Infectia HIV/SIDADr. George Jugulete

DefinitieInfectia cu virusul imunodeficientei umane (VIH/HIV)SIDA ultimul stadiu al infectiei cu HIV:Boli definitorii de SIDANr. Limfocite CD4 < 100 /mmc in lipsa afectiunilor definitorii de SIDA

Date generaleVirusul imunodeficientei umane (HIV) produce asupra omului o infectie cronica ireversibila consecinta:distrugerea progresiva a sistemului de aparare a organismului gazdainstalarea sindromului de imunodeficienta aparitia de infectii si/sau neoplazii oportunisteafectarea intregului organism si in special a SNC

EtiologieSIDA a fost prima oar descris clinic n 1981:se caracterizeaz clinic prin deficit imun complex, predominant celular, care predispune la variate infecii oportuniste i la apariia de neoplasme, cu evoluie letal n decursul a ctorva luni sau ani.HIV a fost izolat n 1983 la Institutul Pasteur din Paris de un grup de cercettori, condus de prof. Luc Montagner.

Etiologien 1984, Robert Gallo de la Institutul Naional American al Sntii, izoleaz i demonstreaz rolul HIV ca agent etiologic al SIDA.n 1991 a fost identificat n Africa de Vest HIV2, care determin o boal identic din punct de vedere clinic cu HIV1, dar care pare s aib o laten clinic mai mare.

EtiologieVIH/HIV ARN virusFammilia Retroviridae:Oncovirinae vv. oncogene pentru om si animaleSpumavirinae vv. nepatogeneLentivirinae:HIV cu doua sutipuri: HIV1 si HIV2V. encefalitei caprineV. anemiei infectioase a cailorV. visna encefalita progresiva letala - oi

EtiologieFamilia RetroviridaeDimensiuni 90 120 nmInvelis extern strat lipidic dubluGlicoproteine atasate gp 120Proteina transmembranara gp 41Matricea proteaza viralaCapsida virala:NucleocapsidaEchipamentul enzimatic:ReverstranscriptazaIntegrazaGenomul viral 2 molecule de ARN

EtiologieForma sfericaAnvelopa:GP-41GP-120Membrana lipidicaCapsida p24Nucleul ARNReverstranscriptaza

EtiologieGenomul viral (ARN) codifica sinteza proteinelor structurale:Gag proteinele nucleocapsidei (p25, p18)Pol proteinele de replicare:transcriptazaproteazaEnv glicoproteinele capsidei externe

PatogenieHIV este limfotrop i neurotropInfecteaz celulele care au la suprafa receptori specifici: limfotitele T helpermacrofagele sanguine si tegumentareoligodendrocitelecelulele stem din mduva osoas neuronii

PatogenieAfinitatea pentru receptorul CD4 este determinat de gp120. Dup aderarea la celula int are loc o modificare conformaional a anvelopei virale cu expunerea gp 41Urmata de fuziunea anvelopei virale cu membrana celulei ce urmeaz a fi infectat. Dup fuziune are loc eliberarea ARN-ului viral n celula int.

PatogenieDac limfocitul T CD4 este activat, ARN-ul viral monocatenar eliberat va fi copiat i va da natere ADN-ului dublucatenar proviral, care este apoi transportat n nucleul celulei gazd i integrat cu ajutorul integrazei virale (o proteaz).Ulterior, are loc replicarea viral prin copierea ADN proviral integrat i formarea de noi molecule de ARN de tip ARN-mesager i ARN-viral.

PatogenieARN-ul mesager va duce la sinteza proteinelor virale n ribozomii citoplasmatici ai celulei gazd. Apoi are loc asamblarea virionului care este eliberat din celula gazd prin nmugurire cu formarea anvelopei virale.Procesul de replicare se repet pn la moartea celulei gazd Noile particule virale infectnd noi celule cu receptor CD4.

Ciclul replicativ al HIVEtape:Atasarea la celula gazdaPenetrarea in celula gazdaReverstranscriereaIntegrareaTranscriptia si translatiaAsamblarea si inmugurirea.

Ciclul replicativ al HIVMaturation2. Membrane fusion & entry9. Budding3. Uncoating & reverse transcription4. Nuclear uptake5. Integration6. Transcription & RNA processing7. Nuclear export8. Translation & Assembly1. Receptor binding

Patogenientre virus i celula gazd se pot stabili trei tipuri de interrelaii:1. infecie latent, clinic asimptomatic; ciclul replicrii virale este ntrerupt, virusul este la adpost de imunitate umoral i celular timp ndelungat (ani);2. infecie cronic, n care replicare viral este limitat;3. infecie litic, n care replicarea viral este masiv, celula gazd este distrus i viremia este manifest.

Manifestri cliniceStadiile clinice ale infeciei HIV sunt:A. Primoinfecia HIVB. Perioada de laten clinic (asimptomatic)C. Perioada de infecie simptomatic.

Manifestri cliniceA. Primoinfecia HIV la copil, este asimptomatic n marea majoritate a cazurilor la adult, 40 70% din cazuri sunt manifeste clinicPrimele simptome apar la 3 6 sptmni de la contactul infectant.Orice primoinfecie clinic manifest semnific un prognostic nefavorabil, indicnd o evoluie ulterioar accelerat.

Manifestri cliniceA. Primoinfecia HIVManifestrile clinice notate n cursul primoinfeciei au fost sistematizate n patru tablouri clinice:sindrom pseudogripal;sindrom mononucleozic;tablou de hepatit acut;tablou de meningit acut cu lichid clar sau meningoencefalit.

Manifestri cliniceB. Perioada de laten clinicDup episodul iniial rspunsul imun primar permite o eliminare aproape complet din circulaie, virusul rmne cantonat n organe i esuturi.Latena este o noiune exclusiv clinic deoarece n aceast perioad replicarea viral continu, mai ales n organele limfoide.Acesat perioad are dou etape:Perioada de incubaie, de fereastr imunologic, respectiv, de la contactul infectant pn la seroconversie. Perioada de laten clinic ce urmeaz seroconversiei (bolnavul este asimptomatic, dar seropozitiv).

Manifestri cliniceRitmul progresiunii infeciei HIV depinde de capacitatea de aprare a sistemului imun. n cazul infeciei congenitale, sistemul imun este imatur i de aceea boala va evolua mai rapid.n medie, perioada de laten clinic este de 10 ani la aduli i de 24 luni la copil.

Manifestri clinicen literatura de specialitate exist o categorie de pacieni infectai HIV denumii supravieuitori de lung durat (long term survivers)Ei sunt 12 15 ani asimptomatici, cantitatea de virus din snge este uneori nedetectabil, nivelul limfocitelor CD4 este aproape normal i exist titruri crescute de anticorpi neutralizani. Pentru explicarea acestor cazuri au fost elaborate dou ipoteze:existena unor sue de virus cu replicare lent;existena unei clone de celule CD4 mature, capabil s nlocuiasc celulele distruse de virus.

Manifestri cliniceC. Perioada de infecie simptomaticSimptomatologia caracteristic se datoreaz: scderii progresive a limfocitelor CD4 (infecii oportuniste, cancere secundare)aciunii directe a HIV.Manifestri nespecifice;Manifestri neuropsihice;Manifestri pulmonare;Infecii secundare;Cancere secundare;Alte manifestri secundare infeciei HIV.

Manifestri cliniceManifestri nespecificelimfadenopatie cronic generalizat;hepatosplenomegalie;parotidit cronic;candidoz bucofaringian;leucoplachia proas a limbii;molluscum contagiosum;scderea n greutate;diaree cronic;febr prelungit.

Manifestri cliniceManifestri neuropsihice:encefalopatia SIDA;infecii oportuniste cerebrale: encefalita toxoplasmozic, encefalita citomegalic, leucoencefalopatia progresiv multipl;boli maligne cerebrale: limfom malign, sarcom Kaposi;accidente vasculare cerebrale;afeciuni medulare, neuromusculare i oculare: mielopatie, neuropatie periferic, miopatie, retinopatie SIDA, retinit citomegalic.

Manifestri cliniceManifestri pulmonare:pneumonia limfoid interstiial(PLI);pneumonii bacteriene: pneumococ, stafilococ;pneumonii virale: virusul Epstein Barr, virusul citomegalic, adenovirusuri, virusul varicelo-zosterian;pneumonii micotice: candida albicans;pneumonii parazitare: pneumocystis carinii, toxoplasma gondii;leziuni pulmonare maligne: sarcomul Kaposi, sarcomul imunoblastic.

Manifestri cliniceInfeciile secundare reprezint cea mai frecvent cauz de morbiditate i sunt determinate de:bacterii: pneumococ, stafilococ auriu, bacilul tuberculos etc.;protozoare: toxoplasma gondii, pneumocystis carinii;fungi: candida albicans; virusuri: herpetice, rujeolic, papilloma virusuri.

Manifestri cliniceCancerele secundare definesc infecia HIV ajuns n stadiul terminal de SIDA:cancere secundare definitorii pentru SIDA: limfom malignsarcom Kaposi;alte cancere posibil secundare infeciei HIV: pulmonaretubului digestivleiomiosarcom.

Manifestri cliniceAlte manifestri secundare infeciei HIV:Hematologice: anemie, leucopenie, neutropenie, limfopenie, limfocitele CD4 sczute, raportul CD4/CD8 sczut, trombocitopenie (purpur trombotic trombocitopenic);Cardiace: CardiomiopatiePericardithipertensiune pulmonarendocardit;

Manifestri cliniceAlte manifestri secundare infeciei HIV:hepatobiliare: HepatomegalieIcterhepatit.pancreatice: pancreatit;renale: glomerulonefrit cronicinsuficien renalhematurie;afectarea glandelor salivare;

Manifestri cliniceAlte manifestri secundare infeciei HIV:Manifestri cutaneomucoase: impetigo bulosulcere croniceherpes zosterleziuni herpeticeinfecii fungiceneoplasm cutanat;

Manifestri cliniceAlte manifestri secundare infeciei HIV:Manifestri ORL: sarcom Kaposi al piramidei nazalelimfom malignsinuzitotit medie i externafeciuni ale inelului Waldayer;Manifestri de tip reumatismal:artrit reactivsindrom Reiterartralgii;

Manifestri cliniceAlte manifestri secundare infeciei HIV:manifestri oculare:retinopatie SIDAretinit citomegalic.

Simptomatologia clinic se coreleaz cu nivelul limfocitelor CD4

Clasificarea infeciei HIVCategoria N: fr semne i simptome.copii asimptomatici care au doar una din manifestrile enumerate la categoria A.

Clasificarea infeciei HIVCategoria A - cu semne i simptome uoare: LimfadenopatieHepatomegalieSplenomegalieDermatitParotiditInfecii respiratorii superioare recurente sau persistente Sinuzit Otit medie.

Clasificarea infeciei HIVCategoria B cu simptomatologie moderat:anemie ( 8 g /dl) ( care persist peste 30 zile);neutropenie, mai puin de 1000 celule /mm3 ( care persist peste 30 zile);trombocitopenie, sub 100.000 / mm3 ( care persist peste 30 zile);meningit;pneumonie;septicemie bacterian;candidoz orofaringian persistent (peste 2 luni la copii peste 6 luni);

Clasificarea infeciei HIVCategoria B cu simptomatologie moderat:cardiomiopatie;infecie cu citomegalovirus debutat naintea vrstei de 1 lun;diaree recurent cronic;hepatit;stomatit cu virus herpes simplex recurent (mai mult de dou episoade pe an);bronit;pneumonie sau esofagit cu virus herpes simplex cu debut sub vrsta de 1 lun);

Clasificarea infeciei HIVCategoria B cu simptomatologie moderat:herpes zoster leiomiosarcom;pneumonie limfoid interstiial;nefropatie;nocardioz;febr persistent peste 1 lun;toxoplasmoz cu debut naintea vrstei de 1 lun;varicel diseminat.

Clasificarea infeciei HIVCategoria C cu simptomatologie sever (SIDA propriu-zis):infecii bacteriene multiple sau recurente;candidoz esofagian sau pulmonar;coccidioidomicoz diseminat;criptococoz extzrapulmonar;criptosporidiaz sau izosporidiaz cu diaree peste 1 lun;encefalit;

Clasificarea infeciei HIVCategoria C cu simptomatologie sever (SIDA propriu-zis):infecie herpetic;histoplasmoz diseminat;sarcom Kaposi;limfom malign cerebral primitiv;limfom Burkitt sau alte forme;tuberculoz;infecii cu alte specii de mycobacterium;

Clasificarea infeciei HIVCategoria C cu simptomatologie sever (SIDA propriu-zis):forme diseminate de infecie cu mycobacterium avium, intracellulare sau kansasii,pneumonia cu pneumocystis carinii;leucoencefalopatia multifocal progresiv;septicemia cu salmonele netifoidice recurent;toxoplasmoz cerebral cu debut la vrst de peste 1 lun;sindrom caectizant ( wasting syndrome).

Stadializarea infectiei HIV/SIDA

Categorii imunologice ale copiilor infectai HIV n funcie de gradul de supresie imun

Categorii imunologiceVrstaSub 12 luni1 5 ani6 12 aniFr supresie imun> 1500 > 1000> 500Supresie moderat 750 - 1499500 - 799200 - 499Supresie sever< 750 < 500< 200

DiagnosticulSeroconversia:anticorpii apar n medie n 6 8 sptmni.Un rezultat serologic negativ la 6 luni de la contactul presupus infectant, este considerat definitiv negativ;

DiagnosticulTestele utilizate pentru evidenierea infeciei HIV:Testul ELISA (metoda imuno enzimatic ):evideniere a anticorpilor antiHIV cel mai frecvent utilizatare valoare de screening se utilizeaz teste mixte: pentru HIV 1 i HIV 2 Are uneori rezultat fals pozitive, de aceea este necesar confirmare prin tehnica Western Blot sau imuno Blot;

DiagnosticulTehnica Western Blot:evideniaz profilul anticorpilor antiHIVAnticorpi antiproteine virale: p17, p24, gp41, gp120Testul se bazeaz pe punerea n contact a serului de testat (ce conine anticorpi) cu antigenele virale separate prin electroforez. Acest test este util n deosebirea nou nscutului neinfectat, purttor pasiv de anticorpi materni, de cel infectat. Copilul infectat are alt profil al anticorpilor dect cel matern;

DiagnosticulEvidenierea antigenului viral p24:tehnica ELISA;arat prezena replicrii virale. poate fi absent la 10 20 % dintre bolnavii asimptomatici;permite un diagnostic precoce al infeciei HIV, fiind prezent n fereastra serologic;

DiagnosticulCultivarea virusului din limfocitele periferice:cel mai sensibil testFoarte scumpEvidenierea genomului viral:tehnica PCReste ns n prezent extrem de costisitoare;

Diagnosticulpeste vrsta de 13 ani se suspecteaz SIDA cnd sunt prezente cel puin 2 semne majore i cel puin un semn minor n absena unor cauze cunoscute de imunodeficien;sub vrsta de 13 ani - cel puin dou semne majore i cel puin 2 semne minore n absena unor cauze cunoscute de imunodeficien;suspiciunea clinic de SIDA este confirmat prin dou teste imunoenzimatice (ELISA) pozitive, urmate de Western Blot pozitiv.

DiagnosticulA. Semne majore:scdere ponderal peste 10% sau cretere n greutate ncetinit la copii;febr prelungit (intermitent sau continu) cel puin 1 lun;infecii ale cilor respiratorii inferioare severe sau trenante;diaree cronic cel puin 1 lun.

DiagnosticulB. Semne minoreLimfadenopatie generalizat;Candidoz orofaringian,Dermatit generalizat;Infecii multiple sau recidivante;Herpes zoster generalizat;Infecie cu herpes simplex cronic, progresiv, recidivant;Infecii care nu rspund la tratament adecvat;Parotidita cronic;Hepatosplenomegalia.

Tratamentul infectiei HIV/SIDA

Inhibarea HIV Mature virusReverse transcriptase inhibitorsProtease inhibitorsMaravirocEnfuvirtideIntegrase inhibitorsMaturation inhibitorsEntry inhibitors

Ciclul replicativ al HIVEtape:Atasarea la celula gazdaPenetrarea in celula gazdaReverstranscriereaIntegrareaTranscriptia si translatiaAsamblarea si inmugurirea.

Inhibitori ai legariiAtasarea HIV la celula gazda:Inbitorii de co-receptori CCR5:MaravirocVicrivirocAplavirocAntagonisti ai co-receptorilor CCR5PRO 140, INCB 009471 (anticorpi monoclonali)Inhibitori ai co-receptorilor CXCR4 (AMD 3100)Antagonisti ai co-receptorilor CXCR4 (AMD11070)

DefinitieClasa noua de medicamente antirerovirale care actioneaza la nivelul intrarii HIV in celula gazdaHIV se leaga de celula gazda prin intermediul:Receptori CD4:LimfocitelorMacrofagelorCo-receptori:CCR5CXCR4

Date generaleTulpinile HIV care prefera co-receptorii CR5 virusi cu tropism R5Tulpinile HIV care prefera co-receptorii CXCR4 virusi cu tropism X4Exista tulpini cu tropism mixt, dar majoritatea tulpinilor de HIV prefera co-receptorul R5.

Mecanism de actiuneAntagonistii de co-receptor CCR5 blocheaza interactiunea dintre HIV si receptorul CD4 al celulelor gazda (limfocite, macrofage, etc.)Actiunea este la nivelul receptorului CD4 si nu asupra HIV ca in cazul celorlalte medicamente ARV

Ciclul replicativ al HIVEtape:Atasarea la celula gazdaPenetrarea in celula gazdaReverstranscriereaIntegrareaTranscriptia si translatiaAsamblarea si inmugurirea.

Inhibitori de penetrarePenetratea HIV in celula gazda:Inhibitorii de fuziune:Enfuvirtide (T-20)Trimeris (T-1249)Inhibitori ai penetrarii - Anticorpi monoclonali:TNX- 355 studiu faza II

Ciclul replicativ al HIVEtape:Atasarea la celula gazdaPenetrarea in celula gazdaReverstranscriereaIntegrareaTranscriptia si translatiaAsamblarea si inmugurirea.

Inhibitori de reverstranscriptazaInhibitori ai reverstranscriptiei:Blocheaz transcripia ARN-ului viral n ADN proviral .Dou categorii:analogi nucleozidiciinhibitori nonnucleozidici.

Inhibitori de reverstranscriptazaAnalogii nucleozidici inhibitori ai reverstranscriptazei (INRT) dup ptrunderea n celula infectat se activeaz prin fosforilare i determin oprirea prematur a sintezei lanului de ADN, blocnd astfel replicarea viral.Pentru procesul de fosforilare zidovudina i stavudina necesit celule activate, iar didanosina, zalcitabina i lamivudina sunt active i n celule aflate n stare de repaus.

Inhibitori de reverstranscriptazaReverstranscriptia:Inhibitori nucleozidici INRTZidovudina (AZT, retrovir)Didanozina (ddI, Videx)Zalcitabina (ddC, Hivid)Stavudina (d4T, Zerit)Lamivudina (3TC, Epivir)Abacavir (ABV, Ziagen)Emtricitabina (FTC, Emtriva)

Inhibitori de reverstranscriptazaReverstranscriptia:Inhibitori nucleozidici INRTCombivir:Zidovudina + Lamivudina TrizivirZidovudina +Lamivudina +Abacavir Kivexa:Lamivudina +Abacavir TruvadaEmtricitabina +Tenofovir

Inhibitori de reverstranscriptazaReverstranscriptia:Inhibitori non-nucleozidici INNRT:Nevirapina (NVP, Viramune)Efavirenz (EFV, Stocrin)Delavirdina (DLV, Rescriptor)

Ciclul replicativ al HIVEtape:Atasarea la celula gazdaPenetrarea in celula gazdaReverstranscriereaIntegrareaTranscriptia si translatiaAsamblarea si inmugurirea.

Date generaleIntegraza este o enzima esentiala in ciclul replicativ al HIVDupa reverstranscriptia ARN in ADN dublu catenar, acesta este asamblat impreuna cu mai multe proteine virale formand complexul de preintegrareAcest complex este introdus in nucleul celulei gazda cuplandu-se cu ADN acesteia Aceste procese se realizeaza in prezenta integrazei

Inhibitori de integrazaInhibitorii de integraza sunt compusi care blocheaza procesele mentionate anterior, impiedicand inserarea ADN viral rezultat din reverstranscriptie in nucleul celulei gazdeDin aceasta clasa fac parte:Raltegravir studii de faza II/IIIElvitegravir studii de faza II

Ciclul replicativ al HIVEtape:Atasarea la celula gazdaPenetrarea in celula gazdaReverstranscriereaIntegrareaTranscriptia si translatiaAsamblarea si inmugurirea.

Inhibitori de maturatieBevirimat singurul reprezentantDerivat al acidului betulinicSingurul medicament din aceasta clasa aflat in faza avansate de cercetare faza IIIBlocheaza ultima etapa de sinteza a polipeptidului Gag, similar cu IP, dar prin mecanisme diferiteImpiedica astfel producerea unor particule virale mature

Inhibitori ai proteazei:Inhibitorii de proteaz determin producerea unor particule virale imature neviabile deoarece inhib enzima care transform lanurile peptidice nefuncionale n proteine structurale necesare virionului. Nu necesit fosforilare intracelular. Avantajul acestei noi clase de medicamente const n capacitatea de a inhiba replicarea viral n celulele infectate i transmiterea virusului la o alt celul.

Terapia antirerovirala (ARV)Inhibitori ai proteazei:Saquinavir (SQV, Fortovase)Indinavir (IDV, Crixivan)Ritonavir (RTV, Norvir)Nelfinavir (NFV, Viracept)Amprenavir (APV, Agenerase)Lopinavir (LPV/r, Kaletra)Atazanavir (ATV,Reyataz)Tipranavir (TPV, Aptivus)

Scheme terapeuticeSunt individualizate in functie de:Varsta pacientuluiStadiul clinico-imunologic al boliiValoarea viremieiStatusul pacientului:NaivMultiexperimentat teste de rezistentaDiverse scheme terapeutice:2 INRT + 1 INNRT2 INRT + 1 IP

Monitorizarea infectiei HIVClinic:Greutate, inaltimeAparitia reactiilor adverse la terapia ARVBiologic:Investigatii uzualeCD4VL incarcatura viralaAderenta si complianta la tratament

Profilaxie

Infectii cu germeni oportunisti

DefinitieGermeni oporunisti microorganisme care colonizeaza organismul uman cu rol in apararea fata de germenii patogeniGermeni conditionat patogeni devin patogeni atunci cand imunitatea gazdei scade sub un anumit nivelSunt germeni cu rezistenta crescuta la medicamentele uzualeUnii produc boli autolimitante la persoane imunocompetente

Infectii cu protozoareToxoplasmoza:CerebralaPulmonaraOcularaCardiacaCongenitalaAlte localizari: gastrointestinale, genitale, renale, hepatice, tiroida, musculare, etc.

Infectii cu protozoareCryptosporidium, Isospora si Cyclospora:Infectie intestinalaHepatobiliaraInfectia tractului respirator

Infectii cu fungiPneumocistis carinii afectare pulmonara severa cu IRA si deces in lipsa tratamentuluiCriptococcoza:Afectare SNC: meningita, encefalitaInfectie pulmonaraInfectie diseminataInfectie cutanata

Infectii cu fungiCandidoze:OrofaringianaEsofagianaVaginalaBronhopulmonaraInvaziva diseminata

Infectii cu fungiHistoplasmoza:DiseminataAfectare SNCInfectie gastrointestinalaAfectare cutanataAfectare renala

Infectii cu mycobacteriiM. tuberculosisM. atipice:M. avium M. intracelulareForme clinice:PulmonareDiseminateGanglionareCutanate

Infectii bacterieneAngiomatoza bacilara Bartonella spp.Infectii cu SalmonellaInfectia cu ShigellaInfectia cu ListeriaInfectia cu Campylobacter

Infectii virale oportunisteInfectii cu virusurile Herpes SimplexInfectia cu v. Varicelo-Zosterian Herpes ZosterInfectia cu v. Epstein BarrInfectia cu CMVLeucoencefalopatia multifocala progresiva v. JC PolyomavirusInfectii cu virusuri hepatitice: B, C, D, F, G

Tumori asociate cu SIDASarcomul KaposiLimfoame Hodgkiniene Limfoame non-Hodgkiniene