ischemia-reperfusion injury

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缺血 - 再灌注损伤. ischemia-reperfusion injury. 广东医学院病理生理教研室. 概念 原因及条件 发生机制 功能代谢变化 防治的病生基础. 缺血 - 再灌注损伤. 功能障碍 结构受损. 再灌注. 缺血 - 再灌注损伤. ischemia-reperfusion injury. 概念. 功能结构损伤加重. 组织器官 缺血. “ 反常现象 ”. 灌注. 组织损伤. 组织损伤 . 含氧液. 灌注. 反常现象. 氧反常 ( oxygen paradox ). 低氧液. 灌注. 组织损伤. 组织损伤 . - PowerPoint PPT Presentation

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Page 1: ischemia-reperfusion injury

ischemia-reperfusion injuryischemia-reperfusion injury

缺血 -再灌注损伤

广东医学院病理生理教研室

Page 2: ischemia-reperfusion injury

概念原因及条件发生机制功能代谢变化防治的病生基础

缺血 -再灌注损伤

Page 3: ischemia-reperfusion injury

组织器官缺血

缺血 -再灌注损伤ischemia-reperfusion injury

概念

功能障碍结构受损

功能结构损伤加重

再灌注

“反常现象”

Page 4: ischemia-reperfusion injury

反常现象氧反常 (oxygen paradox)

低氧液 灌注 组织损伤

含氧液 组织损伤灌注

Page 5: ischemia-reperfusion injury

反常现象氧反常 (oxygen paradox)

无钙液 灌注组织损伤

含钙液 组织损伤灌注

钙反常 (calcium paradox)

Page 6: ischemia-reperfusion injury

反常现象氧反常 (oxygen paradox)

钙反常 (calcium paradox)

pH 反常 (pH paradox)

迅速纠正缺血组织酸中毒 组织损伤

Page 7: ischemia-reperfusion injury

组织器官缺血后恢复血供

原因 缺血后血液再灌注

全身循环障碍后恢复血供

某一血管再通后

原因及条件

Page 8: ischemia-reperfusion injury

缺血时间侧支循环需氧程度再灌注条件

条件

高压、高温 高钠、高钙

缺血 -再灌注损伤

原因及条件

Page 9: ischemia-reperfusion injury

概念原因及条件发生机制功能代谢变化防治的病生基础

缺血 -再灌注损伤

Page 10: ischemia-reperfusion injury

自由基的作用细胞内钙超载白细胞的作用

发生机制

Page 11: ischemia-reperfusion injury

自由基的作用自由基( free radical ) 指外层轨道上有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。

自由基•氧自由基•脂质自由基•其它

( L . ) (如 Cl . CH3

. )

化学性质活泼

氧化性强半衰期短

Page 12: ischemia-reperfusion injury

- 由氧诱发的自由基 氧自由基( oxygen free radical)

非脂质氧自由基 : O2 .

OH . NO

脂质氧自由基 : LO . LOO .

_

Page 13: ischemia-reperfusion injury

活性氧( reactive oxygen species, ROS)

活性氧 指一类由氧形成的,化学性质非常活泼的含氧代谢产物 的总称。

氧自由基 : O2 . OH . LO . 等

非自由基物质 : 1O2 H2O2

Page 14: ischemia-reperfusion injury

活性氧的产生

O2( 98% )

4e_+4H

+

2H2O细胞色素氧化酶系统

O2._是其他自由基和活性氧产生的基础

e_

O2e

_+2H

+

H2O2 OH.e

_+H

+

H2O

e_+H

+

H2O( 1-2% )

_

SODO2

. Fe Fe 3 3

OH. 是体内最活跃、毒性最强的氧自由基

Page 15: ischemia-reperfusion injury

自由基的作用

• 黄嘌呤氧化酶途径• 中性粒细胞激活• 线粒体功能障碍

氧自由基生成增多的机制

机制

• 儿茶酚胺的自身氧化

Page 16: ischemia-reperfusion injury

黄嘌呤脱氢酶 (XD)

黄嘌呤氧化酶 (XO)

90%

10%

ATP

缺血缺氧黄嘌呤氧化酶途径

Ca2++↑ 蛋白酶

ATP

ADP

AMP

次黄嘌呤黄嘌呤O2._H2O2 + + O2

再灌注尿酸O2

._

+ H2O2+

XOO2

OH.

机制

Page 17: ischemia-reperfusion injury

机制

自由基的作用

• 黄嘌呤氧化酶途径• 中性粒细胞激活• 线粒体功能障碍

氧自由基生成增多的机制

• 儿茶酚胺的自身氧化

Page 18: ischemia-reperfusion injury

NADPH 氧化酶 NADH 氧化酶

O2._

呼吸爆发( respiratory burst )

中性粒细胞激活

组织缺血

中性粒细胞激活

耗氧量↑

再灌注 O2

趋化物等 (C3, LTB4等 )

机制

Page 19: ischemia-reperfusion injury

机制

自由基的作用

• 黄嘌呤氧化酶途径• 中性粒细胞激活• 线粒体功能障碍

氧自由基生成增多的机制

• 儿茶酚胺的自身氧化

Page 20: ischemia-reperfusion injury

机制

缺血缺氧

线粒体功能障碍

Ca2+ 入线粒体

ATP

细胞色素氧化酶系统失调

OO22.._ _

e_

再灌注 O2 4 价还原↓单电子还原↑

OO22 +

Mn-SOD↓

Page 21: ischemia-reperfusion injury

机制

自由基的作用

• 黄嘌呤氧化酶途径• 中性粒细胞激活• 线粒体功能障碍

氧自由基生成增多的机制

• 儿茶酚胺的自身氧化

Page 22: ischemia-reperfusion injury

缺血缺氧

儿茶酚胺的自身氧化

交感 - 肾上腺髓质系统兴奋

儿茶酚胺↑单胺氧化酶

OO22..__

再灌注 O2

机制

Page 23: ischemia-reperfusion injury

• 膜脂质过氧化增强• 抑制蛋白质的功能• 破坏核酸及染色体

自由基的作用自由基的损伤作用

机制

Page 24: ischemia-reperfusion injury

自由基的损伤作用• 膜脂质过氧化增强 指自由基可与膜内多价不饱和脂肪酸作用,形成脂质自由基和脂质过氧化物的过程。

机制

脂质过氧化

Page 25: ischemia-reperfusion injury

脂肪酸氧化

-S-S-

CH3-S-

O

OHHO

OHHO

脂质 - 脂质交联 从氧化的脂肪

酸释出的 丙二醛 MDA

① 破坏膜的正常结构液态性↓、流动性↓、通透性↑

• 膜脂质过氧化增强机制

Page 26: ischemia-reperfusion injury

② 间接抑制膜蛋白功能离子泵功能障碍细胞信号转导功能障碍

③ 促进自由基及其它生物活性物质生成促进花生四烯酸代谢

④ 线粒体受损ATP 生成↓

• 膜脂质过氧化增强机制

Page 27: ischemia-reperfusion injury

• 膜脂质过氧化增强• 抑制蛋白质的功能• 破坏核酸及染色体

自由基的作用自由基的损伤作用

机制

Page 28: ischemia-reperfusion injury

蛋白质断裂

蛋白质 - 蛋白质交联

脂质 - 脂质交联

二硫交联

脂质 - 蛋白 质交联

氨基酸 氧化

• 抑制蛋白质的功能

脂肪酸氧化

-S-S-

CH3-S-

O

OHHO

OHHO

从氧化的脂肪酸释出的 丙

二醛 MDA

机制

Page 29: ischemia-reperfusion injury

• 膜脂质过氧化增强• 抑制蛋白质的功能• 破坏核酸及染色体

自由基的作用自由基的损伤作用

碱基羟化或 DNA 断裂OH.

机制

Page 30: ischemia-reperfusion injury

自由基的作用细胞内钙超载

白细胞的作用

发生机制

Page 31: ischemia-reperfusion injury

钙超载 (calcium overload)

细胞结构损伤功能代谢障碍

病因

细胞内 Ca2+ 异常

细胞内钙超载

Page 32: ischemia-reperfusion injury

Na+-Ca2+

交换蛋白

Ca2+ 泵

Ca2+

[Ca2+]e : 10-

3M[Ca2+]i : 10-

7M

VDCC

ROCC

细胞内 Ca2+ 的稳态调节

结合于质膜糖被的 Ca2+

线粒体肌浆网

Ca2+ IP3 受体通道Ca2+ 泵

Na +

Ca 2+

Page 33: ischemia-reperfusion injury

Na+/Ca2+

交换蛋白

再灌注钙超载机制• Na+/Ca2+ 交换异常

生理情况

机制

Ca2+

3Na+

细胞内钙超载

Na+/Ca2 + 交换蛋白( 正向转运 )

Ca2+ 出出胞

Page 34: ischemia-reperfusion injury

Na+/Ca2+

交换蛋白

机制

Ca2+ Ca2+

3Na+

Ca2+

缺血 - 再灌注钙反常

?

再灌注钙超载机制• Na+/Ca2+ 交换异常

Ca2+ 入入胞↑

Na+/Ca2 + 交换蛋白( 反向转运 ) ↑

Page 35: ischemia-reperfusion injury

钠泵

Na+/Ca2+

交换蛋白

Na+k+

① 胞内 Na+

Na+

缺血

ATP

Na+/Ca2+ 交换异常的原因机制

3Na+

Ca2+

Ca2+ Ca2+

Ca2+

再灌注

Na+/Ca2 + 交换蛋白 ( 反向转运 ) ↑

胞内 Ca2 + ↑

Page 36: ischemia-reperfusion injury

缺血

H+

Na+

再灌注

Na+/Ca2+

交换蛋白② 胞内 H+

Na+/H+

交换蛋白

H+

Ca2+

3Na+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

H+

Na+

① 胞内 Na+

Na+/Ca2+ 交换异常的原因机制

钠泵

Na+k+

Na+/H+ 交换蛋白↑

胞内 Na+ ↑

胞内 Ca2 + ↑

Na+/Ca2 + 交换蛋白( 反向转运 ) ↑

Page 37: ischemia-reperfusion injury

③PKC 活化② 胞内 H+

① 胞内 Na+

Na+/Ca2+ 交换异常的原因机制

Page 38: ischemia-reperfusion injury

Na+/H+

交换蛋白肌浆网

Na+/Ca2+

交换蛋白

Na+

H+

β1

Ca2+

受体操纵性钙通道

缺血 - - 再灌注

Ca2+ ↑

DG IP3

CA , 1 、 β 受体机制

Ca2+

3Na+

Ca2+ Ca2+PKCPKC

Gq PLC PIP2

NE

NE

PKC 对 Na+/Ca2+ 交换蛋白的间接激活

Page 39: ischemia-reperfusion injury

③PKC 活化② 胞内 H+

① 胞内 Na+

机制再灌注钙超载机制• Na+/Ca2+ 交换异常

Page 40: ischemia-reperfusion injury

机制

•生物膜损伤细胞膜损伤 Ca2+ 内流↑

再灌注钙超载机制• Na+/Ca2+ 交换异常

再灌注Ca2+ 激活磷脂酶,使膜磷脂分解

自由基使细胞膜脂质过氧化

缺血 膜屏障作用↓ 膜通透性↑

Page 41: ischemia-reperfusion injury

机制

•生物膜损伤细胞膜损伤 Ca2+ 内流↑

肌浆网膜损伤 Ca2+摄取↓

线粒体膜损伤 ATP ↓

再灌注钙超载机制• Na+/Ca2+ 交换异常

Page 42: ischemia-reperfusion injury

细胞内钙超载机制

钙超载的损伤机制• 线粒体功能障碍

ATP消耗↑、生成↓• 激活多种酶

磷脂酶、蛋白酶、 ATP 酶、 核酶• 促进氧自由基生成促使 XD→X

O

Page 43: ischemia-reperfusion injury

钙超载的损伤机制• 再灌注性心律失常

收缩带• 肌原纤维过度收缩肌纤维挛缩、断裂→细胞骨架的破坏

(1) 再灌注, ATP↑, 胞浆内 Ca2+

↑(2) 再灌注,消除了 H+ 对心肌收缩

的抑制作用

机制

Page 44: ischemia-reperfusion injury

自由基的作用细胞内钙超载

白细胞的作用

发生机制

Page 45: ischemia-reperfusion injury

再灌注时白细胞的激活再灌注

自由基自由基钙超载钙超载

膜磷脂降解

LTB4 、 PAF补体、激肽(趋化因子)

白 C粘附、聚集和激活

白细胞内皮细胞 粘附分子

白细胞的作用机制

Page 46: ischemia-reperfusion injury

白细胞介导再灌注损伤• 微血管损伤

机制白细胞的作用

主要决定因素:激活的中性粒细胞与血管内皮细胞

相互作用

Page 47: ischemia-reperfusion injury

微血管血液流变学改变

白细胞介导再灌注损伤• 微血管损伤

机制

微血管口径↓内皮肿胀,缩血管物质释放等

白细胞粘附→微血管血流阻塞

微血管通透性增高:水肿 自由基损伤,白细胞粘附等

无复流现象

Page 48: ischemia-reperfusion injury

白细胞介导再灌注损伤• 微血管损伤

机制

无复流现象 (no-reflow phenomenon) 恢复血液灌注后,部分缺血区的微血管依然得不到充分血流灌注的现象称无复流现象 .

无复流现象

Page 49: ischemia-reperfusion injury

机制机制

• 细胞损伤

白 C 与内皮 C 释放的致炎物质所致如自由基、蛋白酶、细胞因子等

白细胞介导再灌注损伤

Page 50: ischemia-reperfusion injury

缺血性损伤

再灌注损伤

再灌

注自由基

钙超载

白细胞

机制小结

Page 51: ischemia-reperfusion injury

概念原因及条件发生机制功能代谢变化防治的病生基础

缺血 -再灌注损伤

Page 52: ischemia-reperfusion injury

心脏缺血 - 再灌注损伤的变化脑缺血 - 再灌注损伤的变化其它器官缺血 - 再灌注损伤的变化

功能代谢变化

Page 53: ischemia-reperfusion injury

心功能变化•再灌注性心律失常 (reperfusion arrhythmiareperfusion arrhythmia)

特点 *发生快,发生率高( 50%~80%)* 以室性心律失常多见*与缺血时间有关

机制 *钙超载

心脏缺血 - 再灌注损伤的变化

*AP 时程不均一早期后除极、延迟后除极

兴奋折返

*KATP 激活

Page 54: ischemia-reperfusion injury

•心肌舒缩功能降低心肌顿抑 (myocardial stunning)

心脏缺血 - 再灌注损伤的变化心功能变化

指心肌短暂缺血后恢复再灌,其后一段时间内心肌出现可逆性收缩功能降低的现象。

•再灌注性心律失常

Page 55: ischemia-reperfusion injury

心肌代谢变化

心肌超微结构变化

心脏缺血 - 再灌注损伤的变化

ATP↓ , CP↓

线粒体损伤;肌纤维挛缩、断裂,收缩带形成

Page 56: ischemia-reperfusion injury

心脏缺血 - 再灌注损伤的变化脑缺血 - 再灌注损伤的变化其它器官缺血 - 再灌注损伤的变化

功能代谢变化

Page 57: ischemia-reperfusion injury

概念原因及条件发生机制功能代谢变化防治的病生基础

缺血 -再灌注损伤

Page 58: ischemia-reperfusion injury

减轻缺血损伤,控制再灌条件

改善缺血组织的代谢清除自由基

防治的病生基础

低压、低流、低温、低 PH 、低钠、低钙灌流

•低分子清除剂 如VitE、 VitC 、 GSH 及 NADPH 等

•酶性清除剂如SOD 、 CAT 、过氧化物酶等

Page 59: ischemia-reperfusion injury

减轻钙超载其它缺血预适应( ischeminc precondition, IPC )药物 PC

防治的病生基础