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INF13: Infecciones del SNC

L 26 de Octubre07:00 – 08:30am

Dr. Chaverri.

Infecciones de Sistema nervioso central

Para hacer un diagnóstico en enfermedades infecciosas, hay que identificar el agente etiológico. Para esto, lo ideal sería tener un método altamente sensible y altamente específico que tenga una alta efectividad para recuperar el agente. Esto, desde el punto de vista bacteriológico, en líquido cefalorraquídeo (LCR) es difícil, y desde el punto de vista virológico lo es aún más pues tiene el impedimento de que es necesario el cultivo celular, o la determinación genética.

Las etiologías posibles de infecciones en de sistema nervioso central (SNC) son las mismas de siempre:

Bacterianas. Virales. Fúngicas. Parasitarias.

Ubicados aún más en el siglo en que estamos, podríamos incluso pensar en enfermedades causadas por priones. Inevitablemente, la causa más frecuente va a ser la viral, esto pues la capacidad que tiene el virus de hacer una transmisión de persona a persona va a ser muchísimo mayor a la de una bacteria o un hongo. Además, cuando hablamos del agente bacteriano más común, que es el Streptococcus pneumoniae va a requerir de un paso previo, que es la colonización de un individuo sano. Posteriormente va a haber una disrupción de los mecanismos inmunológicos y comenzará el proceso fisiopatológico.

De hongos ya se ha hablado un poco. Tenemos la criptococosis meníngea, el Histoplasma sp. que también se puede meter ahí. Con respecto a los parásitos, tenemos la encefalitis por toxoplasma.

¿Cuáles van a ser los gérmenes más comunes? Antes se hablaba que era Haemophilus influenzae ,esto según estudios de los años 60. Sin embargo, las generaciones actuales están vacunadas, por lo que se ha visto un desplazamiento importante de éste patógeno y ahora se encuentra más comúnmente el Streptococcus pneumaniae. ¿Qué va a suceder ahora que las nuevas generaciones van a estar vacunadas contra este también (vacuna conjugada contra el neumococo, con 13 serotipos)? Vamos a ver primero una disminución de las meningitis por los serotipos vacunales. El siguiente microorganismo en frecuencia es Neisseria meningitidis (cuando mejore la inmunidad rebaño contra el neumococo por la vacuna, este va a ser probablemente el primer lugar). El estreptococo del grupo B va a ser especialmente importante en pacientes neonatos, pues está presente en el canal vaginal materno. Listeria monocytogenes va a ser importante en paciente inmunocomprometido y en los extremos de la vida: en muy pequeñitos y adultos mayores. La listeria suele hacer compromiso materno-bebé, ambos se infectan. Cuando es por Haemophilus influenza es por un serotipo que no está en la vacuna (no serotipificables). En Costa Rica, el serotipo más común es el B, que no está incluido en la vacuna, sin embargo este año se presentó en el congreso de enfermedades infecciosas, una vacuna que incluye el serotipo B.

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Para el doctor Chaverri, las decisiones clínicas en meningitis son un proceso monosináptico: si alguien tiene una meningitis, le da tratamiento. Esto no se hace en emergencias el Calderón Guardia, donde el inicio de la terapia antibiótica toma alrededor de 6 horas. Un paciente con una verdadera meningitis bacteriana, se muere.

¿Cómo llega el patógeno al SNC?

Por vía hematógena: la barrera hematoencefálica se va a estar encargando de mantener osmolaridades y un gran número de sustancia a fuera del SNC. Es por esto que cuando analizamos el líquido cefalorraquídeo lo que vamos a tener es un súper filtrado de la sangre, por lo que vamos a tener un poco cantidad de proteínas, entre ellas, las inmunoglobulinas van a estar muy bajas. Por esta razón, cuando un patógeno llega al SNC le va a ser muy fácil proliferar y causar patología.

Focos parameníngeos: los senos paranasales principalmente, pero también puede ser mastoides, cuero cabelludo, abscesos odontogénicos, todos los vasos que pasan por el cuello…

Reactivación de un foco: principalmente en las parasitarias. El toxo se mete en el cerebro y lo detiene la microglia. Si el sistema inmunológico se debilita, este puede reactivarse.

Traumatismos: CP-CP-CP “Coco partido, coco podrido, coco grampositivo”. Entre estos, debemos incluir al Staphylococcus aureus.

Alteraciones congénitas en el fluido del LCR.

Fisiopatología

Una vez que el microorganismo ha logrado llegar al SNC, vamos a tener una situación especial, y es que la mayoría de estas bacterias (H. influenzae, S. pneumoniae) van a pertenecer al grupo de los “encapsulados”. Esto es importante por que las características de los polisacáridos de las cápsulas de estos gérmenes les pemite:

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1. Evitar los procesos de instalación de los complejos del complemento en su superficie, por lo tanto, son menos sensibles a la lisis bacteriana.

2. Evitan los procesos de macrofagocitosis. Incluso cuando son víctimas de ésta, logran excluirse de los endolisisomoas.

3. Tienen una menor reactividad desde el punto de vista de la presentación de antígenos.

Por lo tanto tienen una habilidad innata para burlarse del sistema inmunológico, permitiéndoles hacer enfermedad invasiva y volviéndolos gérmenes muy virulentos.

La presencia de la pared bacteriana de estos “bichos” a nivel de SNC va a producir activación de las células macrofágicas a nivel de SNC, la microglia. Con la microglia activa, lo que va suceder inicialmente va a ser la producción de citoquinas: IL-1, PG-2 , TNF, PAF, y unas 320 más van a estar ahí liberándose. Esto va cambiar las características del medio. (“Recordemos” que las bacterias para comunicarse van a estar liberando glicosaminglicanos, y detritos celulares, que también van a cambiar las características del medio.) También van a buscar alimento, que no va ser precisamente la glucorraquia. El alimento lo va a conseguir por invasión vascular, va a haber lesión endotelial y con esta se van a liberar más citoquinas. Estas van a llevar a la activación de la casacada de la coagulación y van a modificar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Al haber inflamación, uno de los primeros cambios que ocurren en la barrera hematoencefálica va a ser la disfunción del transportador Glut-1 (y aveces Glut 3, ambos tienen la característica de que transportan glucosa a favor del gradiente de concentración). Es esta alteración la que explica la hipoglucorraquia en los procesos bacterianos meníngeos. Posteriormente va a haber escape de proteínas al LCR, y mayor reclutamiento por parte de las interleucinas. Va haber entonces, hiperproteinorraquia y traslocación de polimorfonucleares. El tiempo que tome esto va a depender de lo virulento y patogénico que sea el microorganismo. Como hubo lesión endotelial, vamos a tener eventualmente edema de tipo vasogénico. (Estudiar los tipos de edema en SNC, pues según el tipo de edema, se propone el tratamiento: esteroides, forzar la diuresis, acetazolamida…) La suma de todos estos factores va a llevar a un aumento de la presión intracraneana. Recordemos que la bóveda craneana no es expansible, y que ahí vamos a tener tres componentes: sangre, tejido y LCR. Si alguno de estos tres aumenta, y los otros dos no reducen, habrá aumento de la presión intracraneana. Esta va a ser la principal razón que lleva al paciente a la muerte si no se hace algo rápido. Al haber tanta extravasiación de proteínas, puede haber también daño celular, que lleva a edema intersticial per se.

Posteriormente habrá una disminución en la tasa de recambio de los fluidos, esto por que al estar aumentada la presión y reducido el retorno venosos, va a haber menos sangre llegando al cerebro. Esto va a llevar a estasis y eventualmente trombosis.

La hipertensión endocraneana hay que buscarla en el paciente al que se le sospecha una meningitis, esto por que el diagnóstico se hace con una punción lumbar, y si se hace una punción lumbar en un paciente con hipertensión endocraneana, se va a causar herniación de las amígdalas, y muerte del paciente.

Se calcula que anualmente hay 1.2millones de casos de meningitis a nivel mundial, con 135mil muertes por esta causa. Es decir, la mortalidad, si uno hace todo bien es de 2% y según la virulencia del patógeno, hasta 30%. Como tal, en el caso de la meningitis de origen bacteriano, 1 de cada 5 infectados muere, aunque todo lo haga bien. En mayores de 18 años, sin embargo puede ser hasta del 50%.

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Parámetros normales en el LCR (en esta parte, el doctor literalmente se pone a leer toda la tabla, les recomiendo que se la aprendan):

Recordemos que la célula del sistema inmunológico que llega primero siempre es el linfocito, pues es el que primero responde a interleucinas, entonces, si se pesca la meningitis bacteriana muy temprana es posible que se encuentren más elevados los linfocitos que los PMN (no va a ser nunca mayor del 40%).

Meningitis bacteriana parcialmente tratada: cuando se empieza a tratar una meningitis bacteriana hay que deshacerse primero de una cosa: la BHE. La barrera hematoencefálica, incluso inflamada, va a ser una barrera que evita que el ATB llegue, por lo que hay que garantizar que ese está dando a una muy alta dosis. Entonces, cuando uno empieza a tratar la meningitis bacteriana, una de las primeras cosas que empieza a mejorar es la bioquímica del LCR, luego el edema, por lo que las proteínas empieza a salir, y lo último que se va a ir, van a ser las células inflamatorias. Entonces hay gente que dice que es parcialmente tratada por que en hay hipoglucorraquia, hiperproteinorraquia, pero componente celular normal, pero esto no es así, en este caso o no es bacteriana, o más bien es apenas inicial y está empeorando. Si existen las parcialmente tratadas, pero no todas las que se dicen lo son.

Entonces, al ver la tabla podemos clasificar las meningitis según el LCR de la siguiente forma:

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Entonces es importante ver que el predominio de las células no siempre se relaciona con algún microorganismo. Claro, si se reporta además un coco grampositvo, por ejemplo, si se debe pensar en una infección. Si la celularidad es normal, quizás contaminación de la muestra, o se puede estar frente a un paciente neutropénico. Es importante recordar que se pueden sacar con seguridad hasta 30cc de LCR, y que las muestras ideales deben tener de 10-15cc, pues se miden muchas cosas en LCR.

La meningitis per se se caracteriza por fiebre, cefalea, rigidez nucal, signos de Kernig o Brudzinski (muy infrecuentes). Por lo general, hay una alteración del estado de alerta importante.

Figura 1: A) Signo de Kernig. B) Signo de Brudzinski.

En una evaluación neurológica, hay que evaluar por ejemplo qué tan alerta está el paciente. Se debe evaluar también si el paciente se encuentra irritable, somnoliento, letárgico o comatoso. De esta manera es como se va a describir la alerta de los pacientes.

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Celularidad del LCR

Predominio linfocitario

Virales

Sangrados

Neoplasias

Lesión espinal

Predominio de PMN Bacterianas


Datos clínicos diferenciales

Presencia de lesiones purpúricas y petequias en la piel de los pacientes, que pueden no respetar palmas y plantas (al igual que la sífilis), es sugestiva de meningococo.

El síndrome de Waterhouse- Friderichsen se relaciona también al meningococo, se tiene una lesión del sistema nervioso central y también de suprarrenales. Este síndrome tiene compromiso meníngeo + alteración hipotalámica + compromiso suprarrenal. Hay usualmente necrosis vascular en hipotálamo y necrosis necrohemorrágica de las suprarrenales.

En las articulaciones, cuando haya un compromiso articular sumado a un proceso infiltrativo de las meninges, se debe pensar en un meningococo o en Haemophilus influenzae.

Traumatismo cráneo-encefálico o fractura de cráneo: pensar en neumococo o en Staphylococcus aureus.

Recordar que un neumococo es un coco Gram +, entonces:

Análisis del LCR

El líquido cefalorraquídeo va a tener pleocitosis, esto significa que tiene muchas células, y puede ser de predominio linfocítico o polimorfonuclear. Se tienen algunos conceptos importantes a la hora de analizar un LCR:

Pleiocitosis: > 100 c/ml Hiperproteinorraquia: Más de 50 mg/dl. Hipoglucorraquia: Menos de 40 mg/dl.→ En realidad corresponde a 2/3 de la glicemia del paciente en

ese momento. Gram Cultivo

Además, a todas las muestras de LCR se les hace un VDRL y una tinta china.

Punción lumbar

Cuando se remueve el LCR, se altera la presión generada por el edema cerebral y hay riesgo de herniación.

Al realizar un fondo de ojo, se busca descartar un papiledema. También podría haber alteración de la relación arteria-vena, se podría dejar de ver los pulsos de las venas, entre otros. Importante: persigamos a los neurólogos para que nos enseñen a hacer fondo de ojo

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Coco Partido, Coco Podrido por Coco Positivo

CP,CP,CP

¿Qué se busca?

Erradicar la infección

Mejorar los síntomas

Prevenir las secuelas neurológicas


Tinción de Gram

Si se realiza una tinción de Gram en un paciente que realmente tiene una meningitis bacteriana, con la técnica y el volumen adecuado, en un 75-90% de los casos se va a lograr el diagnóstico.

El Hospital México tiene diagnóstico molecular en todos los LCR, por lo que porcentaje de diagnóstico es 30%, lo cual es bastante mayor en comparación a los demás hospitales. El principal problema que se tiene en el país es que usualmente se llenan solamente 1-2ml en el tubo del cultivo.

Es importante que el porcentaje diagnóstico cae a un 40% luego de iniciados los antibióticos. Es importante saber qué sucede en los siguientes casos:

No era una bacteriana, se suspende el antibiótico No dio tiempo de tomar LCR: hay 40-60% posibilidad de pegarlo. Ya se murió la bacteria, se puede hacer PCR y detectar el genoma bacteriano.

Otras técnicas incluyen: VDRL, PCR (citomegalovirus, como en pacientes con VIH y con retinitis), fijación con látex (importante en la búsqueda del antígeno por criptococo), determinaciones de ELISA (toxo, citomegalovirus, detección de antígenos). La técnica de elección depende del equipo con el que se cuente en el laboratorio.

Tratamiento

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Alrededor de un 8% de los pacientes tienen una baja presión del LCR, por lo que la extracción es sumamente lenta.


→El neumococo es el MO que tiene mayor riesgo de secuelas.

Meningococo Se pueden encontrar los serogrupos A, B, C, Y y W-135. En Costa Rica, el B es el principal. Se tiene que la vacuna incluye a los serogrupos A, C, Y, y W135 por lo que no es muy útil utilizarla ya que casi todos son B en Costa Rica (actualmente existe otra vacuna que sí incluye la B, entonces sí tiene sentido utilizarla).

A los niños se les pone la conjugada, para reducir el riesgo de enfermedad invasiva y además evitar que sean portadores del neumococo. La vacuna pneumo23 es el polisacárido, que se utiliza en niños mayores de 2 años con algún factor de riesgo, o adultos que tengan más de 55 años con algún factor de riesgo. Esta no reduce la posibilidad de ser colonizado pero sí disminuye el riesgo de que la infección sea invasiva.

Tratamiento del meningococo

Penicilina G sódica 50000 UI/Kg/4h IV x 7 d Cefotaxime 2 g q6h IV x 7 d Profilaxis con Rifampicina 600 mg q12h x 2 d

El meningococo se muere en dos días de tratamiento, pero hay que tener en cuenta que es muy muy patogénico y le es muy fácil infectar a las personas. Usualmente se reportan como diplococos Gram negativos, por lo que es importante saber identificarlos.

Serotipos

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De la tabla anterior se destaca que en el Hospital de San Carlos se encontró 1 C, en la Huetar Atlántica 1B, y otros datos que el doctor nos queda debiendo porque tiene que actualizarla.

En Estados Unidos siempre se va a utilizar Cefotaxime, pero este se debería utilizar solamente cuando más de un 10% de los neumococos en LCR son resistentes o intermedios a penicilina. En Costa Rica no se encuentra esa epidemiología, se le puede dar tranquilamente el tratamiento con penicilina acuosa en meningitis, siempre y cuando la MIC DE PENICILINA sea menor a 0,06. Si es mayor a eso, se prefiere entonces usar Cefotaxime. Incluso cuando son enfermedades no meníngeas va a variar la forma intravenosa (menos de 2µg/ml) vs la forma oral (menos de 0,06 µg/ml). Por todo lo anterior, el cultivo es necesario.

En Costa Rica sigue siendo válido que la penicilina sea el tratamiento de elección para las meningitis bacterianas.

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Neumococo

Concentración Inhibitoria Mínima de la Penicilina (CIM)

Tratamiento recomendado

≤ 0,6 μg/dL, Penicililna G sódica 4-5 millones UI q4h IV x 7 d> 0,6 μf/dL Cefotaxime 2 g q6h IV x 7 d≥ 0,12 μg/dL Vancomicina 15 mg/Kg q8h IV x 7 d

En Costa Rica lo anterior no aplica, porque no existen neumococos mayores a 0.12 (En Estados Unidos hay un 5% de neumococos con una CIM es mayor a 0,12 µg/dl), quienes de paso tienen un factor de riesgo aumentado para el fallo con Cefotaxime.

Es importante recordar que para que se trate de una Staphylococcus aureus, tiene que ser CP, CP, CP. Entonces por ejemplo una meningitis adquirida en la comunidad no sería por Staph aureus, si no por neumococo.

Serotipos 2014 en Costa Rica

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DEBE iniciarse ante la sospecha clínica

NO debe esperarse por PL o tomografía

(ni siquiera 30-60 min)

Cambios en el LCR toman 12-24 h

Dosis deben ser maximizadas para

GARANTIZAR la penetración


Se tienen los serotipos en enfermedad invasiva y no invasiva, para neumonía y meningitis. Muchas veces el neumococo se pesca en sangre y no en LCR, entonces siempre hay que hemocultivar al paciente. Casi todos son vacunables con la de 13 serotipos conjugada, por lo que es una enfermedad muy inmunoprevenible.

Listeria monocytogenes

Tratamiento: Ampicilina 2 g q4h IV x 10 d.

Es un bacilo Gram + que se encuentra más frecuentemente en el paciente inmunocomprometido y en extremos de la vida (recién nacidos o adultos mayores) o personas en contacto con productos lácteos no pasteurizados y no homogenizados.

EsteroidesA mediados de los 80’s se utilizaban esteroides antes de iniciar la bacteriólisis. Antes de que esto sucediera, los niños que padecían meningitis quedaban sordos o con algún problema del desarrollo cognitivo. Por lo tanto, se empezó a investigar qué era lo que causaba estos efectos.

Aunque el TNF se llama factor de necrosis tumoral porque sí necrosa los tumores, y sí se eleva mucho cuando hay una gran carga tumoral, la primera vez que se describió fue en un modelo infeccioso y en toda patología infecciosa el TNF es liberado por el endotelio. Entonces se tiene que el TNF y la IL-1 son pro inflamatorios. Cuando se introduce una carga de penicilina, cefotaxime, o vancomicina, lo que se está haciendo es inhibiendo la síntesis y la estabilidad de la pared bacteriana del neumococo. Al explotar, la membrana se va a lesionar (tiene mucho polisacárido muy inmunogénico) y se va a producir mucha inflamación y se va a dar una meningitis con un reclutamiento importante de polimorfonucleares que van a producir mayor reacción inflamatoria.

La teoría en niños dice que se necesita una dosis de Dexametasona de 0.15mg/kilo cada 6 horas por 2-4 días (adultos: 4mg/kilo cada 6 horas) para reducir la posibilidad de secuelas neurológicas. Es importante que no reduce la mortalidad, sólo la posibilidad de secuelas. La evidencia en adultos es bastante escasa.

Tratamiento

El

tratamiento debe iniciarse ante la sospecha clínica, no debe esperarse por PL o tomografía de 30-60 minutos. Los cambios en el LCR por terapia intravenosa van a tomar de 12 a 24 horas, por lo tanto es importante no perder el diagnóstico por acelerar el tratamiento. Una vez que se pone la primera dosis, las meninges empiezan a desinflamarse y entonces va a ser más difícil llevar el antibiótico.

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Lo que se debe hacer es darle prácticamente un vaso de antibiótico la primera vez, porque es la primera vez la que va a penetrar más en el LCR y es entonces la más importante; las demás dosis van a penetrar cada vez menos.

Criptococosis meníngea

Es el principal causante de meningitis linfocitaria en el paciente con VIH, además es la enfermedad fúngica más frecuente. Su característica pivote va a ser la cefalea.

Meningitis tuberculosaEs una de las principales causas de muerte en los lugares en donde no se encuentra la vacuna BCG, que se aplica al nacer. En los niños que son inmunocomprometidos de nacimiento (hijos de personas con VIH), es reducir la mortalidad y la infección por meningitis tuberculosa (no más de 1 año). La meningitis tuberculosa es una meningitis linfocitaria con hipoglucorraquia marcada, pero no es la causa más frecuente de hipoglucorraquia marcada. Además, tiene una muy alta mortalidad y genera compromiso de los pares craneales.

ENCEFALITIS VIRALES El virus puede producir una meningoencefalitis o puede producir una encefalitis per se.

La encefalitis viral es causada inequívoca y más frecuentemente por el enterovirus, que es una familia en el que se incluyen el Echo (citopatogénico), el Coxsackie y el enterovirus del 1 al 195. “Estos tienden a ser virus que viven en la caca, entonces cuando uno tiene una encefalitis por este virus, lo que tiene es un poco de caca en el cerebro literalmente”. Puede haber relación de una encefalitis viral vacunal por la vacuna oral contra el polio que tiene virus vivo atenuado. Es importante saber que el virus no hace resurrección para vengarse de la persona si lo vacunan, si se trata de la vacuna oral del polio, puede haber meningitis por polio. Otros virus que podrían causarla incluyen CMV, arbovirus, adenovirus, varicella-zoster, EBV, influenza A y B.

La encefalitis se caracteriza porque el paciente tiene cambios en su comportamiento, lo que es el síntoma pivote. El curso del pensamiento y el desarrollo de ideas no es normal, su coherencia no existe y los familiares usualmente indican que el paciente “no es él”.

Entre los síntomas se encuentran cefalea, fiebre, rigidez nucal, somnolencia, náuseas, vómitos, pero lo más importante son los TRASTORNOS DEL COMPORTAMIENTO.

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El enterovirus, dengue, influenza A e influenza B no tienen tratamiento. El citomegalovirus y el EBV sí pero ocurren en pacientes muy inmunocomprometidos. El único que tiene tratamiento es el Herpes, entonces si es una meningitis viral todo el mundo receta Aciclovir para hacerle algo, pero en la mayoría de los casos no servirá de nada.

Fisiopatología

La diseminación se da por vía hematógena, ya que los virus tienen una mejor capacidad de introducirse a través de la membrana. También puede ser vía neuronal retrógrada, que es la que le gusta particularmente a la familia de Retroviridae. Son virus que hacen lesión nerviosa, que vienen a través de ganglios nerviosos y que diseminan retrógradamente a través de axones.

Diagnóstico

Se realiza mediante aglutinación de complemento, ELISA, PCR, cargas virales. Si el paciente llega con 150-200 PMN al inicio, podría ser que está convirtiendo a linfocitos porque hizo una reclutación inadecuada; entre 100-150 probablemente sea parcialmente tratada. En muchos casos se inicia Aciclovir, que es nefrotóxico y que el tratamiento dura 21 días, entonces el paciente se debe hospitalizar. Se busca entonces confirmar la presencia del Herpes virus o de varicela zoster mediante PCR, para sino descontinuar el tratamiento. Si no se encuentra , “usted se la juega”.

Tratamiento

Para la mayoría de las etiologías no hay tratamiento, y en la mayoría de los casos es asintomático. Si fuese por Herpes simple, el tratamiento corresponde a Aciclovir 10 mg/Kg IV q8h. En el caso de las encefalitis por VIH, se le da terapia antiretroviral al paciente.

¿Cómo saber si el tratamiento fue efectivo?

Se repite el LCR. Esto es importante en pacientes en los que la PCR no baja, que la procalcitonina está positiva y no se vuelve negativa, o en los que duró mucho tiempo en caer la fiebre, o que no recuperó su estado basal. En la mayoría de los pacientes, hay mejoría importante en las siguientes dos dosis y el paciente se empieza a recuperar. Entonces, se hace definitivamente cuando se trata de una meningitis por hongos o meningitis virales (por CMV por ejemplo).

El tema de abcesos cerebrales no se va a ver, porque se sale de los objetivos del curso. El doctor recomienda que lo leamos, aunque no va a preguntar de eso

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Transcrito por Paulo Pérez e Isys Vega

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