek vasodilatasi pada sel-sel otot polos perivaskular (Seligman 1994).

Cara Kerja IntervensiPeran terapi antihipertensif untuk wanita hamil dengan hipertensi ringan sampai sedang masih belum jelas. Karena kebutuhan untuk menurunkan tekanan darah tidak mendesak, terapi didasarkan pada pemikiran bahwa hal tersebut akan mencegah atau memperlambat perburukan penyakit, sehingga memberi manfaat pada ibu hamil atau bayinya, atau keduanya, dan mengurangi konsumsi sumber daya pelayanan kesehatan. Selain menurunkan tekanan darah, obat-obat antihipertensi dipercaya dapat mengurangi resiko kelahiran prematur dan abruptio placenta serta mendukung pertumbuhan janin.

Mengapa Penting untuk Menulis Review IniTujuan dari review ini adalah untuk menemukan potensi manfaat dan bahaya obat antihipertensi terhadap sang wanita dan bayinya sebagai terapi hipertensi ringan sampai sedang pada kehamilan. Jika secara umum obat antihipertensi ditemukan bermanfaat, tujuan sekunder penelitian ini adalah menemukan efek komparatif berbagai obat antihipertensi.Ada beberapa intervensi lain untuk wanita dengan hipertensi ringan sampai sedang pada kehamilan yang tidak dibahas dalam review ini. Intervensi yang dibahas oleh review lain mencakup restriksi garam (Duley 1999), agen antiplatelet (Duley 2007), dekompresi abdominal (Hofmeyr 2012), dan tirah baring dengan atau tanpa opname di rumah sakit (Meher 2005a). Diuretik umumnya tidak lagi digunakan pada kehamilan, dan biasanya hanya digunakan pada wanita dengan penyakit ginjal atau jantung (ASSHP 1993; CHSCC 1997). Peran diuretik pada wanita dengan hipertensi pada kehamilan dibahas dalam review Cochrane yang lain (Churchill 2007), begitu pula dengan prevensi dan tatalaksana hipertensi postpartum (Magee 2013).Wanita dengan hipertensi berat, biasa didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik 160-170 mmHg atau tekanan darah diastolik 110 mmHg, memiliki resiko kerusakan langsung pada arteri sehingga obat antihipertensi digunakan untuk menurunkan tekanan darah (Gifford 990; Redman 1993). Pembahasan mengenai obat mana yang paling baik digunakan dalam keadaan tersebut diulas dalam review lain Cochrane dan tidak dibahas lebih lanjut dalam review ini (Duley 2013).Review lain yang membahas efek beta blocker oral terhadap hipertensi ringan sampai sedang pada kehamilan sudah tersedia (Magee 2003). Namun, beta blocker diikutkan dalam review ini sebagai salah satu golongan dalam keseluruhan spektrum obat antihipertensi.

OBJEKTIFUntuk menjelaskan keuntungan, resiko, dan efek samping dari penggunaan obat anti-hipertensi pada wanita dengan hipertensi ringan sampai sedang selama kehamilan (didefinisikan tekanan darah sistolik 140 sampai 169 mmHg dan tekanan darah diastolik 90 sampai 109 mmHg, atau keduanya). Juga untuk membandingkan efek dari terapi obat golongan lain.

Yang dibandingkan:1. Obat anti-hipertensi degan tanpa pemberian obat atau placebo. 2. Obat anti-hipertensi yang satu dengan obat anti-hipertensi lain. Pada tinjauan ini, obat antihipertensi yang biasa dipakai dijadikan sebagai kontrol dan dibandingkan dengan obat lain. (Sebagai contoh, Obat anti-hipertensi dibandingkan dengan metildopa, Obat anti-hipertensi dengan Calcium Channel Blockers).METODEKriteria Yang Dipertimbangkan dalam Studi pada Tinjauan Ini.Tipe Dari StudiSemua Randomised Trial yang mengevaluasi penggunaan obat anti-hipertensi untuk hipertensi ringan sampai sedang selama kehamilan. Desain Quasi randomised disingkirkan.Tipe Dari SampelTinjauan ini memasukkan wanita dengan hipertensi ringan sampai sedang selama kehamilan, yang didefinisikan tekanan darah sistolik 140 sampai 169 mmHg dan tekanan darah diastolic 90 sampai 109 mmHg. Studi ini dimana partisipan yang dijelaskan memiliki hipertensi ringan sampai sedang tetapi jarak antara tekanan tidak dimasukan secara spesifik. Wanita yang masuk dalam tinjauan ini tanpa memperhatikan apakah memiliki proteinuria atau tidak, dan tanpa mempedulikan pengunaan obat anti-hipertensi sebelumnya atau tanpa memperhatikan kehamilan tunggal atau multipel.Wanita yang sudah melahirkan sebelum ikut penelitian dieklusikan, seperti wanita dengan hipertensi berat (didefinisikan dengan tekanan darah sistolik 170 mmHg atau lebih dan tekanan darah diastolik 110 mmHg atau lebih). Studi ini juga mengeksklusikan wanita yang tidak memiliki riwayat hipertensi ringan sampai sedang, kecuali data dari mereka menunjukkan hasil memiliki riwayat hipertensi ringan sampai sedang. Tipe Dari IntervensiSetiap perbandingan dari satu atau lebih obat anti hipertensi dengan placebo atau tanpa obat anti hipertensi dimasukkan, seperti perbandingan antara satu obat antihipertensi dengan obat anti hipertensi lain. Studi ini mengeksklusikan jika penggunaan obat antihipertensi ditunjukkan untuk pengobatan kurang dari 7 hari, sebagai pengobatan jangka panjang akan diperlukan untuk setiap substantif dalam klinis. Perbandingan dari obat dari golongan yang sama juga dieklusikan, meskipun dapat dimasukkan dalam perkembangan selanjutna jika memiliki relevansi secara klinisObat yang ditujukkan untuk mengurangi resiko hipertensi yang dicetuskan kehamilan yang berkembang menjadi eklampsia, tetapi bukan obat antihipertensi dikeluarkan dari studi ini. Tipe Dari Hasil Yang Diukur Hasil PrimerHasil Utama yang ditetapkan sebagai berikut Hipertensi berat yang didefinisikan tekanan darah sistolik 170 mmHg atau lebih dan tekanan darah diastolik 110 mmHg atau lebih. Percobaan dimana definisi dari hipertensi berat tidak jelas, di mana cut-off adalah hingga 10 mmHg lebih rendah juga disertakan dan didokumentasikan. Proteinuria didefinisikan bila memungkinkan sebagai proteinuria baru (1+ atau lebih atau 300 mg / 24 jam). Setiap kematian bayi dilaporkan: kematian janin termasuk keguguran (Kematian janin sebelum berkembang, biasanya pada 20 atau 24 minggu) dan lahir mati (setelah 24 minggu, atau bagaimanapun didefinisikan). Kematian perinatal adalah lahir mati ditambah kematian pada minggu pertama kehidupan. Kematian neonatal adalah kematian di 28 hari pertama. Kecil untuk masa kehamilan: berat badan janin rendah, di bawah persentil ketiga, kelima , dan kesepuluh, menggunakan kasus paling parah yang pernah dilaporkan Kehamilan prematur: semua kelahiran sebelum minggu ke-37 minggu selesai.Hasil Sekunder(i) Untuk Perempuan Pre-eklampsia berat: didefinisikan terjadinya hipertensi berat dengan proteinuria 2+ atau lebih, atau 2 gram atau lebih/ 24 jam, dengan atau tanpa gejala, atau dengan hipertensi sedang dengan proteinuria +3 atau lebih. Haemolysis, elevated liver enzyme and low platelets (HELLP) sindrom merupakan bentuk dari pre-eklampsia berat dan oleh karena itu termasuk merupakan penilaian sendiri. Laporan menunjukkan eklampsia yang berdiri sendiri, atau dimana didefinisikan dari pre-eklampsia berat juga dimasukkan Eklampsia Sindrom HELLP Morbiditas maternal berat: seperti gagal ginjal dan keruskan hati, disseminated intravascular coagulation dan penyakit cerebrovascular (stroke). Membutuhkan obat lain dan pengaturan tekanan darah Keguguran (janin meninggal sebelum lahir, biasanya pada minggu ke-20 sampai ke-24). Persalinan elektif: kombinasi persalinan secara elektif dan elektif induksi pada aterm atau preterm Sectio Caesarean Antenatal yang dilakukan di rumah sakit dan waktu rawat inap lebih dari 7 hari: rumah sakit dan klinik melaporkan secara terpisah. Abrupsi plasenta Efek samping dan efek balikan yang dilaporkan Pemberhentian obat karena efek samping (ii) Untuk Bayi Sangat rendah, kurang dari empat, pada penilaian APGAR 5 menit Prematur berat, semua kehamilan kurang dari 32 atau kurang dari 34 minggu kehamilan Memerlukan perwatan intensif pada neonatus Sindrom Distres dari pernafasan Morbiditas lain yang berhubungan dengan terapi obat pada ibu hamil. Seperti hipo dan hipertensi , hipoglikemia dan bradikardi (dengan beta blocker) Gangguan dalam pertumbuhan jangka panjang dan perkembangan infant dan masa kanak-kanak.

Metode pencarian untuk mengidentifikasi studiPencarian secara elektronik.Kami melakukan pencarian di Cochrane Pregnancy and Childbirth Groups Trials yang diregistrasi dengan menghubungi the Trials Search Co-ordinator (30 April 2013).Pendaftaran The Cochrane Pregnancy and Childbirth Groups Trials diatur oleh the Trials Search Co-ordinator dan berisi uji coba yang diidentifikasi dari:1. Pencarian setiap bulan dari Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)2. Pencarian mingguan dari MEDLINE 3. Pencarian mingguan dari embase4. Pencarian jurnal cetakan dari 30 jurnal dan proses dari konferensi mayor5. Buletin mingguan sebanyak 44 jurnal ditambah dengan bulletin bulanan dari Bio Med CentralRincian dari strategi pencarian pada CENTRAL, MEDLINE dan embase, daftar journal cetakan dan seminar, dan daftar dari review jurnal bisa dicari dalam bagian Specialized Register dalam informasi editorial tentang Cochrane Pregnancy and Childhood Group.Studi diidentifikasi dengan menggunakan aktivitas pencarian yang dijelaskan di atas adalah dengan pencarian pada setiap topic. Co-ordinator mencari register untuk setiap review dengan menggunakan daftar topik bukan kata kunci.Pencarian Sumber LainPencarian daftar referensi dari studi yang diterimaPencarian tidak membatasi bahasa yang digunakanPengumpulan Data dan AnalisisUntuk metode yang digunakan saat menilai uji coba diidentifikasi dalam versi sebelumnya ulasan ini, lihat Abalos 2007. Untuk pembaruan ini kami menggunakan metode yang berlaku ketika mengkaji laporan identifikasi dengan pencarian terbaru. Pemilihan dari StudiDua penulis (E. Abalos (EA), L. Dukey (LD)) menyimpulkan untuk memasukkan semua studi yang potensial yang teridentifikasi sebagai hasil dari strategi pencarian. Ketidak setujuan telah didiskusikan dengan menempuh diskusi. Jika kesepakatan tidak tercapai maka memakai konsulatasi pihak ketiga (DW Steyn (DWS)).Ekstraksi Data dan ManajemenData diektrasikan dengan menggunakan formulir ad-hoc dan masuk ke manajer review EA, dan dicek oleh LD. Penulis review tidak dilakukan blind pada penulis, sumber dari artikel dan hasil. Perbedaan diselesaikan melalui diskusi antara kedua penulis, dan memungkinan untuk mengkonsulkan pada penulis ketiga DWS. Ketika informasi yang didapatkan tidak jelas maka, penulis memilih untuk menghubungi penulis review tersebut untuk mendapatkan rincian penjelasan.Menyimpulkan dari resiko bias dalam studi yang dimasukkanSatu dari penulis (EA) menyimpulkan resiko dari bias pada setiap studi menggunakan kriteria Cochrane Handbook for Systematic Review of Intervention. Hasil akan dicek dan disetujui oleh penulis kedua LD. Ketidaksetujuan diselesaikan melalui diskusi dengan melibatkan pihak ketiga.(1) Random Sequence Generation (Pengecekan untuk kemungkinan bias seleksi)Metode yang digunakan untuk menghasilkan urutan alokasi digambarkan untuk setiap studi yang termasuk dalam yang mencukupi rinci untuk memungkinkan penilaian apakah harus menghasilkan kelompok sebanding. risiko rendah bias (proses yang benar-benar acak, misalnya tabel nomor acak, komputer nomor acak generator) berisiko tinggi bias (proses non-acak, misalnya ganjil atau genap tanggal lahir; rumah sakit atau catatan jumlah klinik) Risiko bias tidak jelas.(2) Allocation Cncealment (Penilaian untuk krmungkinan bias seleksi)Metode yang digunakan untuk menyembunyikan alokasi intervensi sebelum kesimpulan digambarkan (ketika informasi yang tersedia) untuk setiap studi, termasuk studi dan apakah alokasi intervensi bisa diprediksi sebelum, atau selama perekrutan, atau berubah setelah review dinilai. Kami menilai metode sebagai: risiko rendah bias (misalnya telepon atau pengacakan pusat, berurutan disegel amplop buram) berisiko tinggi bias (buka alokasi acak, amplop disegel atau nonopaque, pergantian, tanggal lahir) Risiko bias tidak jelas.(3.1) Blind pada peserta dan personil (Penilaian untuk kemungkinan bias kinerja)Penulis menganggap bahwa studi berisiko rendah bias jika blind, atau jika kita menilai bahwa kurangnya blind dari studi tak mungkin dapat mempengaruhi hasil. Penulis memisahkan tiap blind untuk membedakan hasil atau kelas dari hasil . Kami menilai metode ini sebagai: risiko rendah, tinggi atau tidak jelas bias bagi peserta. risiko rendah, tinggi atau tidak jelas bias untuk personel.(3.2) Blind dari hasil penilaian (penilaian untuk menemukan bias deteksi)Penulis menilai metode yang digunakan pada setiap studi yang dimasukan, jika ada blind pada perkiraan dari ilmu yang mana diterima oleh partisipasi. Penulis memisahkan tiap blind untuk membedakan hasil atau kelas dari hasil. Kami menilai metode ini sebagai: resiko rendah, tinggi atau tidak jelas bias(4) Hasil data yang tidak lengkap (Penilaian untuk kemungkinan bias dari gesekan dari jumlah, sifat dan penanganan dari hasil yang tidak lengkapPenulis menjelaskan setiap studi yang dimasukkan, dan setiap hasil atau kelas hasil, Kelengkapan data meliputi pengurangan dan eksklusi dari analisa. Kami menyatakan apakah pengurangan dan eksklusi telah dilaporkan dan jumlah ynag dimasukkan dalam analisis pada setiap tingkatan, alas an kenapa pengurangan dan ekslusi dilaporkan, apakah data yang hilang seimbang dengan grup lain atau berhubungan dengan hasil. Dimana informasi yang cukup telah dilaporkan, atau telah disuplai oleh penulis trial, kami melakukan pemasukkan ulang data yang hilang dalam analisa. Kami menilai metode ini sebagai: Resiko bias rendah (tidak ada hasil yang hilang, atau kurang dari 10 % hasil yang hilang) Resiko bias tinggi (data hasil yang hilang lebih dari 10%) Bias tida jelas

(5) Pelaporan Selektif ( untuk menilai bias dari pelaporan)Pada setiap studi yang dimasukkan, kemungkinan hasil dari selektif bias pelaporan dapat terlihat. Kami menilai metode ini sebagai Risiko bias rendah (Dimana semua hasil dari studi dilaporkan melalui paper atau komunikasi langsung) Risiko bias tinggi (Dimana tidak semua hasil dari studi dilaporkan) Bias tidak jelas(6) Bias lain ( Menilai bias berhubungan yang tidak tercantum pada nomor (1) sampai (5)Kami menilai apakah masing-masing studi adalah bebas dari masalah lain yang bisa meletakkannya pada risiko bias: Resiko bias rendah atau lain-lain Resiko bias tinggi atau lain-lain Resiko bias tidak jelas.(7) Resiko bias yang menyeluruhPenulis membuat penilaian eksplisit ketika studi kemungkinan biasnya tinggi, berdasarkan kriteria Cochrane Handbook Menilai Efek dari pengobatanData DikotomusPenulis hanya mengkoleksi data dikotomus, dengan hasil yang disajikan merupakan kesimpulan risk-ratio dengan 95% CIData KontinuData kontinu tidak dikumpulkanUnit untuk menganalisa isuUnit untuk menganalisa isu adalah perempuanRandom secara klusterTidak ada random secara cluster yang ditemukan pada review ini. JIka terdapat random secara cluster maka akan dimasukkan dalam inklusicross-over TrialsCross-over trial tidak dimasukkanUnit lain dari analisa isuTidak menggunakan unit lain dari isu

Berhubungan dengan data yang hilangUntuk semua hasil, kami melakukan analisis pada intention to threat basis, yaitu kami berusaha untuk memasukkan semua peserta secara acak untuk masing-masing kelompok dalam analisis, dan semua peserta dianalisis dalam kelompok yang mereka dan dialokasikan, terlepas dari apakah atau tidak mereka menerima intervensi dialokasikan. Denominator untuk setiap hasil dalam setiap percobaan adalah nomor acak dikurangi peserta yang hasil yang hilang. Uji dikeluarkan jika tidak mungkin untuk memasukkan data pada intention to threat dasar, atau jika 20% atau lebih peserta dikeluarkan, atau keduanya.Penilaian terhadap heterogenitasStatisitk heterogenitas dinilai dengan menggunakan Tau2, I2, Chi2 . Penulis akan menghargai heterogenitas jika I2 lebih dari 30%, Tau2 lebih dari nol, atau terdapat P value yang rendah(kurang dari 0,10) pada test Chi2 untuk heterogenitasPenilaian pada bias pelaporanKami menyelidiki bias pelaporan (seperti bias publikasi) menggunakan funnel plots. dinilai funnel plot asimetri visual, dan digunakan tes formal untuk funnel plot asimetri.Sintesis DataKami melakukan analisis statistik menggunakan perangkat lunak Review Manager.Kami menggunakan fixed-effect-meta-analysis untuk menggabungkan data di mana itu masuk akal untuk mengasumsikan bahwa studi yang memperkirakan efek perlakuan yang sama yang mendasari: yaitu dimana percobaan menilai intervensi yang sama. Jika ada klinis heterogenitas yang mencukupi untuk mengharapkan bahwa efek pengobatan yang mendasari berbeda antara uji coba, ORIF heterogenitas statistik substansial terdeteksi, kami menggunakan random-efek meta-analisis untuk menghasilkan ringkasan keseluruhan, jika efek pengobatan rata-rata di persidangan dianggap bermakna secara klinis. Acak-efek ringkasan diperlakukan sebagai theaverage dari therange efek pengobatan yang mungkin sebagai masukan untuk membahas implikasi klinis efek pengobatan yang berbeda antara uji coba. Ujian tidak digabungkan jika efek pengobatan rata-rata tidak bermakna secara klinis.Analisa Subgrup dan Investigasi terhadap heterogenitasSebagai perbandingan dari obat anti hipertensi dengan placebo dan tanpa pengobatan berdasarkan analisa pada subgroup:1. Berdasarkan kelas dari obat (seperti agonis alfa, beta blocker, dan kalsium channel bloker)2. Berdasarkan tipe dari Hipertensi yang ikut dalam penelitian: ringan sampai sedang hipertensi sendiri, ringan sampai hipertensi sedang dengan proteinuria, hipertensi kronik, dan unspesifik.3. Berdasarkan usia gestasi saat masuk: kurang dari 32 minggu, sekitar 32 minggu atau lebih, tidak diklasifikasikan4. Berdasarkan penggunaan placebo: placebo, dan bukan placebo.Subkelompok analisis dengan jenis obat disajikan untuk semua hasil. Grup yang tersisa diperuntukan untuk hasil primer yang ditentukan.Kami menilai perbedaan subkelompok dengan tes interaksi tersedia. Kami melaporkan hasil analisis subkelompok mengutip statistik Chi dan P value, dan nilai uji interaksi I.Analisa SensitifitasAnalisa Sensitifitas tidak dilakukan

HASIL

Gambaran penelitianDetail setiap percobaan dapat ditemukan di tabel karakteristik penelitian yang digunakan dan tabel karakteristik penelitian yang diekslusi.

Artikel Penelitian yang DigunakanEmpat puluh sembilan percobaan (4723 wanita) disertakan dalam penelitian ini. Tiga puluh empat percobaan (3480 wanita) diadakan dari negara industri (Australia, Perancis, Hong Kong, Ireland, Israel, Italia, Sweden, UK, dan USA), dan 15 percobaan (1243 wanita) diadakan di negara berpenghasilan menengah ke bawah (Argentina, Brazil, Pulau Carribean, India, Afrika Selatan, Sudan, dan Venezuela). Tiga percobaan sudah dipublikasikan pada tahun 1960 dan 1970, 22 percobaan pada tahun 1980, 17 percobaan pada tahun 1990, dan 7 sisanya setelah tahun 2000. Penelitian terbesar menyertakan 300 wanita. Dua penelitian yang membandingkan methyldopa dengan labetolol dengan tanpa pengobatan disertakan pada perbandingan antihipertensi dengan placebo atau bukan antihipertensi, dan di perbandingan dari 1 obat dengan yang lain. Hanya 5 penelitian yang membandingkan lebih dari 100 wanita.

IntervensiObat antihipertensi digunakan di dalam percobaan ini termasuk alpha agonists (methyldopa), beta blockers (acebutolol, atenolol, labetalol, mepindolol, metoprolol, pindolol, oxprenolol, dan propranorol), calsium channel blockers (isradipine, nicardipine, nifedipin, nimodipine, dan verapamil), vasodilator (hydralazine dan prazozin), ketanserin dan glyceryl trinitrate (GTN). Semua obat diberikan secara oral, kecuali pada glyceryl trinitrate yang diberikan secara intradermal. Dosis dari berbagai obat bervariasi antar percobaan, dilihat dari jumlah dan durasi percobaan.Obat antihipertensi telah dibandingkan dengan placebo atau bukan obat antihipertensi dalam 29 percobaan (3350 wanita). Dari semua percobaan, 16 percobaan menggunakan beta blockers (1602 wanita), 7 menggunakan placebo untuk grup kontrol, dan 9 dibandingkan dengan tanpa pengobatan. Methyldopa dievaluasi di 8 percobaan (986 wanita), 1 percobaan dibandingkan dengan placebo, dan 7 dengan tanpa pengobatan antihipertensi. Satu percobaan (118 wanita) membandingkan antara isradipine dengan placebo, percobaan lain (199 wanita) membandingkan verapamil dengan placebo, dan 3 percobaan (583 wanita) membandingkan nifedipine dengan percobaan tanpa pengobatan. Prazozin dibandingkan dengan placebo di 1 percobaan (32 wanita), dan GTN dibandingkan dengan placebo di percobaan lain (16 wanita). Regimen obat alternatif dibandingkan pada 22 percobaan (1723 wanita). Dua puluh dari percobaan membandingkan methyldopa dengan obat lain. Pada 16 percobaan (1507 wanita) perbandingannya dengan menggunakan beta blockers, 2 di antaranya menggunakan nifedipine (49 wanita), 1 lainnya (111 wanita) menggunakan nimodipine, dan yang lainnya menggunakan ketanserin (20 wanita). Pada 1 percobaan kecil (36 wanita) membandingkan nifedipine dengan glyceryl trinitrate. Pada 1 penelitian (100 wanita), metoprolol dibandingkan dengan nicardipine.

Kehamilan pada percobaan awalDua puluh dari 49 penelitian yang terpakai menggunakan wanita hamil trimester II dan III, dan 19 penelitian hanya menggunakan trimester III. Dua penelitian melibatkan wanita hamil trimester I (Argentina 1988;USA 1990). Usia kehamilan pada awal percobaan tidak dilaporkan pada 8 penelitian.

Keparahan dan jenis penyakit hipertensi pada percobaan awalHipertensi ringan sampai sedang didefinisikan sebagai tekanan darah diastolik 90mmHg atau lebih dalam 35 percobaan. Pada tujuh percobaan, tekanan darah diastolik 95mmHg atau lebih. Dalam dua percobaan, batasnya adalah 85 mmHg, pada lima penelitian, penulis hanya mengatakan hipertensi ringan sampai sedang atau hipertensi karena kehamilan, atau hipertensi terdiagnosa. Wanita dengan proteinuria dikeluarkan dari percobaan awal pada 17 penelitian, sementara di 6 percobaan, semua wanita dengan proteinuria diambil. Pada dua puluh percobaan termasuk wanita dengan atau tanpa proteinuria, dan proporsi wanita dengan proteinuria berkisar dari 4% sampai 47%. Sisanya, 14 percobaan yang terdapat proteinuria pada awal percobaan tidak dilaporkan.Delapan penelitian hanya mengambil wanita dengan hipertensi kronik. Wanita dengan hipertensi kronik dikeluarkan dari 16 percobaan(16/49). Sembilan percobaan menggunakan wanita dengan atau tanpa hipertensi kronik, meskipun hasilnya seringkali tidak dilaporkan secara terpisah. Pada sisa 16 percobaan, hipertensi kronis pada awal percobaan tidak disebutkan.

Metode pengukuran tekanan darahHanya empat percobaan yang menilai tekanan darah dengan menggunakan random zero sphygmomanometer (Australia 1983; UK 1983; UK 1983a). Untuk penilaian tekanan darah diastolik, bunyi Korotkoff fase IV digunakan pada 14 percobaan dan Korotkoff fase V digunakan pada 8 penelitian. Kriteria pengukuran tekanan darah tidak disebutkan pada 27 percobaan.

Definisi kecil masa kehamilanKecil masa kehamilan didefinisikan dalam berbagai macam cara, pada 29 percobaan melaporkan hasil ini. Empat penelitian menggunakan berat lahir dibawah persentil 5 dan 11 percobaan dibawah persentil 10. Lima percobaan menggunakan pengertian lain, dan pada sembilan percobaan sisanya, kecil masa kehamilan tidak didefinisikan.Salah satu hasil yang ditetapkan dalam protokol, Apgar score yang sangat rendah (kurang dari 4), tidak termasuk dalam review ini karena tidak dilaporkan pada percobaan manapun.

Artikel penelitian yang dieksklusiDelapan puluh penelitian dikeluarkan dari review ini. Dari semuanya, 36 dilakukan di negara-negara berpenghasilan tinggi (Australia, Belgium, Denmark, Finland, France, Germany, Hong Kong, Israel, Italia, Jepang, Spanyol, Sweden, UK, dan USA), dan 44 penelitian dilakukan di negara berpenghasilan menengah ke bawah (Argentina, Brazil, China, Cuba, Republik Czech, Republik Dominikan, Egypt, Hungaria, India, Iran, Kuwait, Meksiko, Pakistan, Panama, Filipina, Rusia, Singapore, Slovakia, Afrika Selatan, Sri Lanka, Uganda, dan Venezuela). Penelitan tertua yang tidak terpakai dipublikasikan pada tahun 1957, 1 penelitian dipublikasikan pada 1978, 54 penelitian pada 1980 dan 1990, dan 24 sisanya sejak milenium.Bahasa yang digunakan adalah bahasa Inggris (untuk 63 makalah), Chinese (5), Spanyol (5), Portugis (3), Czezch (2), Perancis (1), dan Rusia (1). Bahasa bukanlah alasan untuk dikeluarkan dari review. Dua puluh dua makalah (22/80) diterbitkan hanya sebagai abstrak kongres. Penulis dari 11 makalah memberikan informasi tambahan tentang metode dan atau hasil klinis.Alasan tidak digunakan adalah :1. Masalah metodologis (22 penelitian) : baik mereka tidak menggunakan percobaan acak (11 penelitian) atau mereka menggunakan metode quasi-random untuk alokasi pengobatan (7 penelitian), atau lebih dari 20% dari perempuan yang dikeluarkan setelah pengacakan (4 penelitian).2. Partisipan tidak memenuhi syarat untuk review (9 penelitian) : baik semua atau sebagian wanita yang memiliki hipertensi berat (6 penelitian) atau beberapa wanita yang memiliki tekanan darah normal (3 penelitian), dan data yang tidak disajikan terpisah antara wanita dengan hipertensi ringan sampai hipertensi sedang.3. Intervensi tidak memenuhi syarat untuk review (38 penelitian) : baik perbandingan obat dengan kelas yang sama (8 penelitian), atau intervensi dialokasikan untuk kurang dari tujuh hari (13 penelitian), atau bukan obat antihipertensi (16 penelitian), atau kelompok kontrol campuran (1 penelitian).4. Tidak ada hasil klinis yang dilaporkan (11 penelitian) : tidak ada data hasil klinis yang relevan (8 abstrak kongres, dimana 4 penulis telah dihubungi namun tidak ada respon hingga saat ini). Dua laporan merupakan komunikasi personal dari rencana percobaan terkontrol acak, namun tidak ada informasi yang dapat ditemukan tentang hasil akhir mereka.

Risiko bias dalam penelitian terpakaiSecara keseluruhan, kualitas dari penelitian terpakai dalam review ini adalah moderate to poor.

AlokasiMetode untuk menghasilkan urutan yang acak dijelaskan pada 14 percobaan (29%). Hal ini termasuk: computer generation (Perancis 1994; Italia 1998; USA 1990; USA 1992), random-number-tables (UK 1980; UK 1989; Venezuela 1988), series of random numbers (Israel 1992). Meskipun tiga penelitian tidak menjelaskan metode yang digunakan untuk alokasi, penulis menyebutkan bahwa it was in blocks of six (Sweden 1995), 10 (Caribbean Is. 1990), atau sembilan pada setiap pusat (Perancis 1987). Metode inadekuat digunakan pada dua percobaan, yaitu mixed-up opaque envelopes (India 2012) dan card shuffled into a random order and numbered in sequence (Ireland 1991).Penyembunyian alokasi yang adekuat hanya untuk 17 dari 49 percobaan (35%), menjadi tidak jelas apakah penyembunyian adekuat pada 32 percobaan sisanya. Metode untuk menyembunyikan alokasi termasuk telephone randomisation (Italia 1998; Sweden 1984), blinded treatment packs (Brazil 1988; Brazil 2000a; Caribbean ls.1990; Israel 1992; Italia 1999; Italia 2000; UK 1989), consecutive, sealed identical envelopes (UK 1992) atau blinded or sealed envelopes (France 1987; France 1994; India 2012; Ireland 1991; USA 1987; USA 1990; USA 1992). Sebagian besar percobaan dengan penyembunyian alokasi yang tidak dijelas digambarkan sebagai randomised dengan tanpa perincian tentang bagaimana hal ini dicapai. Beberapa penelitian dinyatakan double blind, namun dengan tanpa informasi tentang bagaimana hal ini dicapai. Tiga percobaan dengan penyembunyian tidak jelas menggunakan random-number-tables tanpa menyebutkan berbagai usaha untuk menyembunyikan alokasi (Sweden 1995; UK 1980; Venezuela 1988).

BlindingSemua percobaan yang mengevaluasi pengobatan alternatif untuk hipertensi ringan sampai sedang selama kehamilan merupakan open label trials, dan tidak ada usaha untuk blind hasil penelitian dengan tujuan untuk mencegah kinerja atau deteksi bias. Dari 29 percobaan yang mengevaluasi apakah hipertensi harus ditangani dengan antihipertensi, hanya 12 penelitian (41%) yang membandingkan obat aktif dengan plasebo, 10 diantaranya dijelaskan oleh penulis sebagai double blind (Brazil 2000a; Caribbean ls.1990; Hongkong 1990; Israel 1992; Sweden 1984; Sweden 1995; UK 1983; UK 1989; UK 1990; USA 1987a). Salah satu percobaan placebo terkontrol dilaporkan sebagai single blind (Australia 2001), dan yang lain, meskipun placebo terkontrol, tidak disebutkan apakah single atau double blind (Afrika Selatan 1991).

Hasil data yang tidak lengkapSesuai protokol, percobaan yang dikeluarkan dari review (atau hasil tertentu yang dikeluarkan dari analisis) jika hal tersebut tidak memungkinkan untuk memasukkan data secara intention-to-treat, atau jika 20% atau lebih partisipan dikeluarkan atau ditarik. Penulis juga menurunkan nilai dari percobaan pada yang beresiko tinggi menjadi bias jika lebih dari 10% wanita yang secara acak ditarik dari analisis. Sebagian besar percobaan melaporkan semua hasil (atau hampir semua) wanita secara acak, meskipun hanya 4 percobaan yang meggambarkan wanita yang memenuhi kriteria kelayakan penelitian, namun tidak secara acak (Sweden 1984; Sweden 1985; UK 1976; UK 1983). Empat percobaan melaporkan kerugian yang lebih besar dari 10% : Italia 1999 (17%), Afrika Selatan 1993 (10%), UK 1990 (12%), dan USA 1990 (12%).

Pelaporan selektifTiga puluh tiga percobaan (67%) melaporkan risiko seorang wanita berkembang menjadi hipertensi berat (salah satu hasil utama dari review ini). Bagaimanapun, semua percobaan mengevaluasi efek dari antihipertensi dibawah pengawasan yang mungkin didapat pada tekanan darah (rata-rata tekanan darah setelah pengobatan, % penurunan tekanan darah, dll). Proteinuria (baik proteinuria yang baru ataupun peningkatan dari yang sebelumnya) dilaporkan pada 46 (46/49) percobaan. Kematian janin atau neonatal dievaluasi pada 48 percobaan, kelahiran premature pada 25 percobaan, dan bayi kecil masa kehamilan pada 28 percobaan. Sebagian besar analisis dilakukan dengan menggunakan data dari laporan yang diterbitkan. Penulis dihubungi untuk informasi yang tidak dipublikasikan yang berkaitan dengan hasil utama; kami memperoleh data dari Brazil 1988; Caribbean ls.1990; Italia 1999; Italia 2000; Sweden 1984; UK 1982; UK 1990; USA 1990.

Sumber potensial bias lainnyaKarakteristik awal serupa antara kelompok pada 23 percobaan, sehingga dengan tidak adanya sumber potensial bias lainnya dinilai sebagai risiko rendah. Pada satu percobaan (Australia 1985) kointervensi tersebar tidak merata: 48% dari kelompok oxprenolol dan 35% dari kelompok methyldopa menerima antihipertensi yang kedua atau ketiga. Pada penelitian lain (Caribbean ls.1990), pengobatan unblinded pada 23 wanita (15%) dan pengobatan lainnya dimulai, 16 untuk tekanan darah yang tidak terkontrol (5 percobaan, 11 kontrol) dan tujuh untuk kepatuhan atau efek samping yang buruk (4 percobaan, 3 kontrol). Informed consent disebutkan pada sebagian besar percobaan. Pada satu penelitian, informed consent diperoleh hanya dari wanita yang dialokasikan untuk kelompok pengobatan (Ireland 1991). Contoh ukuran dan perhitungan kekuatan dilaporkan pada 5 percobaan (Caribbean ls.1990; Perancis 1987; Ireland 1991; Italia 1998; UK 1989).

Efek dari intervensiReview ini termasuk 49 percobaan, yang mencakup 4723 wanita.1. Obat antihipertensi dibandingkan dengan tidak menggunakan apapunPada 29 percobaan dengan total 3350 wanita membandingkan obat antihipertensi dengan placebo atau tanpa obat antihipertensi.

Hasil utama

Hipertensi beratAda pengurangan separuh risiko terkena hipertensi berat terkait dengan penggunaan obat antihipertensi (20 percobaan, 2558 wanita; resiko relatif (RR) 0,49; (derajat kepercayaan (CI) 95% 0,40-0,60); perbedaan resiko (RD) -0,10 (-0,13 sampai -0,07); number needed to harm (NNTH) 10 (8 sampai 13)), analisis 1.3. Efeknya secara mengejutkan konsisten tidak terkait kehamilan di awal percobaan, atau apakah placebo dipakai di grup kontrol. Meskipun besarnya penurunan bervariasi ketika kelas obat (uji perbedaan sub kelompok : Chi2 =17,03, df=6 (P=0,009), I2= 64,8%, analisis 1.3) dan gangguan hipertensi pada percobaan awal (uji perbedaan subkelompok: Chi2 =10,20, df = 3 (P=0,02), I2 =70,6%, analisis 2.1) dianggap, gaya yang menguntungkan masih diamati.

Pre-eklampsiaTidak ada bukti yang jelas mengenai perbedaan keseluruhan resiko pre-eklampsia/proteinuria pada 23 percobaan (2581 wanita) melaporkan hasil ini (RR 0,93; 95% CI 0,80 sampai 1,08), analisis 1.4. Hasil ini konsisten terlepas dari penggunaan placebo. Bagaimanapun, ketika subkelompok lain dianggap, terdapat bukti perbedaan antara subkelompok; kelas obat (uji perbedaan subkelompok : Chi2 =18,28, df = 8 (P=0,02), I2 = 56,2%), analisis 1.4; jenis gangguan hipertensi (uji perbedaan subkelompok : Chi2 = 8,27, df = 3 (P=0,04), I2=63,7%), analisis 2.2.Terdapat pengurangan risiko pengembangan proteinuria pada wanita yang diobati dengan beta blockers dibandingkan dengan tidak menggunakan apapun (8 percobaan, 883 wanita; RR=0,73; 95% CI 0,57 sampai 0,94) analisis 1.3.1, pada mereka dengan hipertensi saat percobaan awal (8 percobaan, 684 wanita; RR 0,72; 95% CI 0,57 sampai 0,92) analisis 2.2.1, dan pada dua percobaan dari 120 wanita yang diambil setelah kehamilan 32 minggu (RR 0,34; 95% CI 0,12 sampai 0,96), analisis 3.2.2. Bagaimanapun, pada percobaan mengevaluasi calcium channel blockers dibanding dengan tidak menggunakan apapun (4 percobaan, 725 wanita), risiko pre-eklampsia meningkat (RR 1,40; 95% CI 1,06 sampai 1,86), analisis 1.4.6.

Kematian janin atau bayi baru lahirMeskipun tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam keseluruhan bayi yang sekarat, estimasi titik adalah 29% untuk pengurangan yang berhubungan dengan penggunaan obat antihipertensi (27 percobaan, 3230 wanita; RR 0,71; 95% CI 0,49 sampai 1,02), analisis 1.16. Satu-satunya subkelompok yang pengurangannya signifikan secara statistik adalah methyldopa dibandingkan dengan tanpa pemberian apapun (3 percobaan, 337 wanita; RR 0,35; 95% CI 0,13 sampai 0,94). Dinilai dari waktu kematian bayi, perbedaan signifikan secara statitistik adalah untuk keguguran (7percobaan, 1058 wanita; RR 0,39;95% CI 0,17 sampai 0,93). Hal ini terlihat juga pada 12 percobaan (1422 bayi) dengan hipertensi tidak terklasifikasi atau campuran pada percobaan awal (RR 0,55;95% CI 0,31 sampai 0,97). Namun, tidak terdapat perbedaan yang diamati antara subkelompok seperti yang ditunjukkan oleh tes interaksi subkelompok.

Kelahiran preterm (kurang dari 37 minggu)Tidak terdapat perbedaan keseluruhan pada 15 percobaan (2141 wanita) yang melaporkan hasil ini (RR 0,96;95% CI 0,85 sampai 1,10), analisis 1.18. Tidak terdapat perbedaan yang ditemukan antara subkelompok yang diamati.

Kecil masa kehamilanTidak terdapat perbedaan keseluruhan pada 20 percobaan (2586 wanita) yang melaporkan bayi kecil masa kehamilan (RR 0,97; 95% CI 0,80 sampai 1,17), analisis 1.20. Hasil ini tetap konsisten di semua subkelompok. Namun, untuk perbandingan beta blockers dibandingkan tidak menggunakan apapun, terdapat kecenderungan yang kuat terhadap peningkatan (9 percobaan, 904 wanita; RR 1,38; 95% CI 0,99 sampai 1,92), analisis 1.20.1. Tiga dari percobaan beta blockers (287 wanita) adalah satu-satunya penelitian di subkelompok berat lahir kurang dari persentil lima (RR 3,04; 95% CI 1,25 sampai 7,40), analisis 1.21.2.

Hasil sekunderDari hasil lain, penggunaan antihipertensi tambahan dilaporkan pada 10 percobaan (1285 wanita) (RR 0,42; 95% CI 0,30 sampai 0,58) analisis 1.8; perubahan obat karena efek samping pada 15 percobaan (1403 wanita) (RR 2,59; 95% CI 1,33 sampai 5,04) analisis 1.9; operasi caesar pada 20 percobaan (2624 wanita) (RR 0,92; 95% CI 0,83 sampai 1,02) analisis 1.14; placental abruption pada 11 percobaan (1433 wanita) (RR 1,41; 95% CI 0,65 sampai 3,07) analisis 1.15; dan masuk dalam perawatan khusus dilaporkan pada 9 percobaan (1470 bayi) (rata-rata RR 1,03; 95% CI 0,83 sampai 1,30; heterogenitas : Tau2 = 0,04; Chi2 = 12,46, df =8 (P=0,13); I2 =36%), analisis 1.22. Hasil yang tersisa hanya dilaporkan untuk kurang dari setengah wanita dalam perbandingan.2. Satu obat hipertensi dibandingkan dengan yang lainDua puluh dua percobaan dengan total 1723 wanita membandingkan satu obat antihipertensi dengan obat yang lain.

Hasil utama

Hipertensi beratBeta blockers dan calcium channel blockers mucul bersamaan untuk menjadi lebih efektif dibandingkan methyldopa dalam mencegah episode hipertensi berat (11 percobaan, 638 wanita; RR 0,54; 95% CI 0,30 sampai 0,95; RD -0,11 (-0,20 sampai -0,02); NNTH 7 (5 sampai 69)), analisis 5.1. Tidak terdapat perbedaan yang jelas antara semua kelas obat antihipertensi: betablockers dibanding methyldopa (9 percobaan, 592 wanita); RR 0,59; 95% CI 0,33 sampai 1,05, analisis 5.1.1; calcium channel blockers dibanding methyldopa (2 percobaan, 46 wanita) RR 0,23; 95% CI 0,04 sampai 1,22, analisis 5.1.2; beta blockers dibanding calcium channel blockers (1 percobaan, 100 wanita)2,14 ;95% CI 0,96 sampai 4,80, analisis 6.1.2, dan perbandingan glyceryl trinitrate dengan nifedipine (1 percobaan, 36 wanita), RR 1,56; 95% CI 1,07 sampai 35,67, analisis 6.1.1.

Pre-eklampsiaTerdapat penurunan pada resiko keseluruhan perkembangan proteinuria/pre-eklampsia ketika baik beta blockers atau calcium channel blockers dibandingkan dengan methyldopa (11 percobaan, 997 wanita; RR 0,73; 95% CI 0,54 sampai 0,99)) analisis 5.2. Namun, efek ini tidak terlihat pada subkelompok analisis untuk beta blockers dibanding methyldopa (10 percobaan, 903 wanital RR 0,75; 95% CI 0,53 sampai 1,05), analisis 5.2.1, atau untuk calcium channel blockers dibanding methyldopa (1 percobaan, 94 wanita; RR 0,66; 95% CI 0,34 sampai 1,27), analisis 5.2.2.Satu percobaan (92 wanita) membandingkan beta blockers dengan calcium channel blockers (RR 2,67; 95% CI 0,75 sampai 9,42), analisis 6.2.2. Satu percobaan membandingkan glyceryl trinitrate dengan calcium channel blockers, namun terlalu kecil untuk kesimpulan yang dapat diandalkan.

Laporan total kematian janin atau kematian sebelum dikeluarkan dari rumah sakitTidak terdapat perbedaan pada risiko bayi sekarat (19 percobaan, 1339 wanita; RR 0,73; 95% CI 0,42 sampai 1,27), analisis 5.10, ketika obat antihipertensi dibandingkan dengan methyldopa. Tidak terdapat perbedaan yang ditemukan ketika metoprolol atau glyceryl trinitrate dibandingkan dengan calcium channel blockers (2 percobaan, 136 wanita; RR 1,00; 95% CI 0,06 sampai 15,55), analisis 6.10.

Kelahiran preterm (kurang dari 37 minggu)Hanya 9 percobaan yang membandingkan satu antihipertensi dengan methyldopa (623 wanita, RR 0,76; 95% CI 0,55 sampai 1,05), analisis 5.11, dan percobaan kecil (36 wanita) dari glyceryl trinitrate dibanding nifedipine (RR 0,63; 95% CI 0,20 sampai 1,91), analisis 6.11, melaporkan hasil ini.

Kecil masa kehamilanHanya 7 percobaan kecil melaporkan hasil ini. Enam percobaan (577 wanita) membandingkan beta blockers dengan methyldopa (RR 0,85; 95% CI 0,55 sampai 1,32), analisis 5.12.1, dan satu percobaan (20 wanita) membandingkan nifedipine dengan methyldopa (RR 0,40; 95% CI 0,10 sampai 1,60), analisis 5.12.2.

Hasil sekunderDari hasil lain, penggunaan antihipertensi tambahan dilaporkan pada 12 percobaan (989 wanita) yang membandingkan satu antihipertensi dengan methyldopa (RR 0,84; 95% CI 0,66 sampai 1,06), analisis 5.3, dan pada satu percobaan (100 wanita) membandingkan metoprolol dengan nicardipine (RR 2,14; 95% CI 0,96 sampai 4,80), analisis 6.4. Pada perbandingan satu antihipertensi dibanding dengan methyldopa yang diganti dengan obat lain karena efek samping dilaporkan pada 4 percobaan (272 wanita) (RR 2,80; 95% CI 0,12 sampai 67,91), analisis 5.8; operasi caesar pada 10 percobaan (878 wanita) (RR 0,93; 95% CI 0,78 sampai 1,12) analisis 5.6.; placental abruption oleh satu percobaan (173 wanita) (R 2,02; 95% CI 0,19 sampai 21,90) analisis 5.9, dan masuk dalam perawatan khusus dilaporkan pada 4 percobaan (478 bayi)(RR 0,92; 95% CI 0,67 sampai 1,26), analisis 5.13. Sama dengan sebelumnya, tidak terdapat perbedaan yang jelas tentang hasil yang dilaporkan.

Ringkasan Hasil

Obat antihipertensi menurunkan setengah risiko ibu hamil dengan hipertensi ringan sampai sedang mengalami hipertensi berat. Hail ini tidak mengherankan, karena efeknnya juga terhadap orang biasa. 8 dari 13 wanita hamil perlu diterapi obat antihipertensi untuk mencegah kejadian hipertensi berat. Dengan adanya penurunan risiko hipertensi berat, maka angka kejadian stroke dan rawat inap ibu hamil akan berkurang. Selain itu, bila penurunan angka hipertensi berat signifikan maka akan berdampak pada lebih berkurangnya kelahiran preterm dan berkurangnya operasi section caesaria. Tidak ada bukti jelas efek tersebut pada penelitian ini.

Obat golongan beta blocker dan calcium channel blockers dipertimbangkan bila diberikan bersamaan akan lebih efektif dari metildopa untuk mencegah hipertensi berat.Tujuan lain adalah mencegah preeklamsia. Nilai kemaknaan 20% penurunan risiko preeklamsia, walau hanya dengan obat beta blocker. Secara bersamaan, penurunan risiko kematian fetus atau neonatus memungkinkan (CI 29%, reduction risk 51%). Data ini menunjuka penanganan hipertensi ringan dan berat mempunyai potensi besar untuk menurunkan keguguran pada kehamilan awal dan mencegah keamatian neonatus.

Untuk angka bayi kecil berdasarkan usia menjadi perdebatan karena dengan menurunkan tekanan darah ibu dapat menyebabkan restriksi pertumbuhan janin (von Dadelazen, 2000). Namun dengan menggabungkan semua percobaan tentang efek obat antihipertensi dan kejadian bayi kecil menurut usia tidak menunjukan hasil demikian (RR 0,97; 95% CI 0.80-1,17). Namun pada percobaan dengan beta blocker peningkatan terjadi (9 percobaan, 904 wanita; RR 1,38;95% CI 0,99-1,92). Dengan kejadian kecil berdasarkan usia menjadi penanda penting terhambatnya perkembangan neurodevelopmental. Waktu yang ideal untuk melahirkan bayi dengan kondisi itu tidak jelas (Thornton 2004).

Pertanyaan mengenai obat antihipertensi yang harus digunakan menjadi perhatian. Ditemukan beta blocker lebih dapat ditoleransi oleh ibu hamil ketimbang metildopa (RR 0.69; 95% CI 0,52-0,91), beta blocker juga lebih efektif daripada metildopa untuk menghindari kejadian hipertensi berat. Namun, pertimbangan karena adanya efek terhadap risiko bayi kecil menurut usia dengan penggunaan beta blocker.

Funnel plot of comparison: 1 Any antihypertensive drug versus none (subgrouped by class of drug), outcome: 1.4 Proteinuria/pre-eclampsia.

Penelitian oleh Magee dan Duley terhadap beta blocker untuk hipertensi yang tidak berat juga mendapat kesimpulan bahwa efek beta blocker pada fase perianatal tidak dapat diprediksi dan butuh penelitian dengan sampel randomisasi besar memiliki keuntungan lebih besar dibandingkan risiko (Magee, 2003).Pedoman yang dibuat oleh National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) tentang hipertensi dalam kehamilan tidak merekomendasikan obat antihipertensi pada hipertensi ringan atau preeclampsia dalam kehamilan. Hanya ketika tekanan darah melebihi 150/100 mmHg, labetalol, nifedipine, atau metildopa dapat digunakan (NICE, 2011).

KesimpulanImplikasi dalam praktek sehari-hariMasih menjadi perdebatan apakah obat antihipertensi pada hipertensi ringan sampai sedang dalam kehamilan berguna. Tidak cukup bukti yang menunjukan bahwa satu obat antihipertesi lebih baik ketimbang obat yang lain. Pemilihan obat harus bergantung pada pengalaman praktisi dan pilihan pasien.Implikasi dalam penelitianPenelitian dengan sampel besar dibutuhkan untuk menyediakan hasil yang dapat dipercaya mengenai keuntungan dan efek samping obat antihipertensi untuk hipertensi ringan dan sedang.