“Universidad Global”Facultad de Medicina y Cirugía

Catedrático: Dra. Celia McBoyle

Asignatura: Genética

Tema: Investigación Punto Bono

Presentado por:Ana VillalobosNency Garcia

Silvana PazzettiSummerLove Paz

Tegucigalpa M.D.C19/Agosto/2014

Enfermedades Mitocondriales

Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)

La Neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL) o Atrofia óptica de Leber es una degeneración de los gangliocitos de la retina y sus axones, heredada mitocondrial mente (de la madre a todos sus hijos), que conlleva una pérdida aguda o subaguda de visión central. Esto afecta predominantemente a varones adultos jóvenes. Sin embargo la NOHL sólo se transmite a través de la madre ya que se debe principalmente a mutaciones en el genoma mitocondrial (no el nuclear) y sólo el óvulo aporta mitocondrias al embrión. La NOHL se debe habitualmente a una de tres posibles mutaciones puntuales patogénicas en el ADN mitocondrial. Estas mutaciones afectan a los nucleótidos de las posiciones 11.778, 3.460 y 14.484, respectivamente en los genes de las subunidades ND4, ND1 y ND6, del complejo I de la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias. Los hombres no pueden transmitir esta enfermedad a sus hijos.

Entre los 18 y los 30 años se observa con frecuencia una pérdida de visión central aguda o subaguda, brusca e indolora. Afecta a ambos ojos simultáneamente o de forma secuencial, con pérdida de visión en el segundo ojo semanas o meses después. En muchos pacientes aumenta el tamaño de su escotoma central lo que al cabo de unos años provoca un grado más profundo de ceguera. Pueden darse otros signos neurológicos conocidas como Leber “plus”, incluye trastornos motores, distonía, temblor postural y ataxia cerebelosa. La LHON esta causada por mutaciones en el ADN mitocondrial. La LHON se observa con más frecuencia en varones y que no todos los individuos con estas mutaciones en el ADNmt desarrollan la enfermedad (penetrancia incompleta). Puesto que la LHON se hereda por vía materna, las madres portadoras pasarán la mutación a todos sus hijos, mientras que los padres portadores no lo harán. La mutación puede detectarse mediante un análisis genético, pero esto no implica que la enfermedad vaya a manifestarse.

El diagnóstico se basa en un examen oftalmoscópico. Pueden ser signos de LHON: inflamación de la papila óptica, tortuosidad vascular, telangiectasias peripapilares, microangiopatía y escotomas centrales en estudio del campo visual. Una tomografía de coherencia óptica (TCO) confirma la inflamación de la capa de fibras nerviosas de la retina.

De momento no existe una cura para la neuropatía óptica hereditaria de Leber. El principal cuidado general son ayudas para la baja visión, varios compuestos han mostrado resultados positivos en la recuperación de la visión. Con la Idebenona

(designada como medicamento huérfano para esta enfermedad en 2007) Es importante que los pacientes se abstengan de tomar alcohol, tabaco y ciertos

antibióticos que también interfieren con la

fosforilación oxidativa mitocondrial.

Síndrome de Miopatía Mitocondrial, Encefalopatía, Acidosis Láctica y Accidentes Cerebrovasculares (Síndrome MELAS)

El síndrome de miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y accidentes cerebrovasculares (síndrome MELAS), es considerado un raro desorden neurodegenerativo causado por mutaciones en el ADN mitocondrial. Las encefalopatías mitocondriales son un un grupo de enfermedades que tienen como base una alteración del ADN mitocondrial. Las citopatías mitocondriales son enfermedades raras cuya fisiopatología común consiste en una disfunción del metabolismo energético mitocondrial. Comprometen especialmente a los tejidos muscular y cerebral debido a su alto metabolismo oxidativo, por lo que frecuentemente se les denomina encefalomiopatías. El fenotipo MELAS como base una alteración del ADN se ha relacionado con la mutación A2343G en aproximadamente el 80% de los casos reportados. El fenotipo MERRF (epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas) ha sido relacionado con las mutaciones A8344G y A8566G.

Los pacientes con MELAS desarrollan una disfunción cerebral, dilatación ventricular, atrofia cortical, calcificación de los ganglios basales e infartos cerebrales. Estos infartos se ha propuesto que no son vasculares, sino causados por la disfunción en la fosforilación oxidativa dentro del parénquima cerebral y pueden ser detectados mediante (tomografía axial computarizada (TAC) o resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral.

Las características clínicas del MELAS son muy variables e incluyen:Hipotonía axial, debilidad, cansancio fácil, intolerancia al ejercicio, retardo en el desarrollo, dificultades de aprendizaje, déficit de atención, retraso del crecimiento, convulsiones generalizadas, focales o mioclónicas, anormalidades visuales, hemiplejía, migraña, oftalmoplejía, atrofia óptica, retinitis pigmentaria, pérdida de audición, cardiomiopatía hipertrófica, defectos en la secreción de insulina y oliguria asociada con síndrome nefrótico.

En los lactantes con acidosis láctica, falta de progreso, hipotonía y convulsiones, se debería realizar un análisis del ADN mitocondrial, para descartar esta enfermedad que usualmente es más frecuente en adolescentes o adultos jóvenes.

Enfermedades por Expansión de Trinucleótidos

Enfermedad de Corea de Huntington.

La enfermedad de Corea de Huntington también es llamada solamente Huntington es un trastorno genético a nivel cerebral caracterizado por neurodegeneración progresiva que se manifiesta en disfunciones motoras, cognitivas y psiquiátricas. La consideración clínica se puede resumir en que es un trastorno neuropsiquiátrico. Sus síntomas suelen aparecer hacia la mitad de la vida de la persona que lo padece unos 30 ó 50 años de media aunque pueden aparecer antes y los pacientes suelen coincidir con el final de su vida por demencia y muerte o suicidio.

Los problemas se pueden presentar en las siguientes 3 categorías: Control motor, el cual se encarga de los movimientos de nuestro cuerpo, Área Cognitivo, encargado de nuestro razonamiento y Comportamiento. Las personas que padecen la Enfermedad de Huntington sufren de problemas al hablar y al tragar cuando se ven afectados los centros de control motor o cognitivo, lo que causa debilidad muscular o falta de coordinación a lo que llamamos corea. Hay problemas también de memoria, secuenciación, capacidad de aprendizaje, razonamiento y problemas al tratar de solucionar problemas.

Algunas características observables en la Enfermedad de Huntington.

Problemas de Comunicación

● Debilidad muscular, lentitud o falta de coordinación de los labios, la lengua,

la garganta y la mandíbula.

● Interrupciones en la programación y secuenciación de los movimientos

musculares necesarios para hablar.

● Disminución del control de la velocidad (hablar demasiado rápido o

demasiado despacio)

● Dificultad para entender información o hablar.

Problemas Cognitivos

● Disminución de la memoria, inmediata y a corto plazo (por lo general la

memoria a largo plazo permanece intacta)

● Problemas de discernimiento/razonamiento.

● Problemas de concentración/distractibilidad/corto lapso de atención.

● Disminución de la capacidad de aprender nuevas cosas.

La enfermedad de Huntington se diagnostica mediante pruebas genéticas y

neurológicas. Se pueden efectuar estas pruebas antes de que la persona exhiba

síntoma alguno para determinar si es portadora del gen de Huntington.

Por lo general, el médico receta al paciente medicinas para aliviar los síntomas.

Hasta la fecha no hay cura para la enfermedad ni forma alguna de detener el

progreso de la misma.

El patólogo del habla y el lenguaje puede brindar ayuda durante todas las etapas de

la enfermedad. En las etapas tempranas, puede ayudar a resolver problemas y

crear estrategias para ayudar a los pacientes en su comunicación y deglución. Es

mejor que la intervención y participación profesionales comiencen durante la etapa

más temprana posible del cuidado de la persona.

A pesar de que existen métodos alternos de comunicación, las personas con

Huntington prefieren por lo general tratar de comunicarse oralmente por tanto

tiempo como sea posible, incluso si entender lo que dicen se empieza a dificultar.

Algunos metodos que nosotros podemos utilizar para facilitar a familiares, pacientes

o amigos que padecen esta enfermedad son los siguientes:

● Hablar con más lentitud

● Decir una palabra a la vez

● Repetir la palabra u oración cuando sea necesario

● Reformular la oración

● Exagerar los sonidos

● Hablar más alto

● Usar gestos

Posibles organizaciones que publican información sobre el tema, e inclusión en la

misma no constituye aprobación por parte de la Asociación Americana del Habla,

Lenguaje y Audición

● National Institute of Neurological Disorders and Stroke.

● Huntington's Disease Society of America.

Síndrome de X Frágil

El síndrome de X frágil es objeto de tratamiento dentro de un programa conocido como Atención Infantil Temprana (AT). Dicho programa se realizan en España y cumplen con el objetivo de favorecer el desarrollo y bienestar del niño y su familia. Es considerado como un tratamiento utilizado en el ámbito de la salud y es totalmente gratuito. El síndrome de X frágil toma el puesto de la segunda discapacidad mental más frecuente, seguido del síndrome de down. Dicho síndrome es un desorden ligado al cromosoma X, lo que significa que las mujeres son portadoras y afecta fundamentalmente a los varones. En 1991 se realizaron estudios para poder detectar el gen defectuoso, y se concluyó que existe una expansión del triplete repetitivo CGG del extremo 5´ en el gen FMR1, su locus es Xq27.3.El fenotipo de este enfermedad se manifiesta de diferentes maneras ya que no todas las personas que tienen SXF manifiestan un patrón de conducta similar. Dentro de los estudios realizados se han podido observar que las personas con SXF tienen déficits en el lenguaje expresivo, sin embargo los estudios que se basan en el lenguaje receptivo obtienen resultados contradictorios. Puede presentar una mala organización y secuenciación del lenguaje y escasas habilidades conversacionales. El SXF también presenta dificultades con el aprendizaje y un CI normal hasta una grave discapacidad intelectual y comportamiento autista. Aunque únicamente entre un 20 y un 30 % cumplen los criterios clínicos diagnósticos de trastorno autista Presentación Caso Clínico

Dos niños, procedentes de la zona rural de España, asisten a un CADIT, ellos tienen SXF con una mutación completa. Ambos niños derivados por el neuropediatra y con antecedentes de SXF en la familia, un niño (A) tiene 15 meses de edad y el otro niño (B) tiene 26 años de edad.El instrumento utilizado para evaluar a ambos niños es una escala de Desarrollo Psicomotor de la Primera Infancia, la cual evalúa el desarrollo de los niños de 1-30 meses de edad en cuatro ámbitos: control postural y función motora, coordinación viso-motora o adaptación a los objetos, lenguaje y relación social. Para poder inicializar con el tratamiento, se inicia un explicación individual hacia cada familia sobre el AT y sus diferentes áreas de trabajo. A lo que el proceso de evaluación se alarga bastante puede ser durante meses ya que los niños pueden demostrar gran ansiedad en presencia de sus madres, las cuales son alteraciones emocionales con variabilidad en el nivel de ansiedad. Se puede realizar un análisis estadístico realizando un diseño en el que podemos observar si cada niños mejora según sus áreas entrenadas.

En la AT el tratamiento no finaliza, de hecho continúa en la actualidad, ya que aún cuando haya mejoría el nivel evolutivo no llega a ser el que le corresponde a su edad cronológica, así que siempre van a existir objetivos a trabajar. En la situación pretest se presentan las puntuaciones que obtiene el niño en cada una de las áreas evaluadas motora, perceptivo-cognitiva, lenguaje y autonomía.

En el presente caso de aplicación de un programa de tratamiento de AT a dos niños con SFX nos encontramos con que tras un año de intervención (incluida evaluación), A presenta una situación de partida mejor que B en el área motora y con el tratamiento se iguala con B, que mejora mucho en el postest, tanto que tiene más ganancia que A.

En el área perceptivo-cognitiva A también parte de una situación mejor pero con el tratamiento B le alcanza con una ganancia en esta área muy llamativa. En el área del lenguaje es donde A se encuentra en más desventaja y aún cuando el tratamiento sea menor al final cuenta con ganancia, aunque las mejoras de B en esta área son muy positivas. En el caso del área de la autonomía sólo hay mejora y ganancia en B.

En nuestro caso el área motora es la que mejor se encuentra en la situación pretest pero no sigue esa constante en el caso B. Parece, entonces, que el tratamiento ha sido más efectivo en el caso B y que este caso no sigue las pautas de evolución que se marca en los estudios generales sobre el SFX (Van der Molen et al., 2010), por lo que resulta interesante tener presente que si bien los estudios generales nos sirven de orientación, en la práctica clínica una exhaustiva evaluación de cada caso nos proporciona una información muy eficaz. En esta ocasión, la única diferencia, a parte de la edad, se produce en los problemas de adaptación que A arrastra durante todo el año, que B logra superar y el tratamiento especializado de B al recibir sesiones de logopedia.

Ataxias hereditarias

La ataxia de Friedreich (AF) es una enfermedad neurodegenerativa de carácter hereditario autosómico recesivo, muy común en los países europeos. Se caracteriza por su temprana aparición, usualmente antes de los 25 años. Esta forma común de ataxia puede asociarse a hipertrofias y disfunciones cardíacas, aunque en 97 % de los casos se asocia a la herencia. Las manifestaciones más frecuentes son la ataxia, pérdida sensorial, ausencia y/o debilidad de los reflejos tendinosos y piramidales en las extremidades inferiores. Este trastorno es el resultado de la mutación de un gen nuclear que se expresa en la mitocondria que consiste en una expansión repetida del triplete GAA en el primer intrón dentro del gen de la frataxina (X25) en el cromosoma 9q13.Las ataxias hereditarias, como comúnmente se nombran, comprenden un amplio grupo de síndromes desde el punto de vista clínico y genético, heterogéneos; cuya característica básica es un trastorno variable de la coordinación motora, secundario a degeneración espinocerebelosa primaria. La forma de diagnosticar dicha patología ha sido por medio de estudios bioquímicos realizados en sangre y cerebral donde se ha encontrado un metabolismo anormal de fosfolípidos específicamente en la AF (ataxia de Friedreich). Esto conlleva a una actividad disminuida e la fosfoetanolamina citidil-trasferasa lo que explica los bajos niveles de fosfoetanolamina registrados en múltiples regiones del cerebro. Esta alteración lo que hace es indicar un cambio por consecuencia del gen de la frataxina. Se ha publicado un gran número de estudios sobre el posible papel del estrés oxidativo (EO), como mecanismo general de daño celular, que puede estar asociado a la fisiopatología primaria o a la evolución de enfermedades entre las que se incluyen las neurodegenerativas. Aunque las características de estas entidades pueden ser diferentes desde el punto de vista morfológico, evidencias indican que los radicales libres pueden estar involucrados en la muerte neuronal que se presenta en estas. Las especies reactivas del oxígeno (ERO), generadas por fuentes exógenas o endógenas, pueden producir alteraciones funcionales en los lípidos, proteínas o ácidos nucleicos, que pueden conducir a la muerte celular.

Anexos

Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas

Como base una alteración del ADN mt (ADN mitocondrial).El fenotipo MELAS Las Encefalopatías mitocondriales son un grupo de enfermedades que tienen (encefalomiopatía mitocondrial, con acidosis láctica y accidentes cerebro vasculares) se ha relacionado con la mutación A3243G en aproximadamente el 80% de los casos reportados

El síndrome MELAS (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y accidentes cerebrovasculares) es considerado, un raro desorden neurodegenerativo causado por mutaciones en el ADN mitocondrial. Fue descrito inicialmente por Shapira y col., en el año 1975 (1). Pavlakis y col. (2), en 1984 utiliza el acrónimo MELAS para referirse a una enfermedad distinta de origen mitocondrial. En el año 1990 Goto y col. identificaron la mutación puntual A3243G en el ARNt de Leu (URR) (3).El ADN dentro de la mitocondria es utilizado para formar proteínas que ayudan a las mitocondrias en su función de producir energía. Aunque existen por lo menos ocho mutaciones en el ADNmt relacionadas con la enfermedad, el 80% del síndrome MELAS es causado por la sustitución de A por G en el tARN leu, en la base par 3243 del ADN mitocondrial, (ej: A3243G mutación) (4-7).Las características clínicas del MELAS son muy variables e incluyen: hipotonía axial, debilidad, cansancio fácil, intolerancia al ejercicio, retardo en el desarrollo, dificultades de aprendizaje, déficit de atención, retraso del crecimiento, convulsiones generalizadas, focales o mioclónicas, anormalidades visuales, hemiplejía, migraña, oftalmoplejía, atrofia óptica, retinitis pigmentaria, pérdida de audición, cardiomiopatía hipertrófica, defectos en la secreción de insulina y oliguria asociada con síndrome nefrítico (4, 10, 11). En los lactantes con acidosis láctica, falta de progreso, hipotonía y convulsiones, se debería realizar un análisis del ADN mt, para descartar esta enfermedad que usualmente es más frecuente en adolescentes o adultos jóvenes..

CASO CLÍNICO Lactante menor, femenino de 10 meses de edad, que inició su enfermedad a los 7 meses de edad, cuando presentó episodio caracterizado por desviación de mirada hacia arriba, falta de repuesta al medio ambiente y sacudidas tipo mioclonías, en forma errática, abarcando los miembros superiores e inferiores y la cara. Estos episodios se repitieron varias veces al día, con escasa repuesta a la medicación anticonvulsiva utilizada, como fenobarbital, diazepan y difenilhidantoina. Desde el mes de edad la madre le observó que “desviaba el ojo derecho”. Producto de primera gestación de unión no consanguínea. Parto simple eutócico. Respiró y lloró al nacer. Peso al nacer: 2,5 kg. Talla: 46 cm. Peso adecuado a edad gestacional. Lactancia materna hasta el sexto mes y posteriormente leche completa de vaca. Desarrollo psicomotor normal hasta el inicio de la enfermedad actual. Sin antecedentes familiares de epilepsia, migraña, diabetes ni enfermedades neurológicas. Examen físico Peso: 9 kg (percentil 50). Talla: 62 cm (percentil-2DE). Circunferencia cefálica: 46 cm (percentil 50). Aparentes buenas condiciones generales, no se aprecian rasgos dismórficos ni estigmas cutáneos. Nistagmus vertical inconstante en ambos ojos. Hipotonía axial II/IV y muscular generalizada. Hemiparesia derecha postcrítica. Hiporreflexia osteotendinosa en miembros superiores e inferiores. No se detectaron reflejos anormales. Sistema cardiopulmonar normal. En abdomen no se apreciaron tumoraciones ni visceromegalias. Los exámenes de laboratorio realizados arrojaron los siguientes resultados: Hb 9,2 g/dL; Hto: 29%. Leucocitos: 7.300mL con 64% de segmentados y 35% de linfocitos. Glicemia: 61 mg/dL. Pruebas de funcionalismo renal y hepático dentro de límites normales. Los niveles de CPK eran normales. La radiografía de tórax: Normal. La evaluación clínica, el electrocardiograma y el ecocardiograma, no revelaron signos de cardiopatía. La RNM cerebral realizada antes de iniciar la terapia con ACTH, no reveló anormalidades. El electroencefalograma (EEG), interictal reveló patrón de alto voltaje de ondas lentas compatible con proceso de encefalopatía. Se inició tratamiento con ACTH 10 U diarias durante 15 días y posterior retiro decreciente

durante dos semanas, con notable mejoría clínica y encefalográfica, apreciándose en el trazado una mejor estructuración de la actividad de base y la desaparición de la actividad lenta de alto voltaje, observada en el registro previo. Se determinaron los gases arteriales antes de la administración de ACTH y entre las crisis convulsivas con resultados compatibles con una acidosis metabólica compensada con anión gap elevado 21meq/L. La determinación de T3-T4 y aminoácidos en sangre resultaron normales. La determinación del lactato en ayuno fue: 1,76mM (VN: 0,95-2,30); el piruvato: 0,16 mM (VN: 0,08 mM-0,10 mM), el lactato post prandial: 4,17 mM (1,95-3 mM) y el piruvato post prandial:0,29 mM. En el análisis de la orina de 24 horas por espectrometría de masa y cromatografía de gases, los ácidos orgánicos fueron normales salvo por la existencia de ácido láctico: 1344 mMol/mol de creatinina (VN: 35-285 mMol/mol creatinina) y ácido pirúvico: 217 mMol/mol de creatinina (VN: 5,1-22,6 mMol/mol creatinina). Se procedió al estudio en sangre de la mutación A-G en el nucleótido 3243 (tRNA leu), asociado a MELAS, el resultado fue positivo a la mutación puntual A3243G, con un porcentaje de células mutadas del 5%. No se pudo estudiar bioquímicamente la cadena respiratoria, ni se pudo determinar si se trataba una mutación “de novo” ó trasmitida por la madre, al no poder estudiar el ADNmt materno.

DISCUSIÓN Aunque la encefalopatía acompañada de acidosis láctica y epilepsia puede ser frecuente en lactantes, el síndrome MELAS, no es frecuente diagnosticarlo en la edad pediátrica, menos aún durante el período de la lactancia temprana. La mayoría de los casos descritos de esta enfermedad se han realizado en jóvenes adultos, antes de los 40 años de edad, por lo cual no se ha podido establecer un fenotipo en lactantes que ciertamente nos permitan realizar la sospecha del síndrome con una presentación clínica típica (12). En la paciente aquí presentada la enfermedad se inició en la temprana infancia, con crisis convulsivas de carácter mioclónico, de difícil control farmacológico, así como los hallazgos analíticos, hicieron sospechar la existencia de una enfermedad de carácter neurometabólico.

El EEG reflejaba un patrón compatible con lo descrito por otros autores (13) en estos casos y que obligan a recurrir a su tratamiento con ACTH, con la mejoría clínica y eléctrica. No se pudo constatar en la RNM cerebral, presencia de calcificaciones en los núcleos de la base (14, 15), ni imágenes compatibles con infartos cerebrales que se localizarían en territorios no vasculares, como ha sido descrito en las distintas series publicadas (4). Estos infartos cerebrales ocasionan convulsiones, cefaleas tipo migraña, deterioro mental y esquizofrenia (5). Sin embargo, se debe considerar la corta edad de la paciente, por lo cual es fundamental la realización de controles sucesivos con estudios de neuroimagen, TAC ó RNM cerebral. El bajo porcentaje de la mutación hallado se debe a que el tejido analizado ha sido sangre. Existe poca correlación entre la cantidad de ADN mt mutante en los tejidos y el fenotipo neurológico.Lo que hace presumir que existen otros factores que contribuyen a la expresión fenotípica de esta mutación (16). Sin embargo, por el fenómeno de heteroplasmia, el porcentaje de mutación puede ser diferente entre los distintos tejidos y así el músculo puede funcionar normalmente, si existe un porcentaje escaso de mutación y al mismo tiempo puede haber una severa encefalopatía, si en el cerebro predominan las células mutadas que lógicamente no son accesibles al análisis. En relación a la patogenicidad de esta mutación, se ha demostrado que provoca defectos en la actividad de los complejos respiratorios y en la síntesis de proteínas mitocondriales componentes de la cadena respiratoria (4, 8, 17). El curso de la enfermedad es impredecible. Klopstock y col. (18) en un estudio realizado determinó que los pacientes afectados de alguna enfermedad de origen mitocondrial, fallecen más frecuentemente por alguna causa médica no neurológica, siendo la más importante la falla cardiopulmonar. Los accidentes cerebrovasculares y el estatus epiléptico son las principales causas en los pacientes afectados con el síndrome Melas. Actualmente no existe un tratamiento curativo específico aprobado para esta enfermedad. Diversos tratamientos y drogas se han utilizado con la esperanza de detener el progreso y deterioro de los pacientes, con poco éxito. Se han utilizado distintas terapias para tratar de lograr un incremento en la producción de ATP, así se ha utilizado Coenzima Q10, corticoesteroides, biotina, ácido fólico, L-carnitina, tiamina, riboflavina, vitamina C, etc. (7, 19, 20).

Así mismo debemos realizar el consejo genético correspondiente a familiares e informar sobre la evolución posible de la enfermedad que pueda alertar sobre posibles complicaciones en el proceso evolutivo de este síndrome. Las enfermedades mitocondriales y concretamente el MELAS, presentan una gran heterogeneidad clínica, lo cual obliga a conocer sus variables manifestaciones y alteraciones metabólicas que se le asocian para lograr diagnosticarlas en forma temprana, pudiendo incluso hacer uso de la biología molecular y estudio del ADN mt en los pacientes que sean sospechosos de esta patología, para comprobar el diagnóstico.

anexos

imagen de cráneo con presencia de lipofuscinosis

Bibliografia

Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas

http://www.scielo.org.ve/scielo.php?pid=S0535-51332007000200011&script=sci_arttext

Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?pid=s0036-36342001000200010&script=sci_arttext

Encefalopatía Mitocondrial con Acidosis Láctica y Accidentes Cerebrovasculares

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0210-56912008000300007

Corea de Huntington:

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1137-66272012000200011

Síndrome de X-frágil

http://scielo.isciii.es/scielo.php?pid=S1130-52742013000100003&script=sci_arttext

Ataxia de Friedrich

http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-03002003000300009

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