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INSTITUTO POLITECNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLÓGICAS

INMUNOLOGÍA

QFI

GRUPO 5FM1

ALVA VELASCO MONICA

Aspirina (acetiléster)

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Farmacocinética

Nivel máximo de Cp* 1h

Unión con proteína 80-90%

Metabolitos Ácido salicilúrico

Semivida Terapeutica 2-3 h

Nivel alto o tóxico 15-30 h

Posología

Como antiplaquetario 75-100 mg/día

Contra dolor o fiebre 325-650 mg cada 4-6 h

En fiebre reumática 1 g cada 4-6h

En niños 10 mg/kg cada 4-6 h

Inhibición permanente de la COX-1 plaquetaria (causada por el grupo acetilo)

Principales efectos adversos

En las vías GI, mayor tiempo de hemorragia, reacción de hipersensibilidad

No debe de usarse en niños con transtornos febriles agudos

Contraindicaciones

El ácido acetilsalicílico y los tNSAID pueden originar desgranulación de las células cebadas, al grado que es necesario saber si existe bloqueo con antagonistas de receptores histamínicos H1 y H2, antes de comenzar el uso de los antiinflamatorios no esteroideos.

Aplicaciones generalizadas

Antipiresis.

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La administración con fines antipiréticos se reserva para individuos en quienes la fiebre por sí sola puede ser nociva, y para aquellos que sienten alivio importante cuando disminuye la hipertermia. Es poco lo que se sabe de las relaciones entre la fiebre y la aceleración de los procesos inflamatorios o inmunitarios; a veces constituye un mecanismo fisiológico protector. La evolución de la enfermedad puede quedar disimulada por el alivio de los síntomas y el aplacamiento de la fiebre, con el uso de los antipiréticos. Las dosis antipiréticas de salicilatos en adultos son de 325 a 650 mg por vía oral cada 4 h. Los salicilatos están contraindicados en la fiebre que acompaña a infecciones víricas en niños; si el trastorno no es de origen vírico se administran 50 a 75 mg/kg al día en cuatro a seis fracciones, sin exceder de una dosis diaria total de 3.6 g. La administración casi siempre se hace por la boca; rara vez se necesita la administración parenteral (con tiosalicilato sódico). A veces se necesita la administración rectal de supositorios de aspirina, ya sea en lactantes o cuando no es asequible la vía oral.

Analgesia.

Los salicilatos son útiles para el alivio inespecífico de algunos tipos de dolor y molestias (como cefalalgia, artritis, dismenorrea, neuralgia y mialgia). Para esos fines se recetan en las mismas dosis y vías que se usan para combatir la fiebre.

Artritis reumatoide.

La aspirina se considera como el patrón de referencia contra el cual se comparan otros medicamentos para combatir la artritis reumatoide, si bien muchos clínicos prefieren utilizar productos diferentes (NSAID), que ofrecen mayor tolerancia para las vías gastrointestinales; no obstante, tales preferencias no han sido corroboradas por resultados de estudios convincentes en seres humanos. Además, el consumo de aspirina conlleva mejoría del apetito, sensación de bienestar y aplacamiento de la inflamación en tejidos articulares y estructuras vecinas. Los individuos con trastornos progresivos o resistentes necesitan a veces fármacos más tóxicos de segunda línea, como antipalúdicos, penicilamina, glucocorticoides, metotrexato o inmunosupresores. En Estados Unidos, el metotrexato es el fármaco de segunda línea de mayor uso, en tanto que en Europa suele preferirse la sulfasalazina.

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Cloroquina

Propiedades químicas

Un átomo de cloro agregado en la posición 7 del anillo de quinolina confiere la máxima actividad antipalúdica en el paludismo de seres humanos. La investigación sobre las relaciones de estructura y actividad de la cloroquina y alcaloides similares persiste como esfuerzo por descubrir nuevos compuestos eficaces y con mejores perfiles de inocuidad contra las cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina y a múltiples fármacos (entre los ejemplos están las bisquinolinas y las cloroquinas de cadena corta). La hidroxicloroquina (PLAQUENIL) es uno de los radicales N-etilo de la cloroquina; es un producto hidroxilado β y equivale en sus capacidades esencialmente a la cloroquina contra el paludismo por P. falciparum. Se prefiere dicho análogo a la cloroquina para tratar la artritis reumatoide poco intensa y el lupus eritematoso, porque ante la necesidad de usar dosis altas puede causar menores efectos tóxicos en los ojos, que la cloroquina (Easterbrook, 1999).

La cloroquina y la hidroxicloroquina se han usado como fármacos secundarios contra diversos trastornos crónicos, porque ambos alcaloides se concentran en los lisosomas y poseen propiedades antiinflamatorias. Junto con otros agentes, tienen eficacia clínica en artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, lupus discoide, sarcoidosis y enfermedades por fotosensibilidad como la porfiria cutánea tardía y la erupción polimorfa lumínica intensa (Danning y Boumpas, 1998; Fazzi, 2003; Sarkany, 2001).

En adultos y en niños, la cloroquina posee una farmacocinética compleja, de manera que sus niveles plasmáticos poco después de administrada dependen fundamentalmente de la velocidad de distribución y no de la de eliminación (véase Krishna y White, 1996).

Ante la unión ávida y extensa a los tejidos se necesita una primera dosis con la que se alcancen concentraciones eficaces en plasma. Después de la administración parenteral, la penetración rápida, junto con la salida lenta de la cloroquina desde un pequeño compartimiento central, pueden propiciar concentraciones altas transitorias del fármaco en el plasma, que llegan a ser letales. Por tal razón, la cloroquina por vía parenteral se administra con lentitud por goteo intravenoso constante o en pequeñas dosis fraccionadas por vía subcutánea o intramuscular. El fármaco es más inocuo si se ingiere, porque hay

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una gran similitud entre las velocidades de absorción y de distribución; después de su ingestión, en cuestión de 3 a 5 h se alcanzan los niveles máximos en plasma. La semivida de la cloroquina aumenta de días a semanas conforme disminuyen sus niveles plasmáticos y ello traduce la transición desde una distribución lenta a una eliminación todavía más lenta desde los depósitos hísticos extensos.

La semivida terminal varía de 30 a 60 días y es posible detectar huellas del medicamento en la orina años después de usar un régimen terapéutico.

La cloroquina es un producto barato e inocuo, pero su utilidad ha disminuido en zonas del mundo en que han surgido cepas de P. falciparum con resistencia relativa o absoluta a su acción. Salvo en áreas en que se ha notificado la presencia de cepas de P. vivax resistentes, es muy eficaz en la profilaxia o el tratamiento de ataques agudos de paludismo causados por P. vivax, P. ovale y P. malariae. No posee actividad contra la fase hepática primaria o latente del parásito. Para evitar recidivas de las infecciones por P. vivax y P. ovale se puede administrar la primaquina con cloroquina o se reserva su uso hasta que la persona sale del área endémica. La cloroquina controla rápidamente los síntomas clínicos y la parasitemia de los ataques palúdicos agudos. En casi todos los enfermos desaparece totalmente la fiebre 24 a 48 h después de recibir dosis terapéuticas y los extendidos gruesos de sangre periférica por lo común denotan la ausencia del parásito (son negativos) entre las 48 y 72 h. Si la persona no mejora al segundo día de recibir cloroquina, hay que sospechar la presencia de cepas de P. falciparum resistentes y emprender la administración de quinina u otro esquizonticida hemático de acción rápida. La cloroquina se puede administrar de manera inocua por vía parenteral a sujetos en coma o que vomitan, hasta que pueden ingerir el medicamento, pero en Estados Unidos se cuenta con el gluconato de quinidina. En niños comatosos la cloroquina se absorbe adecuadamente y es eficaz si se administra por una sonda nasogástrica.

Contraindicaciones

No se recomienda usar cloroquina en el tratamiento de personas con epilepsia o miastenia grave. El fármaco se utilizará con gran cautela en presencia de hepatopatía o de trastornos de vías gastrointestinales, sistema nervioso o sangre, graves. La dosis debe ajustarse de haber insuficiencia renal. En casos raros la cloroquina causa hemólisis en sujetos con deficiencia de deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato. Es importante no utilizar de modo concomitante sales de oro o fenilbutazona (no se les distribuye en Estados Unidos) con cloroquina por la tendencia de los tres a causar dermatitis. Tampoco se administrará dicho antipalúdico a personas con psoriasis u otras dermatosis exfoliativas porque producirá reacciones graves.

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Griseofulvina

Actividad antimicótica

Es fungistática in vitro contra varias especies de los dermatofi tos Microsporum, Epidermophyton y Trichophyton. No tiene efecto alguno en bacterias u otros hongos.

Resistencia

No es infrecuente que las lesiones tiñosas no mejoren, pero los patógenos aislados en estos pacientes casi siempre siguen siendo sensibles in vitro a la griseofulvina.

Mecanismo de acción

Una manifestación morfológica prominente de la acción de la griseofulvina es la producción de células multinucleadas conforme el fármaco inhibe la mitosis del hongo. En las células de mamífero tratadas con concentraciones altas, la griseofulvina provoca desorganización del huso mitótico al interactuar con los microtúbulos polimerizados. Si bien los efectos del fármaco son similares a los de la colquicina y los alcaloides de la vinca, sus sitios de unión en la proteína microtubular son distintos. Además de fijarse a la tubulina, la griseofulvina también se une a una proteína asociada al microtúbulo.

Absorción, distribución y excreción

Después de ingerir una dosis de 0.5 g de griseofulvina, se alcanzan concentraciones máximas en plasma, de 1 μg/ml aproximadamente, en cuestión de 4 h. Los valores hemáticos son muy variables. Algunas investigaciones han demostrado mayor absorción si el fármaco se toma con alimentos grasos. La velocidad de disolución y de desagregación limita la biodisponibilidad de la griseofulvina, pero se utilizan polvos con partículas microscópicas y ultramicroscópicas (FULVICIN U/F y GRIS-PEG, respectivamente). Se ha dicho que la biodisponibilidad del preparado ultramicrocristalino es 50% mayor que la del polvo micronizado habitual, aunque no siempre tal aseveración es válida. La griseofulvina tiene una semivida plasmática de un día, en promedio, y es posible detectar en orina, en un lapso de cinco días, la mitad de la dosis oral en forma de metabolitos. Los barbitúricos disminuyen la absorción de esta sustancia en el tubo digestivo. El fármaco se deposita en las células precursoras de queratina. El

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antibiótico que aparece en ellas, cuando se diferencian, se les une estrechamente y persiste en la queratina, de manera que ésta se torna resistente a la invasión por los hongos. Entonces, el pelo o las uñas de formación reciente son los primeros en quedar libres de la enfermedad. Conforme se elimina la queratina con los hongos, ésta es sustituida por tejido normal.

La griseofulvina es detectable en el estrato córneo de la piel en un lapso de 4 a 8 h de haber sido ingerida. En la transferencia del medicamento al estrato mencionado, intervienen de manera importante la pérdida por sudor y líquidos transepidérmicos. Sólo una fracción pequeñísima del medicamento se encuentra en líquidos y tejidos corporales.

Aplicaciones terapéuticas

Las micosis de piel, cabello y uñas por Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton se reducen con la griseofulvina. Con este medicamento se tratan fácilmente las infecciones del cabello (tiña del cabello), causada por Microsporum canis, Microsporum audouinii, Trichophyton schoenleinii y Trichophyton verrucosum; la “tiña” de la piel lisa; las tiñas crural y corporal por M. canis,Trichophyton rubrum, T. verrucosum y Epidermophyton fl occosum y la de las manos (T. rubrum y Trichophyton mentagrophytes) y de la barba (especies de Trichophyton).

La griseofulvina también es muy eficaz en la epidermofitosis de piel y uñas cuya forma vesicular más bien depende de T. mentagrophytes y del tipo hiperqueratósico de T. rubrum. Sin embargo, se prefiere la aplicación local. Las infecciones por T. rubrum y T. mentagrophytes pueden necesitar dosis mayores de las habituales. Las dosis muy altas del fármaco son carcinógenas y teratógenas en animales de laboratorio, razón por la cual no deben utilizarse para tratar infecciones menores que mejoran con la aplicación local del medicamento.

Dosis

La dosis diaria recomendada de griseofulvina es de 5 a 15 mg/kg en niños y de 500 mg a 1 g en adultos. Cabe administrar dosis diarias de 1.5 a 2 g por lapsos breves, en infecciones intensas o extensas. Se obtienen buenos resultados cuando la dosis diaria se fracciona y se administra a intervalos de 6 h, aunque el fármaco a menudo se administra dos veces al día. El tratamiento debe continuarse hasta que el tejido infectado haya sido sustituido por cabello, piel o uñas normales, lo cual obliga a esperar un mes en el caso de la tiña de piel (cuero) cabelluda y cabello; seis a nueve meses en el de las uñas de las manos, y por lo menos un año en el de las uñas de los pies. La griseofulvina es inefiaz para tratar micosis subcutáneas o profundas.

Efectos adversos

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Es muy pequeña la cifra de reacciones graves con el uso de griseofulvina. Uno de los efectos leves es la cefalalgia, aunque a veces es intensa y por lo regular desaparece a pesar de continuar el tratamiento.

La incidencia de tal molestia puede llegar a 15%. Otras manifestaciones del sistema nervioso son neuritis periférica, letargo, confusión psíquica, disminución del rendimiento en tareas habituales, fatiga, síncope, vértigo, visión borrosa, edema macular transitorio e intensificación de los efectos del alcohol. Entre los efectos adversos en las vías digestivas están náusea, vómito, diarrea, pirosis, flatulencia, xerostomía y estomatitis de los ángulos de la boca. También se han observado casos de hepatotoxicosis.

Los efectos hematológicos incluyen leucopenia, neutropenia, basofilia puntiforme y monocitosis que a menudo desaparecen a pesar de perseverar en el tratamiento. Es importante hacer estudios hematológicos por lo menos una vez por semana en el primer mes de tratamiento, o por mayor tiempo. Entre los efectos renales frecuentes están albuminuria y cilindruria, sin signos de insuficiencia renal. Entre las reacciones en la piel se hallan urticaria (criourticaria y termourticaria), fotosensibilidad, liquen plano, eritema, erupciones similares al eritema multiforme y erupciones vesicular y morbiliforme. Durante el consumo de griseofulvina, casi nunca surgen síndromes similares a la enfermedad del suero, ni angioedema intenso. En niños se han observado efectos estrogeniformes. También se ha detectado, cuando se utiliza el fármaco por largo tiempo, un incremento moderado aunque inconstante de las protoporfirinas en heces.

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Azatioprina

Ésta (IMURAN) constituye un antimetabolito purínico. Es un derivado imidazólilo de la 6-mercaptopurina.

Mecanismo de acción

La azatioprina, después de exponerse a los nucleófilos como el glutatión, se desdobla hasta la forma de 6-mercaptopurina, la cual a su vez se convierte en más metabolitos que inhiben la síntesis de novo de la purina. La 6-tio-IMP, un nucleótido fraudulento, es transformado en 6-tio-GMP (monofosfato de guanosina) y por último en 6-tio-GTP (trifosfato de guanosina), que se incorpora en DNA. Se evita la proliferación celular y con ello se inhiben muy diversas funciones de linfocitos. La azatioprina al parecer es un inmunosupresor más potente que la propia 6-mercaptopurina, lo cual quizás exprese diferencias en la captación del fármaco o de tipo farmacocinético en los metabolitos resultantes.

Biotransformación, eliminación y farmacocinética

Después de ingerida se absorbe de manera satisfactoria la azatioprina hasta alcanzar valores máximos en sangre luego de 1 a 2 h de administrada. La semivida de este fármaco es de unos 10 min, y la de su metabolito 6-mercaptopurina, una hora, aproximadamente. Otros metabolitos tienen semividas incluso de 5 h. Las concentraciones en sangre poseen escaso valor predictivo, por factores como el metabolismo extenso, la notable actividad de muchos metabolitos y los valores hísticos altos alcanzados. Azatioprina y mercaptopurina se unen de manera moderada a las proteínas plasmáticas y pueden extraerse en parte por diálisis. Uno y otro fármacos se eliminan con rapidez de la sangre por oxidación o metilación en hígado, eritrocitos o ambos sitios. La captación y la eliminación por riñones tienen poca trascendencia en la eficacia biológica o sus efectos tóxicos, pero en caso de insuficiencia renal habrá que disminuir la dosis.

Aplicaciones terapéuticas

En 1961 se utilizó la azatioprina por primera vez como inmunosupresor, y ello abrió la puerta para la práctica de alotrasplante de riñón. Está indicado su uso como auxiliar para evitar el rechazo de órganos trasplantados y en la artritis reumatoide grave (Hong y Kahan, 2000a; Gaffney y Scott, 1998).

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La dosis de azatioprina necesaria para evitar el rechazo de órganos y llevar al mínimo los efectos tóxicos, varía de un paciente a otro, pero la dosis inicial común es de 3 a 5 mg/kg/día. En el tratamiento de la artritis reumatoide se utilizan dosis iniciales menores (1 mg/kg/día). En la vigilancia se harán biometrías hemáticas completas y pruebas de función hepática.

Toxicidad

El principal efecto adverso de la azatioprina es la supresión de médula ósea, con leucopenia (frecuente), trombocitopenia (menos frecuente), anemia (poco común) o estas dos últimas complicaciones. Otros efectos adversos importantes comprenden mayor sensibilidad a infecciones (en particular por virus de varicela y herpes simple), hepatotoxicidad, alopecia, toxicidad en tubo digestivo, pancreatitis y un mayor peligro de neoplasias.

Interacciones farmacológicas

La oxidasa de xantina, enzima de gran importancia en la catabolia de metabolitos de la azatioprina, es bloqueada por alopurinol. Si la misma persona recibe azatioprina y alopurinol, habrá que disminuir 25 a 33% la dosis usual de azatioprina, pero es mejor no utilizar los dos fármacos en combinación. Los efectos adversos que surgen por la administración simultánea de azatioprina y otros mielosupresores o inhibidores de enzima convertidora de angiotensina son leucopenia, trombocitopenia, anemia o los tres problemas juntos, como resultado de la mielosupresión.

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*ANEXO*

RESPUESTA INMUNITARIA

El sistema inmunitario evolucionó para discriminar entre lo “propio” y lo no propio o “ajeno”. Los organismos multicelulares afrontan el problema de destruir invasores infectantes (microbios) o elementos desregulados del propio cuerpo (tumores), en tanto dejan intactas las células normales. Los organismos mencionados reaccionaron por medio del desarrollo de un conjunto rico de mecanismos captores y efectores mediados por receptores, descritos en general como innatos o adaptativos. Los primeros, o naturales, incluyen la inmunidad como elemento primitivo, no necesitan “estimulación”, tienen afinidad relativamente pequeña, pero su capacidad de reacción es muy amplia. Los segundos, es decir, los adaptativos o aprendidos, abarcan la inmunidad con especificidad de antígeno, dependen de la exposición al antígeno o su “preparación”, y pueden tener afinidad muy grande. Los dos componentes de la inmunidad actúan en estrecha relación, y el sistema innato es el más activo en los comienzos de la respuesta inmunitaria, en tanto que el adaptativo con el paso del tiempo se torna dominante de manera progresiva. Los efectores principales de la inmunidad innata son complemento, granulocitos, monocitos y macrófagos, linfocitos citolíticos naturales, células cebadas y basófi los. Los efectores principales de la inmunidad adaptativa son los linfocitos B y T.

Los primeros elaboran anticuerpos y los segundos poseen funciones auxiliar, citolítica y reguladora (supresora). Las células mencionadas son importantes en la respuesta inmunitaria normal contra la infección y los tumores, pero también median el rechazo a trasplantes y la autoinmunidad (Janeway et al., 2001; Paul, 1999).

Las inmunoglobulinas (anticuerpos) en la superficie de los linfocitos B son receptoras de una variedad enorme de “configuraciones” estructurales específicas. A diferencia de ello, los linfocitos T reconocen a los antígenos como fragmentos péptidos en el contexto de los antígenos (propios) del complejo principal de histocompatibilidad (MHC, llamado antígeno leucocítico humano, HLA), en la superficie de las células presentadoras de antígeno, como las dendríticas, los macrófagos y otros tipos que expresan los antígenos de MHC de las clases I (HLA-A, B y C) y clase II (HLA-DR, DP y DQ) en seres humanos. Los linfocitos B y T, una vez que son activados al reconocer antígenos específicos a través de sus receptores respectivos que desde el punto de vista clonal están restringidos a la superficie celular, se diferencian y dividen, de modo que liberan mediadores solubles (citocinas, linfocinas), los cuales actúan como efectores y reguladores de la respuesta inmunitaria.

La trascendencia del sistema inmunitario en las enfermedades del ser humano es enorme. Uno de los problemas más escala internacional es la obtención de vacunas contra nuevos agentes infectantes, como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y el virus Ébola. Las enfermedades mediadas por el sistema

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inmunitario constituyen problemas asistenciales de enorme magnitud. Las de tipo inmunitario han llegado a tener proporciones epidémicas, al grado de requerir planes intensivos e innovadores para la creación de tratamientos nuevos.

Ellas comprenden trastornos muy diversos de tipo autoinmunitario como la artritis reumatoide, la diabetes tipo I, el lupus eritematoso diseminado y la esclerosis múltiple; tumores sólidos y cánceres de la sangre; enfermedades infecciosas; asma, y diversos trastornos alérgicos. Además, una de las grandes oportunidades terapéuticas para tratar muchas entidades patológicas es el trasplante de órganos. A pesar de él, la barrera de mayor magnitud que se opone al uso general de esta técnica es el rechazo del injerto mediado por el sistema inmunitario. La ampliación de los conocimientos relativos al sistema inmunitario ha permitido crear nuevos tratamientos para combatir enfermedades mediadas por el sistema en cuestión.

INMUNOSUPRESIÓN

Los inmunosupresores se utilizan para aplacar la respuesta inmunitaria en el trasplante de órganos y en enfermedades autoinmunitarias. En el primer contexto, algunas de las clases más importantes de fármacos que se utilizan son:

1) glucocorticoides; 2) inhibidores de calcineurina; 3) antiproliferativos/antimetabólicos, y 4) agentes biológicos (anticuerpos).

Los fármacos de esta categoría han generado un porcentaje grande de buenos resultados clínicos para tratar trastornos como el rechazo inmunitario agudo de órganos trasplantados, y enfermedades autoinmunitarias graves. Sin embargo, las terapéuticas en cuestión obligan a utilizarlas de modo permanente y suprimen de manera inespecífica todo el sistema inmunitario, de modo que los pacientes quedan expuestos al riesgo enorme de infecciones y de cáncer. Los inhibidores de calcineurina y los glucocorticoides, en particular, son nefrotóxicos y diabetógenos, efectos que limitan su utilidad en diversas situaciones clínicas.

Los preparados de anticuerpos monoclonales y policlonales dirigidos a células T reactivas son terapéuticas complementarias importantes y proporcionan una oportunidad única para dirigirse de manera específica a células inmunitarias-reactivas. Por último, moléculas pequeñas y anticuerpos recientes han expandido el arsenal de inmunosupresores. En particular, los inhibidores mTOR (blanco de rapamicina en mamíferos [mammalian target of rapamycin]) (sirolimús, everolimús) y los anticuerpos anti-CD25 (receptor de interleucina [IL] 2) (basiliximab, daclizumab) se dirigen a vías de factor del crecimiento, limitan sustancialmente la expansión clonal y en consecuencia pueden promover tolerancia.

Plan general para el tratamiento orientado a trasplante de órganos

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El tratamiento orientado al trasplante de órganos gira alrededor de cinco principios generales. El primero sería la preparación cuidadosa del paciente y la selección del órgano con mejor compatibilidad de HLA y ABO disponible para servir de injerto. En segundo lugar, seguir un programa multifásico en la farmacoterapia inmunosupresora, semejante al que se utiliza en la quimioterapia oncológica. Se usan de manera simultánea varios agentes, cada uno orientado a un “destino” molecular diferente dentro de la reacción al aloinjerto. Se obtienen efectos sinérgicos por la aplicación de agentes en dosis relativamente pequeñas y así se limitan los efectos tóxicos específicos, por un lado, y por el otro, se lleva al nivel máximo el efecto inmunosupresor. El tercer principio sería que se necesita mayor inmunosupresión con objeto de obtener desde fecha temprana “prendimiento” o aceptación, o para tratar el rechazo establecido (u obtención de ambos fines), que para conservar la inmunosupresión a largo plazo.

Se utilizan métodos de inducción intensiva y de conservación con dosis bajas. En cuarto lugar, se necesita la investigación cuidadosa de cada disfunción del trasplante, incluida la valoración en busca de manifestaciones de rechazo, efectos tóxicos de fármacos e infección, sin olvidar que tales problemas a menudo coexisten. También deben considerarse problemas específicos de órgano (p. ej., obstrucción en caso de trasplantes de riñón). El quinto principio, que es común a todos los fármacos, es que debe reducirse o suprimirse el medicamento si la toxicidad excede a su beneficio.

Terapéutica de inducción biológica. La terapéutica de inducción con anticuerpos policlonales y monoclonales (monoclonal antibodies, mAb) ha sido un componente importante de la inmunosupresión que data del decenio de 1960, cuando Starzl et al. demostraron el efecto beneficioso de la globulina antilinfocítica (antilymphocyte globulin, ALG) en la profi laxia del rechazo en receptores de trasplante renal. Durante los últimos 40 años, se han utilizado varios preparados antilinfocíticos policlonales en trasplantes renales; sin embargo, en la actualidad sólo están aprobados por la FDA dos preparados: inmunoglobulina linfocítica (ATGAM) y globulina antitimocítica (THYMOGLOBULIN) (Howard et al., 1997; Monaco, 1999). Otro elemento fundamental importante de la terapéutica biológica fue el desarrollo de mAb y la introducción del mAb anti-CD3 murino (muromonab-CD3 u OKT3) (Ortho Multicenter Transplant Study Group, 1985).

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En muchos centros de trasplantes, se utiliza la terapéutica de inducción con agentes biológicos a fin de retardar el uso de inhibidores de la calcineurina nefrotóxicos o intensificar el tratamiento inmunosupresor inicial en enfermos con riesgo alto de rechazo (es decir, trasplantes repetidos, pacientes altamente presensibilizados, enfermos afroestadounidenses o pacientes pediátricos). Casi todas las limitaciones de los mAb de base murina se superaron por lo general con la introducción de mAb quiméricos o humanizados que carecen de antigenicidad y tienen semividas séricas prolongadas. Los antirreceptores mAb de interleucina 2 (IL-2R) (que con frecuencia se denominan anti-CD25) fueron los primeros agentes biológicos que se comprobaron efi caces para inducción en estudios clínicos prospectivos aleatorios, doble ciego (Vincenti et al., 1998; Nashan et al., 1997; Nashan et al., 1999; Kahn et al., 1999b).

En la actualidad se utilizan agentes biológicos para la terapéutica de inducción en la profilaxia del rechazo en casi 70% de los pacientes de trasplante de novo y se impulsaron por varios factores, que incluyen la introducción de los anticuerpos anti-IL-2R seguros y el surgimiento de la globulina antitimocitos como una alternativa segura y más eficaz de la inmunoglobulina linfocítica o mAb muromonab-CD3. Los agentes biológicos para inducción pueden dividirse en dos grupos: fármacos de eliminación y moduladores inmunitarios. Los fármacos que causan eliminación consisten en inmunoglobulina linfocítica, globulina antitimocítica y mAb muromonab-CD3 (el último también produce modulación inmunitaria); su eficacia deriva de su capacidad para eliminar células CD3-positivas del receptor al momento del trasplante y la presentación de antígenos. El segundo grupo de agentes biológicos, los mAb anti-IL-2R no eliminan linfocitos

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T, sino más bien bloquean la activación de la célula T mediada por IL-2 uniéndose a la cadena α del receptor de interleucina 2.

En pacientes con valores altos de anticuerpos anti-HLA, es posible modificar el rechazo humoral mediado por células B mediante plasmaféresis, que suele llevarse a cabo cada tercer día por cuatro a cinco tratamientos seguidos de inmunoglobulina intravenosa para suprimir la producción de anticuerpos (Akalin et al., 2003; Zachary et al., 2003).

Inmunoterapia de sostén. El método inmunosupresor básico que utilizan muchos de los centros de la especialidad entraña el uso simultáneo de múltiples fármacos. De manera característica, el tratamiento comprende un inhibidor de calcineurina, glucocorticoides y mofetilo de micofenolato, y cada uno está “predirigido” a un sitio particular, en la activación de linfocitos T (Suthanthiran et al., 1996; Perico y Remuzzi, 1997). Están aprobados para utilizar en trasplantes productos como glucocorticoides, azatioprina, ciclosporina, tacrolimús, mofetilo de micofenolato, sirolimús y anticuerpos monoclonales y policlonales.

Los regímenes sin glucocorticoides han logrado una importancia especial en los éxitos recientes en el uso de trasplantes de islotes pancreáticos para el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo I. Se están valorando en muchos centros de trasplantes procedimientos en los que se suprimen o evitan esteroides. Los resultados a corto plazo son buenos, pero se desconocen los efectos en la función del injerto a largo plazo (Hricik et al., 2003). Datos recientes sugieren que los inhibidores de la calcineurina pueden acortar la semivida del injerto por sus efectos nefrotóxicos (Ojo et al., 2003; Colvin, 2003). Los métodos que se valoran son reducción de la dosis de calcineurina y cambio de calcineurina a terapéutica inmunosupresora basada en sirolimús a los tres a cuatro meses (Oberbauer et al., 2003).

Tratamiento del rechazo establecido. Para evitar el rechazo celular agudo, son eficaces dosis pequeñas de prednisona, inhibidores de calcineurina, inhibidores del metabolismo de purinas o el sirolimús, pero no tienen tanta eficacia para bloquear los linfocitos T una vez activados, y tampoco son muy efi caces contra el rechazo agudo establecido o para la prevención total del rechazo crónico (Monaco et al., 1999). Por todo lo comentado, el tratamiento del rechazo establecido obliga a utilizar agentes dirigidos contra los linfocitos T activados; incluyen glucocorticoides en dosis altas (tratamiento en pulsos); anticuerpos policlonales contra linfocitos o el anticuerpo monoclonal muromonab-CD3.