Insulina e hipoglicemiantes orales

Esquema

• Introducción

• Insulina y análogos de insulina

• Hipoglicemiantes orales

Homeostasis de glucosa• Control altamente regulado• Integración multiorgánica

– Tejidos ppales

• Cel beta: regulación de acuerdo a st• Insulina

– CHO– Lípidos– Proteínas

Homeostasis de glucosa según estado absortivo

Insulina: biosíntesis

Secreción de insulina por célula beta

Efectos de insulina

• Anabólicos

• Inhibe catabolismo

• Nivel celular: transporte iones y sustratos, regulación de enzimas, transcripción de genes

Receptor de insulina

Degradación de insulina

• Hígado. 60%

• Riñón: 35-40%

• VM insulina endógena: 5 min

Insulina y análogos de insulina

Insulina - Farmacología

• Inicio fuente animal: porcina y bovina• ADN recombinante

• Dosis: por convención en UI• Comercialmente: U-100 (3.6 mg/ml)

• VM: 40 min

+ =

Tx insulina

• Meta es replicar patrón fisiológico: niveles basales al dormir y en ayuno y niveles prandiales

Diferencias con secreción fisiológica

Insulinas – Diferencias farmacológicasPerfil farmacocinético

ABSORCIÓNABSORCIÓN

Modificación en perfil

farmacocinético

Modificación en perfil

farmacocinético

Propiedades de las diferentes insulinas

*Variabilidad inter-intraindividual

Perfil farmacocinético insulina: absorciónInsulina Insulina

Insulina

Insulina Insulina

InsulinaIns Regular

Ins NPH Protamina Zinc+Buffer fosfato

Insulinas de acción ultra-rápidaLispro: primera insulina monomérica análoga

Hexámeros que se disocian al inyectarse. AspartGlusulina• 5-15 min - 1 hora pico• Eficientes en control posprandial• Permiten mejor pico prandial y mas cómodas• No mas de 4-5 hrs axn• Menor variabilidad de absorción• Bombas S.C.

Insulina acción corta/rápidaRegular• Solución clara. pH neutro• 0.4% Zn• Inicio 30 min • Pico 2-3 horas. • Duración 5-8horas.• 30-45 min A.C.• Variabilidad en absorción según dosis

Insulina Acción intermediaNPH (Neutral Protamine Hagedorn)

• Protamina(+) y zinc + insulina. Buffer: Fosfato• Turbia• Enz tisulares degradan protamina. • Inicio 2-4 hrs. • Pico 4-10 hrs• Duración 10-16hrs. • Mucha variabilidad de absorción• QD BID

Insulinas Acción prolongada

Glargina• Solución clara• Sin pico• Precipitan a pH neutro. • Inicio 2-4 hrs. • Duración 20-24 hrs. • No mezclar• Mayor afinidad por

IGF-1

Detemir• Mas reciente. • Unión a prot

• Degludec• QD o Trisemanal

Formas de administración

Consideraciones para la administración de insulina

Tipo Sitio Flujo S.C. Actividad muscular local Concentración y dosis Profundidad inyección

Sitios de inyección de insulinaSitios de inyección de insulina

Al almacenar Refrigerar Evitar luz sol > 1 m puede perder potencia

Regímenes de insulina

Acción prolongada

•Requerimientos basales• Ayuno

Accióncorta

•Requerimientos posprandiales

Dosis promedio de inicio: 0.4-0.7 U/kg

Aprox 1/2 dosis: acción prolongada

Regímenes de insulina• Convencional

– Premezcladas– Con HO

• Intensivo – Dosis múltiples

• Conteo CHO

• Dosis extras según necesidad

• Terapia convencional con dosis de acción prolongada

Regímenes de insulina

• Terapia convencional con dosis de acción rápida y prolongada

Regímenes de insulina

Eventos adversos

• Hipoglicemia

• Aumento de peso

• Hipersensibilidad

• Atrofia-hipertrofia tej subcutáneo

Indicaciones• DM1

• DM2

• DM 2aria

• Cetoacidosis – Estado hiperosmolar

• Diabéticos agudamente enfermos

• Hospitalizados - Perioperatorio

Hipoglicemiantes orales - Antidiabéticos

Hipoglicemiantes oralesClases terapeúticas• Secretagogos

– Sulfonilureas– Meglitinides

• Biguanidas• Inhibidores de la α-glucosidasa• Tiazolidinedionas• Incretinas

– Inhibidores de DPP-IV– Análogos GLP-1

• Derivados de amilina

Sulfonilureas

1era generación 2da generación

Tolbutamida Glibenclamida (gliburide)

Clorpropamida Glimepirida

Glipizida

Gliclazida

• 1eros hipoglicemiantes orales

SulfonilureasMecanismo de acción

Otros efectosExtrapancreáticos

•Disminución aclaramiento hepático insulina•Disminución glucagon

•Gliclazida: efecto antiagregante•Gliburide: + excreción H20 libre•Clorpropamida: + ADH

SulfonilureasFarmacocinética

SulfonilureasEfectos adversos

• Hipoglicemia– Pacientes susceptibles– Efecto prolongado

• Peso• GI• Rash• Alt hematológicas

• *Hiponatremia

SulfonilureasConsideraciones clínicas

• Predilección para uso en no obesos• Dosis de inicio• Fallo 2ario• Interacciones• Evidencia reducción de complicaciones• Selectividad?

Meglitinides

Características farmacológicas• Estructuralmente distintos SU• Mecanismo de acción: igual• Asociación – Disociación breve• Extenso metabolismo hepático (CYP3A4-2C9)

Nateglinida Repaglinida

MeglitinidesConsideraciones clínicas

• Eficacia moderada• 30 min antes comidas (pico 1 hr)• VM corta• vs SU

– Precio– Hipoglicemia (N) - Peso– Alergia

• Hiperglicemias posprandiales• Tx combinado• Dosis

– N: 60-120 mg AC -R: 0,25-4 mg AC

• E adversos: Hipoglicemia

• Fall 2ario• Precauciones

BiguanidasMetformina• Mec acción poco comprendido• + AMPK

o Captación gluc perif

o Inhibe gluconeogénesis

o Inhibe lipogénesis

o Metabolismo no-oxidativo

o Absorción intestinal glucosa ?

o (+) glucógenoo (-) prod hepática gluco (+) sensibilidad insulina

MetforminaFarmacología

• Absorción buena, lenta

• No se une a proteínas

• No metabolizado

• VM 2-3 hrs

• Eliminado en orina sin cambios

MetforminaFarmacología

Efectos metabólicos:

• glicemia (25-30%)– HbA1c 1-2%

• VLDL (10-20%)• LDL (5-10%)• HDL (5%)• actividad de t-PA y PAI-1

MetforminaEventos adversos

• Favorable en peso

• GI 10-25%*

• B12

• Ácidosis láctica: rara– Condiciones de riesgo

MetforminaContraindicaciones

MetforminaConsideraciones clínicas

• Tx elección

• Múltiples combinaciones

• Euglicemiante

• Dosis recomendada: 500-1 gr/día (2550 gr)

• Titular al inicio

• Otros usos clínicos propuestos

Inhibidores de α-glucosidasaAcarbosa, miglitol, voglibosa• Mec acción: inhibición de disacaridasas intest

• Retardo absorción glucosa• + GLP-1

Inhibidores de α-glucosidasa• Acarbosa mínimamente absorbida• Eliminación renal

• Hiperglicemia posprandial• En tx combinado• Eficacia modesta*• Con comidas

• Sxs GI• No hipoglicemia**

Tiazolidinedionas(Glitazonas)

Troglitazona: retirada del mercadoPioglitazona – Rosiglitazona

• Mec de acción: ligandos del PPAR-γ• Efectos metabólicos varios

• PPAR-γ: expresión alta tej adiposo

TiazolidinedionasEfectos

Sensibilidad a insulina

TiazolidinedionasEfectos lipídicos

TiazolidinedionasCaracterísticas farmacológicas

• Buena absorción• Metabolismo: hepático (2C8, 3A4, 2C9)• Pueden darse en IR • Eficacia 0.8-1.5% HbA1c

Efectos adversos• Aumento de peso• Edemas• Anemia dilucional• Hepatotoxicidad• CI: I Hepática, embarazo, FC descompensada

TiazolidinedionasConsideraciones clínicas• Dosificación

• Inicio gradual– Valoración respuesta

• Monotx o tx combinado• Otras indicaciones• Consideraciones clínicas relevantes:

– Efectos CV, – Cáncer– Fxs

Incretinas

- St insulinotrópico oral de glucosa

- Hormonas GI- GLP-1 y GIP- Cels L y K

Análogos GLP-1• Exenatide y Liraglutide

Mec acción: activación de receptores GLP-1

Efecto insulinotrópico es glucosa-dependiente

Análogos GLP-1

Exenatide• Exendin sintético• VM 60 min• 6 hrs duración• Eliminación renal• S.C., AC• BID• Dosis semanal

Liraglutide• Muy similar a GLP-1• Unido albúmina• VM 10-14 hr• Eliminación por degradacón

metabólica• S.C.• Una vez al día

Efectos adversos: GI (náusea y vómito)Pérdida de peso

Inhibidores de DPP-IVDPP-IV: serín proteasa

• Sitagliptina• Vildagliptina• Saxagliptina• Alogliptina• Linagliptina

Aumentan forma activade GLP-1 de 20% a casi 100%

Inhibidores de DPP-IV• Eliminados por riñón• Metabolismo mínimo

– Saxa

• Eficacia moderada• Tx combinado• Efecto neutro peso

Pramlintide• Amilina• Análogo sintético• Mec acción: + R amilina SNC

– Disminución secreción glucagón– Saciedad– Vaciam gástrico

• S.C.• Metab y eliminación es renal• E Adv: Náusea-hipoglicemia con insulina• DM1 – DM2

Resinas de intercambio

• Colesevelam

Inhibidores SGLT-2• En desarrollo• Fase III• 2012: en espera de decisión FDA

Guías generales de tx ADA 2009