Infektiologie - Herausforderungen

¥  > 40 neue Erreger in den letzten 20 Jahren entdeckt

¥  steigende Anzahl immunsupprimierter Patienten

¥  zunehmende Resistenzentwicklung von Krankheitserregern

¥  weltweite Migration u. Massentourismus

Global DALYs Caused by the 25 Leading Diseases and Injuries in 1990 and 2010.

Murray et al. N Engl J Med. 2013;369:448-57

SZ 2012

Importierte virale Infektionen in Europa

SZ 2014

Ebola-Ausbruch 2014

RUHR-UNIVERSITÄT - MEDIZINISCHE UNIVERSITÄTSKLINIK - KNAPPSCHAFTSKRANKENHAUS BOCHUM

RUHR-UNIVERSITÄT - MEDIZINISCHE UNIVERSITÄTSKLINIK - KNAPPSCHAFTSKRANKENHAUS BOCHUM

Ärzteblatt 2015

MERS – Fälle weltweit

Bakterielle Infektionen

¥  Hauptursache infektbedingter Todesfälle

¥  Neu-entdeckte Bakterienarten –  Borrelia burgdorferi (1981)

–  Helicobacter pylori (1982)

–  Ehrlichia chaffeensis (1987)

¥  zunehmende Resistenzentwicklung –  Methicillin-resistenter Staph. aureus (MRSA)

–  Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE)

–  ESBL-produzierende gram neg. Keime

!  23 jähr. Frau ohne wesentliche Vorerkrankungen

!  am Vortag Zeichen eines leichten Infektes

!  Am Aufnahmetag akut hohes Fieber, schwerstes

Krankheitsgefühl und Hämatomentwicklung

!  Vorstellung in auswärtigem KH -> Intubation,

Beatmung -> Verlegung KK3

Fallvorstellung 1

!  Intubiert, beatmet, katecholaminpflichtig

!  Sugillationen am gesamten Körper

!  Labor: Leukos 5100/µl, Hb 12.1 g/dl, Thrombos 40.000/µl Krea 1.9 mg/dl, TP 2.1 g/dl, CK 276 U/l, LDH 225 U/l, CRP 7 mg/dl, Quick < 10%, Fibrinogen < 30 mg/dl ven. BGA pH 7.18, BE –15.6 mmol/l

Befund

!  Etwa 370 Meningokokkenfälle/Jahr in D.

!  Versch. Serotypen A, B, C, W-135, Y

!  5-10% der Bevölkerung kolonisiert im Nasen-Rachenraum

!  Impfstoff gegen Serogruppe B seit 2013 verfügbar (Bexsero®)

!  Therapie: Penicillin, Ceftriaxon

!  Letalität 5-10%

Meningokokken

Meningokokken – Serotypen Deutschland

Infektionsepidemiologisches Jahrbuch 2012

Meningitis – Erreger

Sepsis

¥  Nachweis einer systemischen Wirtsreaktion (SIRS)

¥  Hypo- (<36°C) oder Hyperthermie (>38°C)

¥  Tachykardie (>90/min)

¥  Tachypnoe (> 20/min)

¥  Leukozytose > 12.000/µl oder Leukopenie < 4000/µl

¥ Nachweis eines infektiösen Ursprungs der Inflammation

Schwere Sepsis : Sepsis mit Organdysfunktion

Septischer Schock: Sepsis mit Schock

Sepsis – Erreger

Annane et al. Lancet 2005;365:63-78

Sepsis – Pathophysiologie

Annane et al. Lancet 2005;365:63-78

Fallvorstellung 2

¥  46 jährige Frau ¥  seit Vortag akut einsetzende AZ-Verschlechterung

–  atemabhängige thorakalen Schmerzen –  Atemnot –  unproduktiver Husten –  Fieber mit Schüttelfrost

¥  VE: –  COPD –  Hyperthyreose

¥  Medikation: –  DA, Singulair, Theophyllin, Prednisolon 5 mg, Carbimazol

¥  Sonstiges: –  30 Zigaretten seit 25 Jahren

Befund

¥  deutlich reduzierter AZ, Tachypnoe

¥  RR 110/70, Puls 140, Temp 39.9°C

¥  periphere 02-Sättigung 97% unter 2 l 02

¥  blutig tingiertes Sputum

¥  links basal abgeschwächtes AG

¥  Leukos 30.700/µl, CRP 21 mg/dl

CAP - Therapieüberlegungen

¥  effektiv

¥  kostengünstig

¥  sinnvoll

¥  initial fast immer empirisch

Streptococcus pneumoniae 35-80% Haemophilus influenzae 5-6% Legionella spp. 2-15% Mycoplasma pneumoniae 2-14% Chlamydia spp. 4-15% Staphylococcus aureus 3-14% Enterobacteriaciae 6-12% Pseudomonas aeruginosa 4-9% Mycobacterium tuberculosis <1-5% Coxiella burnetii 2-4% Moraxella catarrhalis <1% Influenza A Virus 10-15% Andere Viren 5-10% Unbekannt 15-40%

Ambulant erworbene Pneumonie - Erreger

Garau, Calba Lancet 2008

CAP - Prädisponierende Faktoren

ATS Am J Respir Crit Care Med 2001

CAP - Wertigkeit diagnostischer Verfahren

Ruiz et al. Am J Respir Crit Care Med 1999

CAP - Schweregrade

CURB ¥  Verwirrtheit ¥  Harnstoff-N > 20 mg/dl ¥  Atemfrequenz ≥ 30/min ¥  Blutdruck (syst. ≤ 90 mmHg, diast.≤ 60 mmHg) CRB-65 ¥  Verwirrtheit ¥  Atemfrequenz ≥ 30/min ¥  Blutdruck (syst. ≤ 90 mmHg, diast. ≤ 60 mmHg) ¥  Alter ≥ 65

Mortalität 0 Punkte 1% 1/2 Punkte 8% 3/4 Punkte 34%

¥  Lungenabszeß

¥  Pleuraempyem

¥  Sepsis

Pneumonie - Komplikationen

Therapieempfehlungen CAP

PEG 1999

¥  bei jungen Militärrekruten mit Pneumokokkenpneumonie – Entfieberung nach 2.5 d, Husten und

auskultatorisches Rasseln nach 8 d – Normalisierung der Leukos nach 4 d

¥  Normalisierung des Röntgenbildes typischerweise länger (in Ausnahmen bis 4-10 Wochen)

Pneumonie - Verlauf unter Therapie

Pneumokokken

¥  gram positive Kokken ¥  identifiziert 1881 in Frankreich (Pasteur) u. USA

(Sternberg) ¥  Mikrobiologie:

–  vergrünendes Wachstum auf Blutagar –  Wachstumshemmung durch Optochin

¥  90 Serotypen ¥  Kapsel wichtiger Pathogenitätsfaktor ¥  Nasopharynx besiedelt bei 5-10% gesunder

Erwachsener u. 20-40% gesunder Kinder ¥  Übertragung durch engen Kontakt ¥  häufigster Erreger von CAP, bakterieller Otitis

media, Sinusitis u. Meningitis in Erwachsenen

Pneumokokken - PCN Resistenz

¥  erstmals in den 60igern in Australien u. Papua Neu Guinea aufgetreten

¥  Einteilung –  sensibel MHK < 0.06 µg/ml

–  intermediär MHK 0.1 - 1.0 µg/ml

–  resistent MHK > 2 µg/ml

¥  1999 25 - 35% Resistenz in USA

Verbreitung penicillinresistenter Pneumokokken

Rosseau, Suttorp Internist 2000

PCN-Wirksamkeit - Plasmaspiegel und MHK

Craig CID 2001

Fallvorstellung 3

¥  63-jähriger Patient, 178 cm, 80 kg

¥  BSV L5/S1 -> OP geplant

¥  VE: keine

¥  Med: Schmerzmittel

¥  Routine Röntgen Tx präoperativ

Diagnostik ?

Diagnostik:

¥  Mikroskopie –  Voraussetzung 5.000 – 10.000

Bakterien/ml –  Sensitivität pro Sputumprobe 50 – 80%

¥  Kultur –  Voraussetzung 10 – 100 Bakterien/ml –  Sensitivität > 90%

¥  PCR –  Sensitivität 66 – 90%

Tb – Inzidenz

Tb – Inzidenz Deutschland

¥  ca. 4.500 Neuerkrankungen/Jahr (Inzidenz 12.1/100.000, im Ausland geborene 45.2/100.000)

¥  58% offene Lungentuberkulose

¥  26% ohne Bakteriennachweis

¥  17% extrapulmonale Tuberkulose

Tuberkulin Test ¥  nach Mendel-Mantoux (nicht Tine Test!) ¥  gereinigtes Tuberkulin (PPD = prurified protein

derivative) ¥  GT 10 0.1 ml streng intrakutan am Unterarm (entspricht

5 TU PPD in den USA) ¥  hergestellte Lösung 24 h verwendbar ¥  Ablesen nach 48 h (bis zu einer Woche möglich) ¥  gemessen wird Induration (nicht Erythem oder Ödem)

¥  Angabe in mm (nicht nur positiv) ¥  Sensitivität bei Pat. mit normalem Immunstatus fast

100%, im klinischen Alltag ca. 80%, bei Miliartbc in 50% negativ

¥  Spezifität ca. 99% ¥  falsch positiv nach BCG-Impfung

Tuberkulin Test

Test unterscheidet nicht zwischen

aktiver und durchgemachter Infektion

Gamma-Interferon Test

¥  QuantiFERON-TB Gold-Test, ELISPOT-TB ¥  neues Testverfahren zur Diagnostik der Tuberkulose

¥  Vermutlich bessere Sensitivität als Tuberkulin-Test, jedoch falsch neg. Tests bei Immunschwäche möglich.

¥  Bessere Spezifität als Tuberkulin-Test, kein Einfluss durch BCG-Impfung.

Tb – Therapieregime

Fallvorstellung 4

¥  54 j. Pat. mit multiplen VE

¥  Aktuell Fieber bis 39°C seit 2 d

¥  BK -> Anruf Mikrobiologie MRSA

¥  Was tun?

Lowry NEJM 1998

Staph. aureus - Struktur

Staphylococcus aureus - Erkrankungen

¥  Lokale Infektionen -> Abszess

¥  System. Infektionen -> Fremdkörperinfektionen, Pneumonien, Sepsis

¥  Toxin vermittelte Erkrankungen -> Lebensmittelvergiftungen, Toxic-shock-syndrome

Staph. aureus – Träger & Übertragungswege

¥  Träger: - ca. 20% gesunder Erwachsener (nasal!) - ca. 60% intermittierend besiedelt - 50% davon tragen Staph. aureus an den Händen

Risikogruppe: Diabetes mellitus, Hämodialyse, i.v.Drogen, HIV

¥  Übertragung: - > 85% über die Hände (Hautkontakte) - Aerosole (großflächige Wunden, Bronchialbaum) - Kontaminierte Flächen / Gegenstände / Kleidung - Endogen (Träger erhöhte Infektionsraten)

Resistenzentwicklung

¥  Natürliche Resistenz -> Penicillin bei Mykoplasmen

¥  Erworbene Resistenz

– Übertragbare Resistenzgene (Plasmide, Transposons)

– Akkumulation von Resistenzmutationen

⇒ Selektionsdruck durch Antibiotikaeinsatz

Staph. aureus – Resistenzentwicklung

1958 50-85% Penicillinresistenz 1959 Herstellung Penicillinase-fester Penicilline

(Methicillin, Oxacillin, Flucloxacillin) 1961 erstmals Oxacillin-resistente Stämme (mecA

Gen) 1996 intermed. Vancomycinresistenz (Japan) VISA 1997 bereits 3 VISA Fälle in USA 2002 erste Vancomycin-Resistenz in USA (VRSA) 2003 Fälle von c-MRSA (PV-Leukozidin als

Pathogenitätsfaktor)

MRSA-Rate – Europa

¥  niedrige Prävalenz: Niederlande / Skandinavien (<1%) ¥  hohe Prävalenz: Südeuropa (30-80%) ¥  Deutschland 2011: 20,8% (1990: 1,7%, 1998: 15,2%))

MRSA Rate – USA

MRSA-Diagnostik

¥  Kultur: hohe Sensitivität, lange Dauer (2d) ¥  PCR: mittlere Sensitivität, Ergebnis innerhalb 24h

¥  Screening Risikopatient :

PCR/Kultur Nase (sofern vorhanden Wunde, Durch- trittsstelle PEG, Blasenfistel)

¥  bei pos. Nachweis im Screening: erweitertes Screening mit Rachen, Leistenkultur

¥  nach Sanierung: Kultur Sanierung: ¥  Mupirocin NS (Turixin) 3x/d (5 Tage) ¥  Ganzkörperwaschung (Chlorhexidinseife) 3 d ¥  Keine Indikation f. systemische Antibiotikatherapie

bei Kolonisation

MRSA-Prävention & Therapie

¥  Prävention: Allgemeine Hygienemaßnahmen (Händedesinfektion!!!)

¥  Systemische Therapie (nur bei Infektion): -  First line Therapie: Vancomycin - Neue Substanzgruppen:

-  Oxazolidinone (Linezolid (Zyvoxid®)) -  Streptogramine (Quinu- u. Dalfopristin

(Synerzid®))

Vancomycin-Resistenz

¥  erste Vancomycinresistenz bei Enterokokkus faecium 1988 (Gene vanA-vanG)

¥  Diskussion über Mechanismus der Vancomycin-

Resistenz bei MRSA: Transfer des vanA Gens von Enterokoken auf Staphylokokken?

¥  vanA-Gen – Transposon Tn1546 - Teil eines Plasmids mit Multiresistenz f. Gentamycin, Trimethoprim, Penicillin, Vancomycin (pLW 1043)

!  19 jähr. Frau ohne wesentliche Vorerkrankungen

!  Akut aufgetretene wässrige Durchfäle z.T. mit Blut verbunden mit diffusen abdominellen krampfartigen Schmerzen

!  Familienanamnese: Bruder mit Morbus Crohn

!  Leicht reduz. AZ, unauffälliger EZ

!  RR 100/60 mm Hg, Puls 80/min, Temp. 37.0°C

!  Abd. weich mit diffusem Druckschmerz und gesteigerten Darmgeräuschen

!  Labor: Leukos 19.900/µl, Kalium 3.1 mmol/l, GOT 54 U/l, GPT 73 U/l, LDH 216 U/l, CRP 11.6 mg/dl

Fallvorstellung 4

Akute Gastroenteritis

!  2% der Bevölkerung pro Jahr

!  Mehrzahl selbstlimitierend

!  50% weniger als 24 Stunden

!  Sekretorische Diarrhoen ! Toxin-vermittelt, keine Zerstörung der Mukosa (Vibrio

cholerae, Staph. aureus, Viren)

!  Inflammatorische Diarrhoen !  Invasion der Mukosa (Shigellen, Campylobacter)

Differentialdiagnose nach Inkubationszeit

Altersverteilung

Campylobacterinfektionen Yersinieninfektionen

Robert-Koch-Institut 2007

RUHR-UNIVERSITÄT - MEDIZINISCHE UNIVERSITÄTSKLINIK - KNAPPSCHAFTSKRANKENHAUS BOCHUM

!  Campylobacter 70.972 63.636 !  Cholera 1 1 !  Escherichia coli 8.415 7.838 !  EHEC (HUS) 1.650 (85) 1.621 (76) !  Giardiasis 4.019 4.145 !  Krytosporidiose 1.725 1.564 !  Noroviren 75.040 89.322 !  Rotaviren 32.399 48.309 !  Salmonellen 16.222 18.986 !  Shigellen 552 578 !  Typhus, Paratyphus 84 146 !  Yersinien 2.458 2.590

Gemeldete Darmpathogene Erreger in Deutschland 2013/4

2013 2014

Robert Koch Institut

!  Keine Diagnostik wenn Vorstellung ≤ 24 h

!  Immer bei:

!  Fieber, „kranken Pat.“, immunkompromitierten Pat., Ausbrüchen, blutigen Diarrhoen, Diarrhoen länger als 3 d

!  1 Stuhlkultur auf pathogene Keime (+ in 1.5-5.6%)

!  Salmonellen, Campylobacter, Yersinien, Shigellen

!  bei blutigen Stühlen zusätzlich enterohämorrhagische E. coli (EHEC)

!  bei Antibiotikaeinnahme in den letzten 6 Wo. -> 1 x Stuhl auf Clostridium difficile Toxin

!  Bei Ausbrüchen zus. Noroviren (PCR)

!  Bei Kindern ggf. Rotaviren (PCR)

Stuhluntersuchung

!  Fäkal-oral mit der Nahrung oder Trinkwasser (Gegenstände)

!  Mensch-zu-Mensch möglich bei: Typhus, Shigellen, Noro- und Rotaviren

!  Risikofaktoren: !  Immunsuppression !  Alter (Säuglinge, Ältere) !  Säuresuppression (PPI)

!  Isolation erforderlich bei: Clostridium difficile, Noroviren

!  Ansonsten eigener Toilettenstuhl ausreichend

Übertragung/Isolation

!  Symptomatisch:

!  Flüssigkeitssubstitution

!  ggf. Schmerzmittel

!  ggf. Loperamid (nicht bei kritisch kranken Pat. oder V.a. EHEC (= blutige Diarrhoen))

!  in der Regel keine Antibiose

!  Ausnahmen:

!  immunsupprimierter Patient

!  schweres Krankheitsbild

!  Typhus, Shigellose, (Campylobacter)

Therapie

!  Hygiene

!  Zubereitung von Lebensmitteln

!  Umgang mit Erkrankten

!  Umsichtiger Umgang mit Antibiotika

!  Desinfektion im Haushalt wenig sinnvoll

!  Probiotika ?

Prophylaxe

!  In der Regel Erregernachweis durch Mikrobiolo-gisches Institut

!  Krankheitsverdacht, Erkrankung und Tod: Cholera, Typhus, Paratyphus

!  Krankheitsverdacht und Erkrankung: mikrobiell bedingte Lebensmittelvergiftung oder akute infektiöse Gastroenteritis, wenn:

!  1 Person im Lebensmittelbereich ist

!  mind. 2 gleichartige Erkrankungen mit epidemiol. Zusammenhang auftreten

Meldepflicht an das Gesundheitsamt

!  Durch Toxin A/B von Clostridium difficile (gram pos. Stäbchen, Sporenbildner) hervorgerufen

!  Für etwa 20% der antibiotikaassoziierten Diarrhoen verantwortlich

!  Infektion über Sporen (sehr umweltresistent)

!  Mehrzahl im Krankenhaus erworben (= nosokomial)

!  Überwiegend nach vorangegangener Antibiotikatherapie (bis zu 6 Wo. nach Absetzen der Antibiose)

!  Keim im Stuhl von 3% gesunder Erwachsener und 20% Krankenhauspat. nachweisbar

!  Seit 2003 gehäuft Infektionen mit hochvirulentem Stamm Ribotyp 027 (2007 erste Fälle in D.)

Clostridium difficile assoziierte Diarrhoen

Clostridium difficile - Inzidenz

Reichardt et al. DMW 2007;223-8

C. diff. ass. Diarrhoen - Inzidenz

Kelly C and LaMont J. N Engl J Med 2008;359:1932-1940

C. diff. ass. Diarrhoen - Ribotyp 027

Kelly C and LaMont J. N Engl J Med 2008;359:1932-1940

!  Klinik:

variabel von asymptomatisch bis Sepsis

typisch akut einsetzende Diarrhoen, z.T. blutig mit Bauchschmerzen, Fieber, häufig Leukozytose -> tox. Megacolon

!  Diagnose:

Toxinnachweis im Stuhl, ggf. Kultur, ggf. Endoskopie

-> Sensitivität für ELISA ca. 80% -> Wiederholung sinnvoll

-> bei Sigmoidoskopie in ca. 50% Pseudomembranen

Clostridium difficile assoziierte Diarrhoen

C. diff. ass. Diarrhoen - Therapie

Kelly C and LaMont J. N Engl J Med 2008;359:1932-1940

! Therapie (für 10 d)

Metronidazol po (3 x 400 mg)

Metronidazol iv (3 x 500 mg)

Vancomycin po (iv. unwirksam) (4 x 125 mg)

-> bei schwerer Erkrankung Vancomycin po + Metronidazol iv.

!  Im Krankenhaus Isolation der Patienten

! Bis 20% Rezidive

Clostridium difficile assoziierte Diarrhoen

Meldepflicht an das Gesundheitsamt C. diff.

Eines der folgenden vier Kriterien für einen schweren Verlauf ist erfüllt: 1. Die Notwendigkeit einer Wiederaufnahme aufgrund einer rekurrenten Infektion. 2. Verlegung auf eine Intensivstation zur Behandlung der CDAD oder ihrer Komplikationen. 3. Chirurgischer Eingriff (Kolektomie) aufgrund eines Megakolon, einer Perforation oder einer refraktären Kolitis. 4. Tod <30 Tage nach Diagnosestellung und CDAD als Ursache oder zum Tode beitragende Erkrankung.

und/oder: Nachweis des Ribotyps 027. Robert-Koch-Institut 2008

Virale Gastroenteritis

!  Rotavirus

!  Calicivirus (Norwalk-like Virus)

!  Adenovirus Typ 40 und 41

!  Astrovirus

Noro-Virus (Norwalk-like Virus)

!  Erstbeschreibung 1970er in Norwalk, Ohio

!  Familie „Caliciviridae“

!  7,6 kb positive Einzelstrang-RNA

!  Infektionsdosis < 100 Viren

!  Hohe Stabilität

!  Hohe genetische und antigenetische Diversität

!  Nur kurzfristige Immunität

27-32 nm

Klassifizierung nach Genogruppen

¥ GG I ¥ GG II ¥ GG III (Jena Virus) -nicht humanpathogen

¥ GG IV ¥ GG V (Maus Virus) - nicht humanpathogen

GG I.1 GG I.2 GG I.6 GG II.2 GG II.4 GG II.7

Insgesamt >20 Genotypen

An das RKI übermittelte Norovirus-Gastroenteritiden nach Meldewoche,

Deutschland, 2009-2014

Letalität: 0,1%

Symptome der Norovirusinfektion

¥  Erbrechen ¥  Diarrhoen ca. 1 Tag später ¥  Besserung der Symptome nach

ca. 3 Tagen

¥  CAVE: das Virus wird in der Regel noch 7–14 Tage, in Ausnahmefällen über Wochen nach der akuten Erkrankung über den Stuhl ausgeschieden

Noro-Virus (Norwalk-like Virus)

!  Häufigkeit deutlich zunehmend,

Ausbrüche vor allem in Herbst u. Winter

!  Diagnose über Antigennachweis (PCR, EIA)

!  Therapie symptomatisch

!  Isolation der Patienten erforderlich

-> Kontaktisolierung + Mundschutz bei Pat. mit

Erbrechen

!  Erreger im Stuhl und Erbrochenen nachweisbar

!  Spezielles Händedesinfektionsmittel erforderlich

Zusammenfassung

!  Akute Diarrhoen sind häufig

!  Wenn indiziert 1 x Stuhlkultur auf pathogene Keime

!  Bei Antibiose 1 x Stuhl auf Clostridium difficile Toxin

!  Therapie symptomatisch, ggf. Loperamid, ggf. Antibiose

!  Bei Pat. mit anamnestisch Antibiotika ass. Diarrhoen -> Probiotika (Lactobacillus GG, Saccharomyces boulardii) möglicherweise sinnvoll

!  C. diff. Infektionen + Noroviren zunehmende Bedeutung