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INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS: ACTUALIZACIÓN EN CLASIFICACIÓN Y ABORDAJE

DR. FRANCISCO ESPINOSA ROSALESJEFE DE LA UNIDAD DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA Y ALERGIA

INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍ[email protected]

Objetivos

• Generalidades Inmunodeficiencias

• Clasificación

• Abordaje de acuerdo a clínica

• Estudios de laboratorio• Estudios de laboratorio

• Registro LASID

Grupo de Grupo de enfermedades heredadasenfermedades heredadas (genéticas)(genéticas)

Defecto del sistema inmunológicoDefecto del sistema inmunológico (defensas)(defensas)

Existen más de Existen más de 250 tipos diferentes250 tipos diferentes que varían mucho en su que varían mucho en su gravedadgravedad

Inmunodeficiencias Primarias

gravedadgravedad

En conjunto, son En conjunto, son más frecuentes que leucemias y linfomas !!más frecuentes que leucemias y linfomas !!

1 de cada 500 habitantes tiene IDP 1 de cada 500 habitantes tiene IDP

1 de cada 8,000 habitantes tiene una forma grave y letal sin diagnóstico1 de cada 8,000 habitantes tiene una forma grave y letal sin diagnóstico

• Población = ~125 millones

• Prevalencia IP 1: 500

• Prevalencia de IP grave 1:8000

• 2.7 millones RN / año

– 5,500 con IDP

– 350 con IDP grave

Inmunodeficiencias Primarias en Mexico

– 350 con IDP grave

• Casos diagnosticados = 100 /

año

• Consanguinidad

– Menonitas

– Grupos religiosos

“ortodoxos”

– Comunidades pequeñas

aisladas

Se reportan en México sólo 80 a 100 niños cada año con IDP grave!

60 a 70% sin diagnóstico

PROBLEMÁTICA

Existen tres problemas esenciales en nuestros países:

1- El médico de primer contacto desconoce los datos clínicosque se relacionan con estas enfermedades o piensa que sonmuy raras.

2- El tratamiento generalmente es costoso y poco accesible.

3- El retraso en el diagnóstico ocasiona secuelas que afectan sucalidad de vida o dificultan el tratamiento definitivo.

Cuándo Sospechar una InmunodeficienciaCuándo Sospechar una InmunodeficienciaCuándo Sospechar una InmunodeficienciaCuándo Sospechar una Inmunodeficiencia

1. Muchas Infecciones:• En 1 año – 4 x OM; 2 x Sinusitis;

• Neumonia x 2; or 2 infecciones profundas

• Abscesos piel u órganos repetidos • Candidiasis persistente después del año

2. Infecciones Raras:• PJP - SCID, Híper IgM ligado-X• Aspergillus, Nocardia – EGC• Micobacterias invasiva - MSMD• Candidiasis Mucocutánea

3. Autoinmunidad Rara• Autoinmunidad de inicio temprano• Autoinmunidad Sindromática

4. Lifopenia Neonatal

• Linfocitos <2000/mm3

Clasificación de IDP

• Se realiza por la IUIS cada dos años.• Última reunión Abril 19 a 21 de 2013

– Nueva York– Representante LATAM = José L. Franco (Colombia)– Publicada 22 abril 2014– Publicada 22 abril 2014

• Más de 30 nuevos defectos genéticos– Diferencia SCID sin fenotipo característico de las que si

lo tienen (trombocitopenia, defectos reparación DNA, defectos tímicos, displasias óseas, etc.)

• IDP descritas en 2014– 12 nuevos genes!

ComplementoComplemento Linfocitos BLinfocitos B

Inmunidad Innata Inmunidad AdaptativaInmunidad Innata Inmunidad Adaptativa

4 Compartimentos del Sistema Inmune4 Compartimentos del Sistema Inmune

““Minas terrestresMinas terrestres”” ““Fuerza Fuerza Aérea Aérea –– Fabrica yFabrica yDispara MisilesDispara Misiles””

Linfocitos TLinfocitos TDefensas del Defensas del

HuéspedHuéspedFagocitosFagocitos““Los soldadosLos soldados””

Neutrófilos MacrófagosNeutrófilos Macrófagos

““Los GeneralesLos Generales””““Los AsesinosLos Asesinos””““Los PsicólogosLos Psicólogos

Citocinas &Quimiocinas

Los 2 Objetivos de realizar Los 2 Objetivos de realizar Pruebas Inmunológicas Pruebas Inmunológicas

•• NÚMERONÚMERO

•• FUNCIÓNFUNCIÓN

Caso 1

• Femenino 13 años

• Cuadro súbito de fiebre, ataque al estado general, fiebre elevada,

• A las 24 hs, alteración • A las 24 hs, alteración conducta y pérdida progresiva del estado de alerta

• Lesiones purpúricas y equimóticas en extremidades

Complemento Complemento

C1 C3(H2O), Bb

C4 C2 C3b, Bb

C4b, 2a C3b, Bb, P

Clásica AlternaClásica AlternaY

Complejos Inmunes Microbios

• Infecciones piógenas recurrentes (Strep. pneumoniae)

• Glomerulonefritis, LES

C4b, 2a C3b, Bb, PC3

C3a C3b

C5

C5a

C5b, 6, 7, 8, 9

Complejo de Ataque a Membrana

Anafilotoxina Opsonina

Chemotactic Factor

• Infecciones recurrentespor Neisseria

Factor IFactor HMCP

• SHU Familiar• Degeneración macular relacionada con edad

Actividad Bactericida

Pruebas Pruebas -- ComplementoComplemento

•• Número: Número:

–– Niveles Individuales de Niveles Individuales de Proteínas del complemento Proteínas del complemento Proteínas del complemento Proteínas del complemento (C3, C4, etc.) (C3, C4, etc.)

•• Función:Función:

–– CH50%CH50%

C1 C3(H2O), Bb

C4 C2 C3b, Bb

C4b, 2a C3b, Bb, P

Clásica AlternaClásica Alterna

Complejos Inmunes MicrobiosY

CH50 CH50 • La cantidad decomplemento (dilución del suero)

C4b, 2a C3b, Bb, P

C3

C3a C3b

C5

C5a

C5b, 6, 7, 8, 9

Complejo de Ataque a Membrana – Lisis Celular

(dilución del suero) que causa la lisis del 50% de eritrocitos de carnero cubiertas por Acs. Evalúa sólo la vía Clásica.

Caso clínico 2

• Varón de 3 meses

• Otitis media supurada recurrente

– 3 cuadros en dos meses

– Respuesta adecuada a tratamiento antibiótico– Respuesta adecuada a tratamiento antibiótico

• Absceso perianal

– Aislamiento de Staphylococcus aureus

• BH leucocitos 14000 N 5%, L78% M11%, E6% plaquetas 345000

Caso clínico 3

• Femenino 2 años, asma moderada persistente, fiebre prolongada, múltiples adenomegalias, aumento de volumen tiroides

• Padres primos en segundo grado

• Talla y peso por debajo de Pc 3• Talla y peso por debajo de Pc 3

• Lesiones papulares eritematosas en extremidades

• BH leucocitosis con neutrofilia

• Punción tiroidea compatible con absceso tiroideo

• Biopsia de lesión cutánea = granuloma

• Reducción de nitroazul de tetrazolio < 1%, comparado con testigo de 56%






HuéspedHuéspedFagocitosFagocitos““La MarinaLa Marina””




FagocitosFagocitos

• Abscesos de tejidos blandos o linfadenitis• Organismos Catalasa +

(S. aureus, Serratia marcesans, Aspergillus).

•Bronconeumonías, otitis, •Bronconeumonías, otitis, sinusitis, diarrea crónica• Curación heridas lenta.• Caída tardía ombligo.• Gingivitis crónica y

enfermedad periodontal .

Delves and Roitt, NEJM 343:37-49

Pruebas Pruebas -- FagocitosFagocitos

•• Número: Número:

–– BH/diferencial (neutropenia o BH/diferencial (neutropenia o leucocitosis con neutrofilia)leucocitosis con neutrofilia)leucocitosis con neutrofilia)leucocitosis con neutrofilia)

•• Función: Función:

–– Estallido respiratorio del Neutrófilo Estallido respiratorio del Neutrófilo (EGC)(EGC)

–– Expresión de CD18 (LAD)Expresión de CD18 (LAD)

Normal Paciente EGC-AR

Prueba de DHR para EGCPrueba de DHR para EGC

Normal:

EGC:

PruebaDHR

PMAfMLP

Fluorescencia Fluorescencia

Normal Paciente EGC-AR

Lekstrom-Himes and Gallin, NEJM 343:1703-1714

PruebaNBT

• Masculino de 6 años GIII PIII

• Antecedente de hermano finado por complicaciones

de apendicitis a los dos años, hermana mayor sana

• Un tío materno murió a los 3 años de vida, se ignora • Un tío materno murió a los 3 años de vida, se ignora

causa

• Inicia a los 2 años con cuadros de HRVA

– Mejora con antibióticos, antiinflamatorios y

broncodilatadores

– 2 sinusitis y 4 otitis media (con perforación en dos

ocasiones)

• Peso Pc 3 Talla Pc 5

• Pálido, ojeroso, respiración oral, rinorrea purulenta,

• Amígdalas pequeñas, no se palpan • Amígdalas pequeñas, no se palpan adenomegalias.

• CsPs con estertores crepitantes y subcrepitantes de predominio basal, hipoventilación y sibilancias aisladas.

• Resto de EF sin alteraciones

Linfocitos BLinfocitos B

Delves and Roitt, NEJM 343:37-49

• Infecciones bacterianas recurrentes sino-pulmonares bacterias encapsuladas.• Gastroenteritis crónica o recurrente (Giardia,

Cryptosporidium, etc.).• Meningoencefalitis crónica por enterovirus (XLA).• Arthritis• Bronquiectasias inexplicables.

Pruebas Pruebas –– Linfocitos B y Linfocitos B y AnticuerposAnticuerpos

•• Número:Número:

–– BH/diferencial (linfopenia)BH/diferencial (linfopenia)

–– Subpoblaciones Linfocitos (T/B/NK)Subpoblaciones Linfocitos (T/B/NK)–– Subpoblaciones Linfocitos (T/B/NK)Subpoblaciones Linfocitos (T/B/NK)

–– Niveles IgG, IgM, IgA, IgE Niveles IgG, IgM, IgA, IgE


–– Títulos Ig vs. Vacunas (proteinas & Títulos Ig vs. Vacunas (proteinas & carbohidratos)carbohidratos)

BHNormal

InmunoglobulinasInmunoglobulinas

IgE 10

IgA <5

IgM 18

IgG <70

Diagnóstico ????

Agammaglobulinemia ligada al X

Bruton OC, Pediatrics 1952;9;722-728

Una Aclaración con RespectoUna Aclaración con Respectoa los Niveles de Inmunoglobulinasa los Niveles de Inmunoglobulinas

1.1. Niveles de inmunoglobulinas Niveles de inmunoglobulinas varían con la edad. Revisen valores varían con la edad. Revisen valores normales por edad (Harriet Lane). normales por edad (Harriet Lane).

2.2. Subclases IgG rara vez son útiles,Subclases IgG rara vez son útiles,especialmente en niños < 2 años. especialmente en niños < 2 años.

• Masculino de 3 años .

• Inicia desde los 6 meses de vida con infecciones de vías aéreas derepetición

– Tres neumonías

– 4 cuadros de sinusitis

– Múltiples eventos de otitis media– Múltiples eventos de otitis media

– Múltiples IVAS (uno por mes en los últimos 6 meses)

– Antecedente de adeno y amigdalectomía

• Se descartó FQ, Inmunodeficiencias

• Diagnosticado en National Jewish Center (Denver CO) como asma alérgicay recibe tratamiento con esteroide inhalado, inmunoterapia, B2 agonistaPRN y montelukast

• Acude referido por la persistencia de infecciones y síntomas respiratorioscrónicos

• GI CI, embarazo normo evolutivo, periodo perinatal sin alteraciones

• Lactancia materna por un mes, nunca exclusivo, alimentado posteriormente con FLI. Esquema de inmunizaciones completo (4 dosis de Prevenar)completo (4 dosis de Prevenar)

• Padres sanos no consanguíneos, AHF sin importancia

• Se niega exposición a tabaco y otros irritantes ambientales

• No hay historia de ERGE ni vómitos frecuentes

• Acude a la escuela desde los 2 años y medio pero con poca asistencia por múltiples infecciones

• Peso p 10 Talla p 25

• Adenomegalias, móviles, no dolorosas encuello y región maxilarcuello y región maxilar

• MT abombadas con nivel hidroaéreo

• CsPs limpios

• Resto de EF sin alteración evidente

Laboratorio?

• BH Leucos 6920/mm3 Linfos 2900 NT 3700Eos 120 Monocitos 200 Hb 10.8 Hto 32,plaquetas 153mil

• IgG 1789, IgM 170, IgA 212, IgE 16• IgG 1789, IgM 170, IgA 212, IgE 16

• pHmetría negativa para ERGE

• Rx tórax normal

• Subclases de IgG normales

• AHF– Padres sanos no consanguíneos

– Hermano finado a los 6 años por daño neurológico severo sec a NI y antecedente de múltiples infecciones recurrentes por bacterias, hongos, virus.

• PA– Inicia al mes y medio con evacuaciones disminuidas de

consistencia, que mejora parcialmente con AB (Rocephin). consistencia, que mejora parcialmente con AB (Rocephin). Hasta la fecha continúa con evacuaciones semilíquidas en ocasiones con moco y sangre. Se han aislado Campylobacter (claritromicina) y Candida (fluconazol).

– Ha tenido candidiasis oral y esofágica tratada con micostatín y fluconazol

• BH– Hb: 10.2, leucocitos 11800, neutrófilos 62%, linfocitos 15%,

monocitos 19%, eosinófilos 4%, plaquetas 651000

Linfocitos TLinfocitos TGenerales Asesinos Psicólogos

• Pneumonia por Pneumocystis jirovecii• Otras infecciones por hongos• EICH/Autoinmunidad (rash, diarrhea, LFT’s, etc.)• Infecciones recurrent, graves, o inusuales por virus (CMV,

Adenovirus, EBV, Metapneumovirus, etc.)• Detención del crecimiento o ganancia de peso

Pruebas Pruebas –– Linfocitos TLinfocitos T

•• Número:Número:

–– BH/Diferencial (linfopenia)BH/Diferencial (linfopenia)

–– Subpoblaciones linfocitos (T/B/NK)Subpoblaciones linfocitos (T/B/NK)

–– Subpobaciones LT (CD3/CD4, CD3/CD8)Subpobaciones LT (CD3/CD4, CD3/CD8)–– Subpobaciones LT (CD3/CD4, CD3/CD8)Subpobaciones LT (CD3/CD4, CD3/CD8)


–– Proliferación LT con mitógenos y Proliferación LT con mitógenos y antígenosantígenos

–– Títulos Ig vs. VacunasTítulos Ig vs. Vacunas

Pruebas de Inmunidad Celular

• Leucocitos 9600 /mm3

• Linfocitos absolutos 1100 cel/mm3– CD3+ 0.2% (2 cel/mm3)– CD3+ 0.2% (2 cel/mm3)

– CD3+/CD4+ 0.1% (1 cel/mm3)

– CD3+/CD8+ 0.1% (1 cel/mm3)

– CD19+ 0.0%

– CD16+/CD56+ 83.3% (916 cel/mm3)

– Linfocitos nulos 14.1%

Diagnóstico

• Inmunodeficiencia combinada severa

– T (-) B (-) NK (+)

– Probable deficiencia de RAG 1 /RAG 2 o Artemis

– Diagnóstico molecular defecto RAG1 (grupo – Diagnóstico molecular defecto RAG1 (grupo argentino Dra Zelazko, Danielian y cols.)

ComplementoComplemento FagocitosFagocitos LinfosBLinfosB Linfos TLinfos T

• CH50 – prueba cascada complemento (USD$50)

• BH/Diferencial (USD$25) • Sub poblaciones de T y B (USD$220)• PC ID Candida &

Tetanus (USD$30-50)

• BH/Diferencial (USD$25)• Niveles IgM, IgG, IgA, & IgE

(USD$65)• IgG Anti-tétanos (USD$65) • IgG Anti-pneumococo pre- & 4 sem post vacuna (USD$190)

• BH/Diferencial (USD$25)• Estallido respiratorio Neutrófilo

- NBT (USD$50)

1. Muchas infecciones:• En 1 año - OM x 8; Sinusitis x 2, Neumonia x 2, etc.• Abscesos recurrentes piel u órgano

4. Linfopenia Neonatal:• < 2500

2. Infections raras:• PJP, Mycobacteria, Fungi, etc.

3. Autoinmunidad rara: • Inicio temprano, sindromática, etc.

L A

B S

L

A B

S

Algoritmo Inmunodeficiencias Algoritmo Inmunodeficiencias

ComplementoComplemento FagocitosFagocitos LinfosBLinfosB Linfos TLinfos T• Infecciones por Neisseria recurrente o diseminada.• Infecciones piógenaspor bacterias.• Angioedema de cara, manos, pies, o tracto GI.• Síntomas Autoinmunes

(Lupus, Glomerulonefritis).

• Abscesos tejidos blandos o linfadenitis.• Infección por MO catalasa(+) (Staph aureus, Serratia, E. coli, Aspergillus).• Mala cicatrización.• Caida tardía ombligo• Gingivitis crónica y enf. Periodontal.• Úlceras en Mucosas.

• Infecciones recurrentes bacterianas sinopulmonarer o sepsis, particularmente por MO encapsulados.• Gastroenteritis crónica o recurrente (Giardia y Enterovirus).• Meningoencefalitis crónica por enterovirus• Artritis•Bronquiectasias

• Neumonía por Pneumocystis jirovecii• Infecciones por hongos.• EICH (rash, abnormal PFH, y diarrea crónica.• Infecciones virales recurrentes, severas, o inusuales.•Falla de medro.

TIP

O D

E D

E F

E C

TO

TI

PO

DE

D E

F E

C T

O

CombinadasCombinadas

Registro LASID Marzo 2014

5032 cases

Registro LASID Julio 20155889 casos

Costos antes y después del diagnóstico (USD)

Modell V. Immunol Res. 2007; 38:43-4729/08/2015 Dr. Francisco Espinosa Rosales 47

D.F. +52 55 51 71 98 44D.F. +52 55 51 71 98 44

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