inmunidad y virus ma.dolores lastra

Inmunidad y Virus

Ma.Dolores Lastra

Inmunología AplicadaInmunología Aplicada

MDL-LII-FQMDL-LII-FQ

Antecedentes sobre Inmunidad y Virus

““Los virus son un fragmento de malasLos virus son un fragmento de malas noticias envuelto en proteínas”noticias envuelto en proteínas”..

Esta definición, acuñada por Sir Peter Esta definición, acuñada por Sir Peter Medawar,Medawar, es aún más cierta cuando se es aún más cierta cuando se refiere al sistema inmunerefiere al sistema inmune..


Virus e Inmunosupresión Von Pirquet describe: “Los enfermos Von Pirquet describe: “Los enfermos

de sarampión no presentan la reacción de sarampión no presentan la reacción intradérmica a la tuberculina,intradérmica a la tuberculina, la que se la que se hace negativa durante la enfermedadhace negativa durante la enfermedad”.”.

Ni los linfocitos de donadores Ni los linfocitos de donadores tuberculino-positivos, aislados durante el tuberculino-positivos, aislados durante el sarampión agudo, ni los linfocitos sarampión agudo, ni los linfocitos cultivados con el virus, pueden proliferar cultivados con el virus, pueden proliferar “in vitro”ante PPD o ante mitógenos“in vitro”ante PPD o ante mitógenos..


Virus e Inmunidad

Elegimos los virus para ilustrar la relación Elegimos los virus para ilustrar la relación “inmunidad –agentes infecciosos”, por “inmunidad –agentes infecciosos”, por ser representantes de evasiones ser representantes de evasiones magistrales de la respuesta inmune y por magistrales de la respuesta inmune y por provocar graves inmunodeficiencias.provocar graves inmunodeficiencias.

A continuación aparece una vista rápida A continuación aparece una vista rápida del curso de algunas infecciones, más del curso de algunas infecciones, más adelante aparecen las implicaciones adelante aparecen las implicaciones inmunológicas.inmunológicas.

Tipos de Infección

AGUDAAGUDA DuraciónDuración:: DíasDías Interacción inmunológica: Respuesta Interacción inmunológica: Respuesta

del sistema inmune,del sistema inmune, elimina la infecciónelimina la infección.. Ejemplos: catarro comúnEjemplos: catarro común, poliomielitis., poliomielitis.


Tipos de InfecciónLATENTELATENTE DuraciónDuración:: Infección aguda y recurrenteInfección aguda y recurrente.. Interacción inmunológica:Interacción inmunológica: Existe respuesta, Existe respuesta,

pero es ineficaz para prevenir las recaídas.pero es ineficaz para prevenir las recaídas. La inmuno-supresión condiciona las La inmuno-supresión condiciona las recaídasrecaídas..

Ejemplos: Herpes simplexEjemplos: Herpes simplex..


Tipos de Infección

CRONICACRONICA DuraciónDuración: : VVariableariable.. Interacción inmunológica:Interacción inmunológica: El vEl virus persiste irus persiste

y se recupera. La respuesta inmune no y se recupera. La respuesta inmune no influye en el patrón de la enfermedadinfluye en el patrón de la enfermedad..

Ejemplos: RubeolaEjemplos: Rubeola,, Hepatitis B Hepatitis B, otros., otros.


Tipos de Infección

LENTALENTA DuraciónDuración: Meses a años: Meses a años Interacción inmunológica: Desarrollo de la Interacción inmunológica: Desarrollo de la

enfermedad inexorable, no afectado por la enfermedad inexorable, no afectado por la respuesta inmune. Curso fatalrespuesta inmune. Curso fatal. Presencia de . Presencia de priones.priones.

Ejemplo: KuruEjemplo: Kuru,, CCreutzfeld-Jacobreutzfeld-Jacob, otros., otros.


Relaciones entre Células y Virus

Algunos virus no dañan funciones vitales de Algunos virus no dañan funciones vitales de la célula,la célula, pasan desapercibidos y no pasan desapercibidos y no despiertan una respuesta inmune efectivadespiertan una respuesta inmune efectiva..

Tienen un efecto sutil, persistente,Tienen un efecto sutil, persistente, alterando una función especializada de la alterando una función especializada de la célula, no esencial para su supervivencia,célula, no esencial para su supervivencia, pero sí para el organismopero sí para el organismo..

Ejemplo:Ejemplo: LCMVLCMV (virus de la coriomeningitis linfocítica)(virus de la coriomeningitis linfocítica)


Naturaleza de la reacción virus-hospedero

Parámetros Parámetros virales:virales: CCitopatogenicidad,itopatogenicidad,

cinética,cinética, tropismo celular y tisular,tropismo celular y tisular, susceptibilidad a otros mecanismos de susceptibilidad a otros mecanismos de resistenciaresistencia (IF(IFNsNs))..

Variables del sistema inmune:Variables del sistema inmune: EEspecificidad,specificidad, cinética,cinética, duración de duración de inmunidad humoral inmunidad humoral y y celularcelular..

Mecanismos efectores no específicos: Mecanismos efectores no específicos: ccomplemento, interleucinas omplemento, interleucinas yy fagocitosfagocitos..

(Zinkernagel)(Zinkernagel)MDL-LII-FQMDL-LII-FQ

Factores en la Patogenicidad Viral en Infecciones Crónicas

Composición genómica del virusComposición genómica del virus Estrategias de replicaciónEstrategias de replicación Inducción de respuestas de inmunidad Inducción de respuestas de inmunidad

innatainnata Sensibilidad a los mecanismos de la Sensibilidad a los mecanismos de la

inmunidad innatainmunidad innata Mecanismos de escape viral a la Mecanismos de escape viral a la

inmunidad adaptativainmunidad adaptativa

Restricción MHC

El reconocimiento por células T El reconocimiento por células T está restringido por el MHC del está restringido por el MHC del individuoindividuo que que es un grupo de genes es un grupo de genes extremadamente polimórficosextremadamente polimórficos..

Existe restricción MHC I y MHC II.Existe restricción MHC I y MHC II.


Los Interferones (IFNs)

PProteínas capaces de interactuar con células roteínas capaces de interactuar con células no infectadas y producir un estadono infectadas y producir un estado “ “antiviral”,antiviral”, estimulando la síntesis de proteínas que estimulando la síntesis de proteínas que interfieren con la transcripción yinterfieren con la transcripción y la la traducción traducción del RNA viraldel RNA viral.. Su producción se debe a la Su producción se debe a la infección viral y a otros estímulosinfección viral y a otros estímulos..

Existen IFNsExisten IFNs (tipo I) (tipo I) αα y y ββ procedentes de todas procedentes de todas las células nucleadas, las células nucleadas, infectadas por virus.infectadas por virus.

El IFN I se produce principalmente por las El IFN I se produce principalmente por las células:precursor células dendríticas/ células células:precursor células dendríticas/ células productoras IFN tipo I “profesionales”.productoras IFN tipo I “profesionales”.


Resistencia a Infección Viral

La resistencia a la mayoría de los virus requiere de la La resistencia a la mayoría de los virus requiere de la inducción de interferón tipo I, p.ej. la influenza.inducción de interferón tipo I, p.ej. la influenza.

La replicación viral y la lisis celular durante la La replicación viral y la lisis celular durante la infección conducen a la inducción de citocinas infección conducen a la inducción de citocinas inflamatorias: IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-18, TNF, e inflamatorias: IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, IL-18, TNF, e IFN-gamma, y de quimiocinas que reclutan células IFN-gamma, y de quimiocinas que reclutan células efectoras mieloides y linfoides.efectoras mieloides y linfoides.

Es probable que muchos de los síntomas de la Es probable que muchos de los síntomas de la influenza sean debidos a los efectos influenza sean debidos a los efectos inmunopatológicos mediados por la respuesta inmunopatológicos mediados por la respuesta inflamatoria del hospedero.inflamatoria del hospedero.

Interferon γ (IFNγ)

El interferón El interferón γγ se produce en se produce en células T,células T, NK, NK, por exposición a antígenos por exposición a antígenos específicos y activa monocitos y específicos y activa monocitos y macrófagos,macrófagos, mejorando su habilidad mejorando su habilidad para procesar y presentar antígenospara procesar y presentar antígenos..

El IFEl IFNNγγ activa las células NK y las activa las células NK y las células efectoras de ADCC dando origen células efectoras de ADCC dando origen a los síntomas: fiebre,a los síntomas: fiebre, malestar y malestar y mialgiamialgia..

El TNF también tiene efectos El TNF también tiene efectos antiviralesantivirales..


Anticuerpos en la respuesta antiviral En modelos murinos:Las células secretoras de En modelos murinos:Las células secretoras de

anticuerpos IgM aparecen en bazo, 3 o 4 días anticuerpos IgM aparecen en bazo, 3 o 4 días después de la infección sistémica.después de la infección sistémica.

Hay un “switch” de IgM a IgG en 4 a 5 días. Las Hay un “switch” de IgM a IgG en 4 a 5 días. Las concentraciones de IgG tienen un pico a los15 concentraciones de IgG tienen un pico a los15 días, en otros, a los 21 días.días, en otros, a los 21 días.

El tiempo de aparición de anticuerpos con El tiempo de aparición de anticuerpos con actividad neutralizante varía en diferentes actividad neutralizante varía en diferentes infecciones, de una semana a varios meses, infecciones, de una semana a varios meses, tanto en humanos como en ratones. Lo anterior tanto en humanos como en ratones. Lo anterior en virus murinos como LCMV, rotavirus, en virus murinos como LCMV, rotavirus, influenza y en humanos, fiebre amarila.influenza y en humanos, fiebre amarila.

Células que intervienen en la Respuesta a Virus

Las células T CD8+ se activan en la Las células T CD8+ se activan en la respuesta aguda ante virus inductoresrespuesta aguda ante virus inductores..

El efecto protector de la inmunidad El efecto protector de la inmunidad celular vs virus líticos, puede operar como celular vs virus líticos, puede operar como consecuencia de citocinas o granzimas, consecuencia de citocinas o granzimas, secretadas localmente y que dañan al secretadas localmente y que dañan al virus librevirus libre..

Las células T CD4+ pueden destruir Las células T CD4+ pueden destruir virus líticos, aún en ausencia de T CD8+,virus líticos, aún en ausencia de T CD8+, aunque no así con virus no líticosaunque no así con virus no líticos..


Células NK y Virus

Las células NK son importantes factores en Las células NK son importantes factores en la inmunidad innata antiviral,la inmunidad innata antiviral,

IFNs alfa y beta y otras citocinas regulan IFNs alfa y beta y otras citocinas regulan la respuesta de NK :citotoxicidad,prolifera-la respuesta de NK :citotoxicidad,prolifera-ción y producción de gamma IFN.ción y producción de gamma IFN.

Ciertas infecciones virales inducen a IL-12 Ciertas infecciones virales inducen a IL-12 a modular producción de IFN gamma por a modular producción de IFN gamma por NK y a mecanismos antivirales. NK y a mecanismos antivirales.

Fases de la Respuesta Inmune e Infección Viral

Inmediata:Innata,Inmediata:Innata, ininespecífica,específica, sin sin memmemooriaria (menos de 4 h)(menos de 4 h)..

TempranaTemprana: In: Inespespececífica,ífica, inducible,inducible, sin memoriasin memoria

(4 a 96 h)(4 a 96 h)..

Tardía:EspecíficaTardía:Específica, , inducible,inducible, con con memoria, memoria, células Tcélulas T específicas específicas (más de 96 h)(más de 96 h)..

NK,NK, Ausencia Ausencia receptores celularesreceptores celulares..

InterferonesInterferones (IF(IFNN)) αα, , ββ;; NK activadas NK activadas por por IF IFN N gammagamma..

Anticuerpos específicosAnticuerpos específicos Células TCélulas T Linfocitos T Linfocitos T

citotóxicos. citotóxicos.


Resistencia a virus citopáticos

Se produce por interleucinas Se produce por interleucinas antivirales solubles que alteran replicación antivirales solubles que alteran replicación del virus,del virus, convirtiendo a las células en convirtiendo a las células en resistentes al daño viralresistentes al daño viral..


Resistencia a Virus No citopáticos

Se produce debido a células citóxicas Se produce debido a células citóxicas CD8+ que destruyen la célula infectada CD8+ que destruyen la célula infectada antes de que se libere la progenie viralantes de que se libere la progenie viral..

Este mecanismo también libera Este mecanismo también libera antígenos virales que inducen las antígenos virales que inducen las respuestas de células T cooperadoras y la respuestas de células T cooperadoras y la respuesta de anticuerposrespuesta de anticuerpos..


Evasión Viral

Expresión restringida de genes virales.Expresión restringida de genes virales. Infección de sitios inmunológicamnte privilegiados.Infección de sitios inmunológicamnte privilegiados. Escape viral de reconocimiento por anticuerpos.Escape viral de reconocimiento por anticuerpos. Supresión de las moléculas de superficie requeridas Supresión de las moléculas de superficie requeridas

para reconocimiento por células T.para reconocimiento por células T. Interferencia con la presentación del antígeno.Interferencia con la presentación del antígeno. Interferencia con la función de citocinas y Interferencia con la función de citocinas y

quimiocinas.quimiocinas. Tolerancia inmunológica.Tolerancia inmunológica.

Escape Viral y Subversión Inmune

Los grandes virus de DNA Los grandes virus de DNA codifican para proteínas que presentan codifican para proteínas que presentan homología importante con moléculas de homología importante con moléculas de defensa como citocinas y sus defensa como citocinas y sus receptores,receptores, se han llamado :se han llamado : vvirocinasirocinas y y viroreceptoresviroreceptores..

Ejemplos:Ejemplos: Virus herpes,Virus herpes, Epstein Barr, Epstein Barr, mixovirus de conejo,mixovirus de conejo, etcetc..

((DohertyDoherty))


Estrategias virales por infección células del sistemaVirus vs Sistema Inmune I

DNA cadena sencilla

Parvovirus porcino cerdo células de bazo

Virus minuto ratones linfocitos

RNA cadena positiva Polio humanos linfocitos,mono

Rubeola humanos linfocitos T y B


Virus vs Sistema Inmune II

RNA cadena negativa sarampión humano linfocitos T y B

mono paperas humano linfocitos T y B respiratorio sincicial

humano linfocitos,mono

estomatitis vesicular

humano,ratones linfocitos T

influenza A humanos linfocitos,mono parainfluenza humanos linfocitos.mono


Escenarios de la Inmunidad en Virus

La inmunidad domina los virus citopáticosLa inmunidad domina los virus citopáticos.. Los virus no citopáticos dominan el sistema Los virus no citopáticos dominan el sistema

inmuneinmune.. Los dos escenarios están delicadLos dos escenarios están delicadaamente mente

equilibrados durante las infecciones agudas equilibrados durante las infecciones agudas o crónicaso crónicas..

((ZinkernagelZinkernagel))


Conclusiones y futuro

Los avances recientes en la comprensión deLos avances recientes en la comprensión de

los mecanismos inmunológicos de las los mecanismos inmunológicos de las interacciones virus-hospedero en:interacciones virus-hospedero en:

la inmunidad protectora y enla inmunidad protectora y en la patogenia de la enfermedad,la patogenia de la enfermedad, llevarán al desarrollo de nuevas vacunasllevarán al desarrollo de nuevas vacunas

y a inmunoterapias que curen infecciones y a inmunoterapias que curen infecciones persistentes.persistentes.

inmunidad y virus ma.dolores lastra

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