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Toxikologie für Chemiker: Einteilung von Giftstoffen und ihrer biologischen Wirkung 1

• Aufgaben der Toxikologie • Kontakte mit Stoffen • Arten der Einwirkung von Chemikalien • Einteilung von Giftstoffen und ihrer biologischen Wirkung • Untersuchungsmethoden in der Toxikologie • Schließen vom Experiment auf den Menschen

Inhalte


Inhalt

Einteilung von Giftstoffen und ihrer biologischen Wirkung

Wechselwirkung von Chemikalien Toxische Effekte von Chemikalien

• Lokale Effekte (akut, chronisch) • Systemische Effekte (akut, chronisch) • Gentoxische Wirkung • Kanzerogenität • Embryotoxizität • Neurotoxizität • Allergie


Für die Toxizität von Chemikalien relevante Prozesse

aufgenommene Chemikalie

Rezeptor (Reizauslösung)

Schädigung von Stoffwechsel, Transport- und Regulations- prozessen

Gegenregulation Aufhebung der Wirkung

aktiver Metabolit

inaktiver Metabolit

Entgiftung

Giftung

Ausscheidung

ausgeschiedene Chemikalie / Metaboliten

Schäden am genetischen Material

Funktionsstörung (z.B. Lähmung)

Zelltod (Nekrose)

Keimzellschaden

Krebs

Adaptation Reparatur Regeneration

Schadwirkungen


Wechselwirkungen von Chemikalien

• Addition der Effekte • Synergismus • Potenzierung • Antagonismus

- Funktioneller Antagonismus - Chemischer Antagonismus (Inaktivierung) - Verteilungs-Antagonismus - Rezeptor-Antagonismus


Toxische Effekte von Chemikalien

• Allergische Reaktionen • Idiosynkrasie • Sofortige vs. verzögerte Reaktionen • Reversible vs. irreversible Effekte • Lokale vs. systemische Effekte


Charakterisierung toxischer Effekte

Nach Reversibilität

Nach Einwirkungsdauer, -häufigkeit

akut: kurze Einwirkung der Noxe (Sekunden bis Stunden) z.B. Blausäure Lähmung der Zellatmung Zentralnervensystem (systemisch) Krämpfe chronisch: lange Einwirkung der Noxe (Wochen, Jahre bis Jahrzehnte) z.B. Alkohol Magen (lokal) chronische Magenschleimhautentzündung, Leber (systemisch) Leberzirrhose

Nach Einwirkungsort

lokal: Effekt am Einwirkungsort z.B. Säure-/Laugenverätzung Haut (akut) Nekrose Narbe systemisch: Effekt an bestimmten Zielorganen, unabhängig vom Einwirkungsort z.B. Benzol Knochenmark (chronisch) Blutkrebs

reversibel: rückbildungsfähig (restitutio ad integrum) z.B. Teerprodukte Haut (lokal) Warzen irreversibel: permanent (Dauerschäden) z.B. Teer Haut (lokal) Krebs


Akute Effekte: Beispiele für akute lokale Schädigungen

Einwirkungsort Noxen und Schädigungen

Haut

Schleimhäute (oberer Verdauungstrakt)

Gefäße und Gewebe

Säureverätzung

Laugenverätzung

Koagulationsnekrose

Kolliquationsnekrose

Säureverätzung

Laugenverätzung

Koagulationsnekrose

Kolliquationsnekrose

Nekrose

Nekrose Speiseröhren- perforation

Spätfolge: Speiseröhren- striktion

Spätfolge: Narben

Fehlerhafte Injektion (intraarteriell statt intravenös, paravenös)

Gefäßverschluß Gewebsnekrose


Akute Effekte: Beispiele für akute systemische Intoxikationen

Zielorgan Noxen akute Veränderungen Zentralnervensystem chlorierte Kohlenwasserstoffe Krämpfe Zellen Blausäure Hemmung der Zellatmung, dadurch Krämpfe, Atemlähmung Blut Kohlenmonoxid CO-Hämoglobinbildung O - Mangel, dadurch Bewußtseinsschwund, Lähmung Magen-Darm-Trakt Schwermetalle Entzündung Leber Knollenblätterpilze Leberschädigung Tetrachlorkohlenstoff

2


Akute Effekte: Mengenangaben für akute Toxizität

Akute orale LD (g/kg) Geschätzte letale orale Klassifizierung (tierexperimentell) Dosis für einen Erwachsenen der Giftigkeit von 70 kg Körpergewicht < 0,005 wenige Tropfen super giftig 0,005 - 0,050 bis 1 Teelöffel extrem giftig 0,05 - 0,50 1 Teelöffel bis 2 Eßlöffel sehr giftig 0,5 - 5,0 30 - 300 ml mäßig giftig 5,0 - 15,0 300 ml - 1 Liter leicht giftig > 15,0 > 1 Liter praktisch ungiftig

50

Vergleich zwischen tierexperimentellen akuten oralen LD - Werten und geschätzter letaler Dosis für einen Erwachsenen

50


Akute Effekte: Toxizitätsvergleich von Stoffgruppen (bei oraler Aufnahme)

Haushaltschemikalien Pflanzenschutzmittel Nahrungs-und Genußmittel

LD50 : 5.000 bis 15.000 mg/kg

Haarwasser Captan KochsalzLippenstifte Simazin

LD50 : 500 bis 5.000 mg/kg

Schaumbäder Malathion MentholShampoos Pyramin VanillinNagellack Cumarin

LD50 : 500 mg/kg

Haarentferner DDT AllylsenfölHaarspray DimethoateParfum

LD50 : 5 bis 50 mg/kg

Metallreinigungsmittel E605Wunddesinfektionsmittel Gusathion

LD50 : bis 5 mg/kg

einige Arzneimittel Nikotin Nikotin


Akute Effekte: Korrelation zwischen Struktur und akuter Toxizität von halogenierten Aromaten

Substanz LD (µg/kg KG) 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin 2 2,3,7,8-Tretrachlordibenzofuran 7 3,3'-4,4',5,5'-Hexachlorbiphenyl 223 2,3,7-Trichlordibenzo-p-dioxin 29.444 2,3,3'-4,4',5,5'-Heptachlorbiphenyl >3.000 4,4'-dichlor-3,3'-5,5'-tetrafluorbiphenyl >3.000 3,3',4,4'-Tetrachlorbiphenyl <552 2,3,6,7-Tetrachlornaphthalin >3.000 1,2,4,7,8-Pentachlordibenzo-p-dioxin 1.125 1,2,3,7,8-Pentachlordibenzo-p-dioxin 3 2,3,4,7,8-Pentachlordibenzofuran <10 2,3,7,8-Tetrabromdibenzofuran <15 2,3,6,7-Tetrabromnaphthalin 242 1,2,4,6,7-Pentabromnaphthalin 200 1,2,3,4,7,8-Hexachlordibenzo-p-dioxin 73 1,2,3,6,7,8-Hexachlordibenzo-p-dioxin 70 - 100 1,2,3,7,8,9-Hexachlordibenzo-p-dioxin 60 - 100 1,2,3,4,6,7,8-Heptachlordibenzo-p-dioxin >600 2,3,4,6,7,8-Hexachlordibenzofuran 120 1,2,3,4,7,8-Hexabromnaphtalin 361 1,2,3,5,6,7-Hexabromnaphtalin >3.610 2,3,6,7-Tetrachlorfluoren-9-on >100

50


Akute Effekte: Beispiele für akute lokale Schädigungen des Atemtraktes

NH HCl HCHO S Cl Acrolein F

SO Cl Br R - CO - Cl

O NO COCl CdO

N = C = O

N = C = O R

Angriffsorte Stoffe Früh- und Spätschäden H O - Löslichkeit 2

3

2 2

2

2

2

2

2

2

3

Chronische Entzündung und Narbenbildung

Augen-, Rachen- und Trachealreizung

Verätzung der oberen Atemwege

Bronchialreizung, Schleimabsonderung

Bronchitis, Bronchopneumonie Husten, Bronchospasmus

Lungenödem nach mehrstündiger Latenzzeit

Tod durch Ersticken

Bronchitis obliterans

hoch

mittel

gering

Auge Larynx Trachea

Bronchien Bronchiolen

Bronchiolen Alveolen Kapillaren


Akute Effekte: Beispiele für chronische lokale Schädigungen

Einwirkungsort Noxen Schädigungen

Reversible Veränderungen

Irreversible Veränderungen

Haut Teerprodukte Kortikoidsalben

Warzen Atrophie

Magen Alkohol Chronische Magenschleimhautentzündung

Haut

Bindegewebe, Muskulatur

Teer- und Teerprodukte Krebs

Fremdkörper Sarkom

Respirationstrakt Asbest

Zigarettenrauchen

Staublunge (Asbestose) Krebs Krebs


Akute Effekte: Beispiele für chronische systemische Intoxikationen

Noxen Wirkort Organveränderungen

Reversibel Irreversibel

Knochenmark

Leber

Haut

Benzol

Alkohol

Arsentrioxid

Anämie Panmyelopathie

Leukose

Fettleber Leberzirrhose

Melanose Hyperkeratose Haarausfall

Hautkrebs


Gentoxizität / Mutagenität


• Erbgutschädigende Wirkung Mutation

• Krebserzeugende Wirkung Krebs

• Mutation Krebsentstehung



• Gen-Mutationen – Punktmutationen – Kleine Deletionen

• Chromosomen-Mutationen

– Translokationen, Brüche usw.

• Genom-Mutationen (Chromosomenzahl)

• Indirekte DNA-Schäden – Schädigung des Spindelapparates – DNA-Reparatur



• Man bohrt nicht in der Nase

• Mann bohrt nicht in der Nase (Punktmutation)

• Max bohrt nicht in der Vase (Punktmutation)

• Man bohrt in der Nase (kleine Deletion)

• Man bohrt nicht über den Wolken (Translokation)

(In der Nase wird die Freiheit wohl grenzenlos sein)



• Verschiedene Mutationen können unterschiedliche Auswirkungen haben

• DNA-Schädigung passiert ständig (auch ohne Chemikalieneinfluß)

• Die Schädigungen werden effizient repariert und (meist) nicht als Mutation vererbt

• Aber auch die Reparatur ist fehleranfällig



Gentoxizität: Potentielle Effekte durch gentoxische Chemikalien

Mutation

Somatische Mutation Keimzell-Mutation

Krebs Mißbildung Dominant letal

Vererbbare genetische Änderung


Gentoxizität: Häufigkeit von chromosomalen Schäden

Type of Abnormalities Frequency / 100.000Live Births

Sex chromosome aneuploidies 223Autosomal trisomies 144

Structural rearrangements Balanced 195 Unbalanced 60 Translocations 19 Inversions 2 Deletions 9

Supernumerary 18 Other 12

Total 622


Typ Häufigkeit(pro 100)

Diagnostiziert bei

Spontane Aborte 10 - 20 SchwangereChromosomenanomalien in spontanen Aborten (Woche 8 - 28)

30 - 40 Spontane Aborte

Chromosomenanomalien bei Amniocentese

2 Amniocentese-Präparate

Totgeburten 2 - 4 Tot- und LebendgeburtenNiedriges Geburtsgewicht (< 2500 g)

7 Lebendgeburten

Erhebliche Mißbildungen 2 - 3 LebendgeburtenChromosomenanomalien 0,2 LebendgeburtenSchwere geistige Retardierung 0,4 Kinder bis 15 Jahre

Gentoxizität: Häufigkeit von Schwangerschaftsschäden


Tumorpromotoren haben eine Wirkschwelle

Direkt wirkende Kanzerogene haben keine Wirkschwelle

Kanzerogenität


Kanzerogenität: Initiation / Promotion


Kanzerogenität: Typen chemischer Kanzerogene

• Direktes (primäres) Kanzerogen • Sekundäres (Pro-) Kanzerogen • Kokanzerogen (Promotor)


Kanzerogenität: Klassifizierung kanzerogener Chemikalien

Klasse Beispiel Gentoxische Kanzerogene Aktivierungs-unabhängig Alkylierende Stoffe Aktivierungs-abhängig Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrosamine Anorganisch Metalle Epigenetische Kanzerogene Promotoren Organochlor-Pestizide, Saccharin Zytotoxisch Nitrilotriessigsäure Hormon-modifizierend Östrogen, Amitrol Immunsuppressor Purin-Analoge Feststoffe Kunststoffe Nicht klassifiziert Peroxisomen-Proliferation Clofibrat, Phthalatester Sonstige Dioxan


Biotransformation von polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen

12 1 2

3

4

5 6 7

8

9

10

Bay-Region

Benzo[a]pyren (BP) O

HO

OH BP-7,8-epoxid BP-7,8-diol

HO

OH BP-7,8-diol-epoxid

O

(Das kanzerogene Stereoisomere ist das (+)-Benzo[a]pyren-7,8-diol-9,10-epoxid)


Kanzerogenität: Kanzergene Metaboliten und nucleophile Zentren von Nucleosiden

O

CH 3

CH 3 CH 3

CH 3

H C N N O

C H N

O

3

2

CH 3 +

Präkanzerogen Kanzerogen

Nitrosomethylharnstoff Carboniumion

7,12-Dimethylbenzanthracen reaktives Epoxid

C C

C H C

N

N

N

N

CH 3 2

1

NH 2

7 C

C

C C

HN

N

N

N

CH

2

H N

O

H H

CH

CH C

N

N

NH 2

O

H

C

Adenin Guanin Cytosin

Kanzerogene Metaboliten

Nucleophile Zentren


Kanzerogenität: Beispiele für primäre Kanzerogene

H C CH R

N H

2

CH C H 2

O

CH CH

O 2

H 2 C CH 2

C O O

CH

CH

CH

SO

2 2

2 2

O

CH OSO OCH

ClCH CH

ClCH CH S

ClCH CH

ClCH CH

N P

O N

O

ClCH OCH Cl 2

C H CH Cl

CH J

2

3

2 2

2 5 6

CH CH

CH 2

2 2 2 2

2 2

2 2

2 3 3

Alkylimin

Alkylenpoxid

ß-Propiolacton

Propansulton

Dimethylsulfat

Bis(2-Chlorethyl)sulfid

Cytoxan (Endoxan)

Bis(chlormethyl)ether

Benzylchlorid

Methyljodid

(Yperit)

H


O

CH NHNHCH

CH NCH CH NCH OH CH

O NO

CH N=NCH OH

O

CCl CCl

+

CH +

+

O O

O

O O

OCH O O

O

O O

OCH

O

CH OR' CH RCOO + 2

3

2

3

2

3 3

3

2

3

3

3

3 3

3

4

Benz[a]anthracene

Senecio (oder Pyrrozilidine) Alkaloide

Aflatoxin B1

Tetrachlorkohlenstoff

Dimethylnitrosamin

1,2- Dimethylhydrazine

Kanzerogenität: Beispiele für sekundäre Kanzerogene

RCOO


Kanzerogenität: Kanzerogene Nitrosamine und ihre Zielorgane

CH 3

CH 3 N - NO

CH CH 2 2

CH CH 2 2 N - NO

Dimethylnitrosamin Leber, Nieren, Lunge

Diethylnitrosamin Leber, Lunge, Ösophagus

CH CH CH CH 3 2 2 2 N - NO

CH CH CH CH 3 2 2 2 Dietbutylnitrosamin Blase, Leber, Lunge

N - NO

Diamylnitrosamin Lunge, Leber

CH CH CH CH CH 3 2 2 2 2


N - NO

Methylamylnitrosamin Ösophagus, Leber


CH 3

Methylphenylnitrosamin Ösophagus

N - NO 5

CH 3

C H 6 N - NO CH 2

CH CH 2 2

CH CH 2 2 Nitrosopiperidin Ösophagus, Leber, Nasennebenhöhlen

N - NO CH 2

Heptamethylennitrosamin Lunge, Ösophagus, Trachea, Zunge

CH CH CH 2 2 2

CH CH CH 2 2 2 N - NO

CH CH 2 2

CH CH 2 2

Nitrosopiperazin Ösophagus, Leber, Nasennebenhöhlen

ON - N C H N - CH CH - NC H 2 2 5 5 2 2

NO NO Diethylethylennitrosamin Ösophagus, Leber


Kanzerogenität: Kanzerogene natürlicher Herkunft

Mikroorganismen Pflanzen

Aflatoxine TabakSterigmatocystin BetelnußGriseofulvin CycasinAktinomycine Pyrrolizidin AlkaloideMitomycine C SafrolAdriamycin ThioharnstoffEthionin PhorbolesterAzaserinNitrosonornikotinStreptozotocin


Kanzerogenität: Transplazentare Kanzerogene

Substanz Spezies Zielorgan

Dimethylsulfat Ratte NervensystemMethylnitrosoharnstoff Ratte NervensystemEthylnitrosoharnstoff Ratte NervensystemEthylnitrosoharnstoff Maus Lunge, LeberEthylnitrosoharnstoff Hamster NervensystemEthylnitrosoharnstoff Kanninchen NiereDiethylnitrosamin Ratte NiereDiethylnitrosamin Maus Leber, LungeDiethylnitrosamin Hamster TracheaBenz[a]pyren Maus Lunge, Haut7,12-Dimethylbenz[a]-anthracen Maus Lunge7,12-Dimethylbenz[a]-anthracen Ratte Niere, NervensystemCycasin Ratte verschiedeneAflatoxin Ratte Leber


Das Ziel von Studien zu Reproduktionstoxizität ist die Erkennung von negativen Effekten einer Substanz auf jede Phase der Reproduktion

Reproduktionstoxikologie


• Reproduktionstoxizität: Negative Effekte auf die weibliche oder

männliche Fortpflanzungsfähigkeit (z.B. Beeinträchtigung der Spermatogenese, hormonelles Ungleichgewicht)

• Teratogenität / Embryotoxizität: Vorgeburtlich induzierte Toxizität (e.g. vorgeburtlicher Tod, Fehlbildungen etc.)

Reproduktionstoxikologie


Embryotoxizität: Sensible Phasen für teratogene Schädigungen beim Menschen


Embryotoxizität: Dosis-Wirkungs-Beziehungen teratogener Substanzen

0

100

Mißbildung Retardierung Letale Effekte


Embryotoxizität: Klassifizierung fruchtschädigender Arbeitsstoffe (MAK-Liste)

Gruppe AEin Risiko der Fruchtschädigung ist sicher nachgewiesen. Bei Exposition Schwan-gerer kann auch bei Einhaltung des MAK-Wertes und des BAT-Wertes eine Schä-digung der Leibesfrucht auftreten.

Gruppe BNach dem vorliegenden Informationsmaterial muß ein Risiko der Fruchtschädigungals wahrscheinlich unterstellt werden. Bei Exposition Schwangerer kann eine solcheSchädigung auch bei Einhaltung des MAK-Wertes und des BAT-Wertes nicht aus-geschlossen werden.

Gruppe CEin Risiko der Fruchtschädigung braucht bei Einhaltung des MAK-Wertes und desBAT-Wertes nicht befürchtet zu werden.

Gruppe DEine Einstufung in eine der Gruppen A - C ist noch nicht möglich, weil die vorlie-genden Daten wohl einen Trend erkennen lassen, aber für eine abschließende Be-wertung nicht ausreichen.


Embryotoxizität: Thalidomid und analoge Verbindungen

Thalidomid (+)-3´-Phthalimidoglutarimid

Teratogene Analoge zu Talidomid


Embryotoxizität: Beispiele für fruchtschädigende Arbeitsstoffe

Gruppe A Methylquecksilber Gruppe B Blei Chlorierte Biphenyle 2-Ethoxyethanol 2-Ethoxyethylacetat 2-Methoxyethanol 2-Methoxyethylacetat Schwefelkohlenstoff


Embryotoxizität: Dosis-Wirkungs-Beziehung eines Teratogens

Dosis Tote / resorbierte Fetales Lebende FetenImplantate Körpergewicht mit Mißbildungen

der Gliedmaßen(mg/kg) (%) (g) (%)

0 4,7 1,18 2,525 10,4 1,05 2450 8,9 0,87 5875 19,4 0,59 87100 46,1 0,47 100

Dosis-Wirkungs-Beziehung des cytotoxischen Teratogens N-Methyl-N´-nitro-N-nitroso-guanidin (MNNG) bei Mäusen


Neurotoxizität: Synapse

Impuls

Metaboliten

Transmitter synthese

Aufnahme

Transmitter Freisetzung

Precursor- Aufnahme

Rezeptoren

Adenylat-Cyclase unstimuliert

Substrat- Proteine

phosphoryl. Proteine

stimuliert

cAmp ATP

Na,K-ATPase

Ionen- Kanäle

Na K

Metaboliten

Protein- Kinasen

cAmp ATP

Präsynaptisch

Postsynaptisch


Neurotoxizität: Angriffspunkte an der Synapse

• Änderungen in der Konzentration der Transmittersubstanzen • Wechselwirkungen am Rezeptor • Biochemie der cyclischen Nukleotide • Ionenfluß und -gleichgewicht


Allergie: Phasen

• Induktion Enstehung einer Überempfindlichkeit nach einmaligem oder wiederholtem Kontakt mit einem Allergen • Auslösung Auslösung der Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Kontaktekzem, Asthma) nach erneutem Kontakt mit dem Allergen


Allergie: Komponenten der Immunreaktion

• Antigen • Antikörper • Immunkompetente Zellen • Komplement • Reaktion von Zellen und Geweben


Allergie: Hapten-Protein-Komplex

H

N C R

C N

S

O A B

COOH

CH

CH

3

3 Penicillin = Hapten

N

H

C R

O C N

S

O A B

COOH

CH

CH

3

3

N H Lys

Protein

Penicilloyl-Rest

Kovalente Bindung mit einem Protein

O


Allergie: Allergisches Asthma

Normaler Bronchus

Spasmus der Bronchialmuskulatur

Konstriktion des Lumens

Absonderung von Schleim

Bronchusmuskel

Schleimhaut

Inflammatorisches Ödem


Allergie: Beispiele für sensibilisierende Stoffe

Formaldehyd Glutaraldehyd Diisocyanate Methylacrylat Ethylacrylat Methylmethacrylat Maleinsäureanhydrid p-Phenylendiamin Nickel Enzyme Holzstaub


Zusammenfassung: Einteilung von Giftstoffen und ihrer biologischen Wirkung

Wechselwirkung von Chemikalien • Addition • Synergie • Potenzierung • Antagonismus

Charakterisierung toxischer Effekte

• Einwirkungsdauer und -häufigkeit • Ort der Einwirkung • Reversibilität

Toxische Effekte von Chemikalien

• Lokale Effekte (akut, chronisch) • Systemische Effekte (akut, chronisch) • Gentoxische Wirkung • Kanzerogenität • Embryotoxizität • Neurotoxizität • Allergie

inhalte - willkommen bei duepublico · einige arzneimittel nikotin nikotin toxikologie für...

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