İNTERSTİSYEL AKCİĞER İNTERSTİSYEL AKCİĞER HASTALIKLARINDA TEDAVİ HASTALIKLARINDA TEDAVİ

YAKLAŞIMLARIYAKLAŞIMLARI

Doç.Dr.Oya KayacanDoç.Dr.Oya Kayacan

Ankara Üniversitesi TAnkara Üniversitesi Tııp Fakültesip Fakültesi

GöGöğğüs Hastalüs Hastalııklarklarıı ve Tüberküloz Anabilim Dal ve Tüberküloz Anabilim Dalıı

      KortikosteroidlerKortikosteroidler ve ve

      İmmünsüpresiflerİmmünsüpresifler

Tek BaTek Başışına Steroid Tedavisine İyi Yanna Steroid Tedavisine İyi Yanııt Kriterlerit Kriterleri

Yaşın genç olması Kadın cinsiyet Baş vuru sırasında dispnenin hafif olması Bronkoalveoler lavaj incelemesinde lenfosit

hakimiyeti AkciAkciğğer biyopsisinde aktif inflamasyon er biyopsisinde aktif inflamasyon

bulunmasbulunmasıı

Kortikosteroidlerin Etki MekanizmasıKortikosteroidlerin Etki Mekanizması

Fibroblast proliferasyonuna neden olan inflamatuar Fibroblast proliferasyonuna neden olan inflamatuar sitokinleri inhibe eder.sitokinleri inhibe eder.

Proteazların (metalloproteazlar dahil) sentezini azaltır.Proteazların (metalloproteazlar dahil) sentezini azaltır. Akciğerlere nötrofil ve lenfosit göçünü engeller.Akciğerlere nötrofil ve lenfosit göçünü engeller. Lenfosit ölümüne yol açar.Lenfosit ölümüne yol açar. Fonksiyon gösteren nötrofil sayısını azaltır.Fonksiyon gösteren nötrofil sayısını azaltır. Alveoler makrfajların fonksiyonunu değiştirir.Alveoler makrfajların fonksiyonunu değiştirir. İmmün kompleks düzeyini azaltır. İmmün kompleks düzeyini azaltır.

AzathioprineAzathioprine’in Etki Mekanizması’in Etki Mekanizması

PPürin analoürin analoğğuu DNA sentezini inhibe eder, DNA sentezini inhibe eder, DDooğğal öldürücü hücre aktivitesini baskal öldürücü hücre aktivitesini baskıılar. lar. PProstoglandin sentezini verostoglandin sentezini ve inflame dokuya nötrofil trafiinflame dokuya nötrofil trafiğğini inhibe ederini inhibe eder..

İİPFPF’de Kombine Tedavi’de Kombine Tedavi

Prednisolon Prednisolon 0.5 mg.kg/gün p.o. 4 hafta 0.5 mg.kg/gün p.o. 4 hafta

0.25 mg.kg/gün p.o. 8 hafta. Sonra,0.25 mg.kg/gün p.o. 8 hafta. Sonra,

0.125 mg.kg/gün veya 0.25 mg.kg/gün a0.125 mg.kg/gün veya 0.25 mg.kg/gün aşışırrıı

ARTIARTI

Azathioprine Azathioprine 2-3 mg.kg/gün (en fazla: 200mg/gün)2-3 mg.kg/gün (en fazla: 200mg/gün)

25-50 mg/gün başlanır. 1-2 haftada bir 25 mg 25-50 mg/gün başlanır. 1-2 haftada bir 25 mg arttarttıırrıılarak tam doza ulalarak tam doza ulaşışıllıır.r.

VEYAVEYA

SiklofosfamidSiklofosfamid 2 mg.kg/gün (en fazla: 150 mg/gün)2 mg.kg/gün (en fazla: 150 mg/gün)

25-50 mg/gün ba25-50 mg/gün başşlanlanıır. 1-2 haftada bir 25 mg r. 1-2 haftada bir 25 mg arttarttıırrıılarak tam doza ulaşlarak tam doza ulaşııllıır.r.

İPF’de TedaviİPF’de Tedavisinde İyisinde İyi Yan Yanııttın ın Fizyolojik Fizyolojik Kriterler Kriterlerii

TLC veya VC TLC veya VC >> %10 %10 artış artış (veya en az (veya en az >> 200 ml) 200 ml)

DLco DLco >> %15 %15 artış artış (veya en az 3 ml/dak/mmHg)(veya en az 3 ml/dak/mmHg)

SaOSaO22’de ’de >> % % 4 4 artış artış

(veya egzersizde PaO(veya egzersizde PaO22 >>4 4

mmHg)mmHg)

İPF’de TedaviİPF’de Tedavisinde Stabil sinde Stabil YanYanııttın ın Fizyolojik Fizyolojik Kriterler Kriterlerii

TLC veya VCTLC veya VC’de’de %10 %10’luk ’luk (veya (veya << 200 ml) 200 ml) değişiklikdeğişiklik

DLco DLco < < %15 %15 (veya (veya << 3 ml/dak/mmHg) 3 ml/dak/mmHg) değişiklik değişiklik

SaOSaO22’de < % ’de < % 4 4 artış artış

(veya egzersizde PaO(veya egzersizde PaO22 < < 4 mmHg 4 mmHg

artışartış))

İPF’de TedaviİPF’de Tedavisinde sinde YanYanııttsızlığın sızlığın Fizyolojik Fizyolojik Kriterler Kriterlerii

TLC veya VC TLC veya VC >> %10 %10 azalma azalma (veya (veya >> 200 ml) 200 ml)

DLco DLco >> %15 %15 azalma azalma (veya (veya >> 3 ml/dak/mmHg) 3 ml/dak/mmHg)

SaOSaO22’de ’de >> % % 4 4 azalma azalma

(veya egzersizde PaO(veya egzersizde PaO22 >>4 mmHg4 mmHg ) )

Kortikosteroidlerin Yan Etkileri

peptik ülser peptik ülser katarakt katarakt glokomglokom hipertansiyon hipertansiyon glikoz intoleransglikoz intoleransıı diabetes mellitus diabetes mellitus obezite obezite aydede yüzü aydede yüzü

menstruasyon menstruasyon bozukluklarbozukluklarıı

impotansimpotans osteoporoz osteoporoz vertebra kvertebra kıırrııklarklarıı femur ve humerus femur ve humerus

babaşışında aseptik nekroznda aseptik nekroz miyopatimiyopati

Azathioprine’inAzathioprine’in Yan Etkileri Yan Etkileri

bubullantantıı-kusma -kusma kemik iliği baskkemik iliği baskıılanmaslanmasıı karaciğer fonksiyon bozukluklarkaraciğer fonksiyon bozukluklarıı kolestatik sarkolestatik sarııllıık k interstisyel nefrit interstisyel nefrit interstisyel pnömoni interstisyel pnömoni

AntifibrotikAntifibrotiklerler

KolKolşşisin isin Pirfenidon Pirfenidon IFNIFN 1b1b

KolKolşşisinin Antifibrotik Etki Mekanizmasisinin Antifibrotik Etki Mekanizmasıı

Alveoler makrofajlardan Alveoler makrofajlardan – fibronektin ve fibronektin ve – alveoler makrofaj kaynaklalveoler makrofaj kaynaklıı büyüme faktörü büyüme faktörü

(AMDGF) sal(AMDGF) salıınnıımmıınnıı,, Tubuline baTubuline bağğlanarak hücre replikasyonunu,lanarak hücre replikasyonunu, Polimorfonükleer lökositlerden sitokin Polimorfonükleer lökositlerden sitokin

salsalıınnıımmıınnıı inhibe eder. inhibe eder.

PPirfenidonirfenidon

oral kullanoral kullanııllıır r ffibrotik sitokinleri inhibe ederibrotik sitokinleri inhibe ederiyi tolere ediliiyi tolere edilirr

IFN 1b

Protein sentezini regüle eder,Protein sentezini regüle eder, Alveoler makrofaj ve fibroblastlarAlveoler makrofaj ve fibroblastlarıın n

proliferasyonunu düzenlerproliferasyonunu düzenler..HHaftada 3 gün 200μg s.c aftada 3 gün 200μg s.c uuygulanygulanıırr. .

IFN IFN 1b’nin 1b’nin YYan an EEtkileritkileri

ateateşş titremetitremekas akas ağğrrııssıı

İPF’de Kullanılan Diğer Tedavi Yöntemleri

EEndotelinndotelin-1-1 antagonistleri antagonistleri Lökotrien antagonistleriLökotrien antagonistleri TNF TNF antagonistleriantagonistleri N-asetil sistein (N-AC)N-asetil sistein (N-AC) PProton pompa inhibitörleri roton pompa inhibitörleri SStatinler (lovastatin) tatinler (lovastatin) ACE inhibitörleri (captopril)ACE inhibitörleri (captopril)

EEndotelinndotelin-1-1 AAntagonistleri ntagonistleri

TGF- akciğer fibrozisine yol açar. Endotelin-1 in-vitro TGF-’yı inhibe eder. Çalışma planlanmıştır.

Lökotrien AntagonistleriLökotrien Antagonistleri

İPF’de akciğer dokusunda LTB4 artar.

Proinflamatuardır.

Kollagen sentezini,

Fibroblast kemotaksisini ve

proliferasyonunu uyarır.

5-LO reseptör antagonisiti ile çalışmalar

sürmektedir.

TNF TNF AntagonistleriAntagonistleri

Romatoid fibroziste anti-TNF TNF tedaviler tedaviler uygulanıyor.uygulanıyor.

İPF’de çalışmalar sürüyor.İPF’de çalışmalar sürüyor.

N-asetil sistein (N-AC)N-asetil sistein (N-AC)

OO22 radikallerinin İPF patogenezinde rolü radikallerinin İPF patogenezinde rolü var.var.

İPF’li olguların alveol yüzey epitelinde glutatyon İPF’li olguların alveol yüzey epitelinde glutatyon

eksiktireksiktir.. Etkisi Etkisi tam olarak bilinmtam olarak bilinmiyor.iyor. GGüvenli üvenli İİyi tolere ediliyi tolere ediliyor.yor. TTeorik yarareorik yararıı var.var. En az 12 hafta süreyle 3x600mg/gün p.o. En az 12 hafta süreyle 3x600mg/gün p.o.

PProton roton PPompa ompa İİnhibitörleri nhibitörleri

İPF’li olguların %85-95’inde İPF’li olguların %85-95’inde gastroözofageal reflü gastroözofageal reflü vardır.vardır.

Neden mi?Neden mi? Sonuç mu?Sonuç mu?

İPF’de Destek TedaviİPF’de Destek Tedavi

OO22 deste desteğğii

AAşışılarlar Solunum fizyoterapisiSolunum fizyoterapisi Proton pompa inhibitörleriProton pompa inhibitörleri Ca kanal blokörüCa kanal blokörü // ProstasiklinProstasiklin Derin ven trombozu ve Derin ven trombozu ve

tromboemboli profilaksisitromboemboli profilaksisi

İPF’İPF’dede Klini Kliniğğini Bozaini Bozan n FaktörlerFaktörler

FFıırsatçrsatçıı akci akciğğer enfeksiyonlarer enfeksiyonlarıı İlaç yan etkileriİlaç yan etkileriPulmoner emboliPulmoner emboliAkciAkciğğer kanserier kanseri

İPF’de TransplantasyonİPF’de Transplantasyon

ENDİKASYONLARENDİKASYONLAR

VC veya TLC < %60VC veya TLC < %60 DL co < %40DL co < %40 Oksijene baOksijene bağığımlmlııllııkk

KONTRENDİKASYONLAR Yaş > 60Yaş > 60 Psikososyal sorunlarPsikososyal sorunlar Önemli ekstrapulmoner Önemli ekstrapulmoner

bozukluklar:bozukluklar:– KaraciğerKaraciğer– KalpKalp– Böbrek bozukluğuBöbrek bozukluğu

İPF’de İPF’de PPrognoz rognoz

BeBeşş y yııllllıık sak sağğkalkalıım % 20-30m % 20-30

Sarkoidozda Spontan Remisyon OranlarSarkoidozda Spontan Remisyon Oranlarıı

Evre I’de % 50-90Evre I’de % 50-90Evre II’de % 40-70Evre II’de % 40-70Evre III’de <% 30Evre III’de <% 30Evre IV’de 0Evre IV’de 0

““Bu hasta tedavi edilmeli Bu hasta tedavi edilmeli mmi, i,

edilmemeli mi?” edilmemeli mi?”

Sarkoidozda Tedavi EndikasyonlarSarkoidozda Tedavi Endikasyonları Iı I

Orta Orta şşiddetli veya progressif semptomlu iddetli veya progressif semptomlu Evre II ve III olgularEvre II ve III olgular

IIsrarlı sistemik semptomlar: srarlı sistemik semptomlar: – AteAteşş, kilo kayb, kilo kaybıı, i, işştahstahsıızlzlııkk

Nörolojik tutulumNörolojik tutulum Üst solunum yolu tutulumuÜst solunum yolu tutulumu Kardiak tutulumKardiak tutulum

Sarkoidozda Tedavi EndikasyonlarıSarkoidozda Tedavi Endikasyonları II II

HipersplenizmHipersplenizm TrombositopeniTrombositopeni Malign hiperkalsemi / HiperkalsiüriMalign hiperkalsemi / Hiperkalsiüri Böbrek tutulumuBöbrek tutulumu Parotis tutulumuna baParotis tutulumuna bağğllıı a ağığız kuruluz kuruluğğuu Lakrimal bez tutulumuna baLakrimal bez tutulumuna bağğllıı göz göz

kurulukuruluğğuu

Sarkoidozda Tedavi EndikasyonlarSarkoidozda Tedavi Endikasyonları IIIı III

KaraciKaraciğğer tutulumu: er tutulumu: – oorganomegali rganomegali – fonksiyon bozuklufonksiyon bozukluğğuu

Topikal steroide yanTopikal steroide yanııt vermeyen anterior uveitt vermeyen anterior uveit Posterior uveitPosterior uveit Görünümü bozan cilt lezyonlarGörünümü bozan cilt lezyonlarıı Görünümü bozan lenfadenopatilerGörünümü bozan lenfadenopatiler

Sarkoidozda Kortikosteroid Tedavisi

Doz konusunda Doz konusunda fikir birlifikir birliğği i yoktur.yoktur. 20-40mg/gün prednizolon veya e20-40mg/gün prednizolon veya eşş de değğeri eri 6-12 ay sürdürül6-12 ay sürdürülür.ür. İkiİki haftada bir 5-10mg’lık dühaftada bir 5-10mg’lık düşşüüşşlerle lerle

10mg/gün’e dek dü10mg/gün’e dek düşşülülüür. r.

Sarkoidozda Kortikosteroid Tedavisi SeçenekleriSarkoidozda Kortikosteroid Tedavisi Seçenekleri

40 mg/gün- 2 hafta40 mg/gün- 2 hafta 30 mg/gün- 2 hafta30 mg/gün- 2 hafta 25 mg/gün- 2 hafta25 mg/gün- 2 hafta 20 mg/gün- 2 hafta20 mg/gün- 2 hafta 15 mg/gün- 6 ay15 mg/gün- 6 ay sonra 2-4 haftada bir sonra 2-4 haftada bir

2.5mg azalt2.5mg azaltııllıır.r.

40 mg/gün- 4 -12 hafta40 mg/gün- 4 -12 hafta yavayavaşş yyavaavaşş azaltılarak azaltılarak

gün agün aşışırrıı 10-20 mg 10-20 mg doza düdoza düşşürülür.ürülür.

Sarkoidozda Sarkoidozda İnhaler İnhaler SSteroidlerteroidler

olgularolgularıın önemli bir bölümünde yalnn önemli bir bölümünde yalnıızca zca akciakciğğer tutulumu olmaser tutulumu olmasıı, ,

lezyonlarlezyonlarıın bronkosentrik yerlen bronkosentrik yerleşşimi imi olmasıolması lenfositik alveolitin bulunması lenfositik alveolitin bulunması nüks eden olgularda nüks eden olgularda veve idame tedavide yeri olabileceidame tedavide yeri olabileceğği i

düdüşşünülmektedirünülmektedir..

Alternatif Alternatif TTedavileredaviler

Sitotoksik ilaçlarSitotoksik ilaçlar Nonsteroidal antiinflamatuarlarNonsteroidal antiinflamatuarlar Antimalaryal ilaçlarAntimalaryal ilaçlar AllopürinolAllopürinol AntisitokinlerAntisitokinler

Sarkoidoz Tedavisinde Sitotoksik Ajanlar

MetotreksatMetotreksat AzatioprinAzatioprin KlorambusilKlorambusil SiklofosfamidSiklofosfamid Siklosporin ASiklosporin A

Sarkoidoz Tedavisinde Sarkoidoz Tedavisinde Nonsteroidal Nonsteroidal AAntiinflamatuarlarntiinflamatuarlar

eeritema nodozum, ritema nodozum, sarkoid poliartriti, sarkoid poliartriti, akut üveit, akut üveit, fliktenli konjonktivit fliktenli konjonktivit

gibi gibi aakut eksudatif kut eksudatif formlarda kullanılır.formlarda kullanılır.

oksifenbutazon oksifenbutazon naproksen naproksen indometazinindometazin

Sarkoidoz Tedavisinde Sarkoidoz Tedavisinde Antimalaryal Antimalaryal İİlaçlarlaçlar

antiinflamatuar etkiantiinflamatuar etki eksternal D vitamini eksternal D vitamini

sentezini inhibe sentezini inhibe ederek hiperkalsemi ederek hiperkalsemi ve hiperkalsiüride ve hiperkalsiüride etkili etkili

kkaraciğer ve santral araciğer ve santral sinir sistemi sinir sistemi tutulumlartutulumlarıında nda steroide alternatif steroide alternatif

Klorokin ve Klorokin ve hidroksiklorokinhidroksiklorokin

200mg/gün p.o. 200mg/gün p.o. Retinopati Retinopati

Sarkoidoz Tedavisinde AllopürinolSarkoidoz Tedavisinde Allopürinol

Kronik dissemine deri sarkoidozunda Kronik dissemine deri sarkoidozunda remisyonu saremisyonu sağğlayabilirlayabilir..

Sarkoidoz Tedavisinde Sarkoidoz Tedavisinde AntisitokinlerAntisitokinler

PentoksifilinPentoksifilin (POF) (POF): : TNF ve TNF ve IL-12 IL-12 salsalıınnıımmıınnıı inhibe inhibe eder. eder.

Tek baTek başışına veya na veya steroidle beraber steroidle beraber olumlu etkisi var.olumlu etkisi var.

Talidomid: Talidomid: TNF-α TNF-α üretimini basküretimini baskıılar. lar.

Deri sarkoidozunda Deri sarkoidozunda kullankullanıılmlmışışttıır. r.

TeratojenikTeratojenik..

Sarkoidozda Tedavi Algoritması

OLGU I

A.S.K. 25 yaşında, kadın, üniversitede master öğrencisi

Öksürük Ateş Gece terlemesi İştahsızlık Kilo kaybı Efor dispnesi yakınmalarıyla başvurdu.