indagini cliniche con dispositivi medici · indagini cliniche pre marketing tempistiche le indagini...

Semplificare l’accesso alla sperimentazione clinica e realizzazione

dell’osservatorio nazionale delle indagini cliniche post-market

Dott.ssa Annamaria Donato

Dott.ssa Elena Giovani

Direzione Generale dei farmaci e dei dispositivi medici

Ministero della Salute

Indagini cliniche

con dispositivi medici

Aggiornamenti e novità

Direttiva 93/42/CEE D.Lgs.n.46/97

Il D.Lgs., così come modificato dal D. Lgs. 25 gennaio 2010 n. 37,

“Attuazione della direttiva 93/42/CEE concernente i dispositivi medici”

disciplina all’articolo 14 e agli allegati VIII e X, lo svolgimento delle indagini

cliniche con dispositivi medici.

Direttiva 90/385/CEE D.Lgs. 507/92

Il D.Lgs., così come modificato dal D. Lgs. 25 gennaio 2010 n. 37,

“Attuazione della direttiva 90/385/CEE concernente il ravvicinamento delle

legislazioni degli Stati membri relative ai dispositivi medici impiantabili

attivi” disciplina, all’articolo 7 e agli allegati 6 e 7, lo svolgimento delle

indagini cliniche con dispositivi impiantabili attivi (DMIA).

Direttiva 2007/47/CE

Modifica la direttiva 90/385/CEE del Consiglio per il ravvicinamento delle

legislazioni degli Stati membri relative ai dispositivi medici impiantabili

attivi e la direttiva 93/42/CEE del Consiglio concernente i dispositivi medici.

Normativa di riferimento

Qualora non si ritenga opportuna la dimostrazione della

conformità ai requisiti essenziali in base ai dati clinici,

occorre fornire un'idonea giustificazione di tale

esclusione

Direttiva 2007/47/CE - Allegato X e 7 (1/3)

Il decreto di recepimento della direttiva 2007/47/CE stabilisce che la valutazione clinica debba basarsi su dati clinici, non solo per i dispositivi impiantabili e per i dispositivi appartenenti alla classe III come previsto precedentemente, ma per tutti i dispositivi medici.

Il decreto di recepimento della direttiva 2007/47/CE stabilisce che la valutazione clinica debba basarsi su dati clinici, non solo per i dispositivi impiantabili e per i dispositivi appartenenti alla classe III come previsto precedentemente, ma per tutti i dispositivi medici.


La procedura di valutazione può basarsi anche sulla combinazione dell’analisi

critica della letteratura scientifica pertinente e di tutte le indagini cliniche

condotte.

La procedura di valutazione può basarsi anche sulla combinazione dell’analisi

critica della letteratura scientifica pertinente e di tutte le indagini cliniche

condotte.

La valutazione su dati clinici:

�è estesa a tutti i dispositivi medici;

�deve includere l’accettabilità del rapporto rischi/benefici;

�deve seguire una procedura definita e metodologicamente valida.

La valutazione su dati clinici:

�è estesa a tutti i dispositivi medici;

�deve includere l’accettabilità del rapporto rischi/benefici;

�deve seguire una procedura definita e metodologicamente valida.

Per i dispositivi medici impiantabili e per i dispositivi medici di classe III devono

essere condotte indagini cliniche, salvo che non sia debitamente giustificato

fondarsi sui dati clinici esistenti.

Per i dispositivi medici impiantabili e per i dispositivi medici di classe III devono

essere condotte indagini cliniche, salvo che non sia debitamente giustificato

fondarsi sui dati clinici esistenti.


La valutazione clinica e la relativa

documentazione sono attivamente

aggiornate dalla sorveglianza post-

vendita.

La valutazione clinica e la relativa

documentazione sono attivamente

aggiornate dalla sorveglianza post-

vendita.

Ove non si consideri necessario il

follow-up clinico post-vendita

nell'ambito del piano di sorveglianza

post-vendita applicato al dispositivo,

tale conclusione va debitamente

giustificata e documentata.

Tutti gli eventi avversi gravi devono essere registrati ed immediatamente comunicati a tutte le Autorità competenti degli Stati dove è condotta l’indagine (All. X punto 2.3.5) mediante un modulo denominato “SAEs reporting form”

Tutti gli eventi avversi gravi devono essere registrati ed immediatamente comunicati a tutte le Autorità competenti degli Stati dove è condotta l’indagine (All. X punto 2.3.5) mediante un modulo denominato “SAEs reporting form”

Linea guida europea - Meddev 2.7/3

(dicembre 2010)

Clinical investigations: serious

adverse event reporting under

directives 90/385/EEC and

93/42/EEC

Follow-Up

Comunicazione degli EAS

Indagini Cliniche Pre Marketing

Per gli studi pre marketing si applicano i commi 1, 2 e 5 dell’articolo

14 del D.Lgs 46/97 e 1, 2 e 6 dell’articolo 7 del D.Lgs 507/92

I soggetti possono iniziare le

indagini cliniche trascorsi

sessanta giorni dalla notifica

su dispositivi di classe III, IIa

o IIb (impiantabili e per gli

invasivi) a meno che il

Ministero abbia comunicato

una decisione contraria per

ragioni di sanità pubblica o

di ordine pubblico.

Il fabbricante o il suo

mandatario segue la

Procedura prevista

(redazione di una

dichiarazione contenente

i dati relativi ai dispositivi

oggetto di indagine)

almeno sessanta giorni

prima dell’inizio previsto

per le indagini

L’impiego dei dispositivi è

limitato alle Aziende

ospedaliere pubbliche, ai

Policlinici universitari, alle

Aziende ospedaliere ove

insistono le facoltà di

medicina e chirurgia, agli

IRCCS, agli Istituti ed Enti

ecclesiastici

Notifica Tempistiche Limitazione ai centri di

sperimentazione

Il fabbricante, o mandatario stabilito nella Comunità Europea, può

iniziare le indagini al termine di sessanta giorni dalla data della

notifica nel caso siano svolte con dispositivi di classe III, con dispositivi

impiantabili attivi e non o con dispositivi invasivi di lunga durata

appartenenti alle classi IIa e IIb, nel caso in cui l’Autorità Competente

non gli abbia comunicato una decisione contraria, motivata da

considerazioni di ordine sanitario o pubblico

Indagini Cliniche Pre Marketing Tempistiche

Le indagini cliniche di dispositivi medici diversi da quelli sopra indicati,

possono iniziare prima della scadenza dei sessanta giorni purché il

Comitato etico competente abbia espresso un parere favorevole sul

programma di tali indagini

SEMPLIFICAZIONE E FUTURE REGOLAMENTAZIONI (1/4)

Nuove modalità di presentazione delle notifiche e delle comunicazioni –

REVISIONE PROCEDURE – classi di rischio pareri comitati etici

RISPETTO DELLE TEMPISTICHE DA PARTE DI

TUTTI I SOGGETTI COINVOLTI !

RISPETTO DELLE TEMPISTICHE DA PARTE DI

TUTTI I SOGGETTI COINVOLTI !



REVISIONE PROCEDURE –pareri comitati etici

Comitati etici (peculiarità e competenze)

DECRETO in corso di elaborazione

Comitati etici (peculiarità e competenze)

DECRETO in corso di elaborazione



solo Strutture previste della normativa in modo puntuale

Requisiti di ulteriori strutture sanitarieLIMITAZIONI e criticità

Requisiti di ulteriori strutture sanitarieLIMITAZIONI e criticità

SEMPLIFICAZIONE E ULTERIORI ESIGENZE (4/4)

Regolamentazione “uso compassionevole”-Procedure già in essere-Limite di demarcazione

con notifica indagini cliniche

Segnalazioni eventi avversi gravi –Linea guida MEDDEV 2.7/3 dicembre 2010

Studi non finalizzati alla marcatura CE

Regolamentazione “uso compassionevole”-Procedure già in essere-Limite di demarcazione

con notifica indagini cliniche

Segnalazioni eventi avversi gravi –Linea guida MEDDEV 2.7/3 dicembre 2010

Studi non finalizzati alla marcatura CE

Una indagine clinica con dispositivi medici già marcati CE ed

utilizzati secondo la destinazione d'uso prevista e valutata ai fini

della marcatura CE deve essere comunicata al Ministero della

Salute.

Indagini Cliniche Post Marketing

Decreto Legislativo 46/97, art. 14, comma 8 come modificato dal Decreto

Legislativo 37/10

Decreto Legislativo 46/97, art. 14, comma 8 come modificato dal Decreto

Legislativo 37/10

Decreto legislativo 502/97, art. 7,

comma 7 come modificato dal Decreto

Legislativo 37/10

Decreto legislativo 502/97, art. 7,

comma 7 come modificato dal Decreto

Legislativo 37/10

Studi clinici con dispositivo medico recante la

marcatura CE, utilizzato secondo le destinazioni

d’uso previste e valutate ai fini della marcatura

CE e non modificato in alcuna sua parte.


Definizione “Indagine Clinica Post Market”Definizione “Indagine Clinica Post Market”


� Preventiva autorizzazione del Ministero della salute per le strutture non

previste dall’art. 14 comma 4 del D. Lgs 46/97 (istituzioni sanitarie private e

pubbliche non comprese nell’art. 4 del D. Lgs 502/92).

� Nessuna comunicazione/notifica per le indagini cliniche post-market.

Prima del D. Lgs 37/2010

� Nessuna autorizzazione per le strutture.

� Comunicazione dell’avvio dell’indagine clinica post-market al Ministero

della salute previa approvazione da parte del Comitato Etico di riferimento

(art. 14 comma 8).

Dopo il D. Lgs 37/2010

Breve durata

indagini

cliniche pre-

market

Ridotto

numero di

soggetti

coinvolti –

innovatività del

dispositivo

Valutazione

rischio residuo


La valutazione clinica pre-market deve essere aggio rnata con dati derivanti dalla sorveglianza post-vendita

(D. Lgs 37/2010 All. X punto 1.1-quater)


Post Market Follow-up Studies (Meddev draft

12/05/2011)

Approfondisce i temi della precedente Meddev 2.12-2

con particolare attenzione alla performance e

valutazione del rischio residuo del dispositivo medico

marcato CE concentrandosi su casistica più ampia ed a

lungo termine.

Responsabile della

ComunicazioneCompilazione Modulo di

comunicazione on line

dal Portale del

Ministero

Produzione di un Documento PDF

1.Identificabile da un codice ben definito.

2.Contenente tutte le informazioni sull’indagine.

3.Con Data Matrix (Codice a Barre bidimensionale) per una rapida acquisizione.

4.Contenente un’autodichiarazione della persona autorizzata all’invio della comunicazione sulla

correttezza delle informazioni inserite

Processo di Comunicazione Indagini Post-

Market (1/3)Compilazione Modulo

Garantisce la tracciabilità, l’affidabilità e la sicurezza

nel rispetto della normativa di riferimento (Decreto

Ministeriale 2 novembre 2005 sulle “Regole tecniche

per la formazione, la trasmissione e la validazione,

anche temporale, della posta elettronica certificata”).


Market (2/3)Modalità di trasmissione

Invio del Documento PDF

generato al Ministero

Responsabile della

Comunicazione

Email (firma elettronica)

Ministero della Salute

La comunicazione arriva

al Ministero della Salute-

servizio centralizzato di

Gestione Documentale.

Modalità cartacea

PEC


Market (3/3)Inserimento

Effettua delle verifiche sulle informazioniConferma Rifiuto

Inserimento delle informazioni

dell’indagine nell’osservatorio

Osservatorio Indagini

Il sistema genera automaticamente una lettera di cortesia da inviare al

responsabile della comunicazione nella quale viene indicata la corretta acquisizione

nell’osservatorio.

Invio una lettera di cortesia da inviare al responsabile

della comunicazione nella quale vengono specificate

le motivazioni del rifiuto.

Ministero della SaluteAssenza di anomalie Presenza di anomalie

Modulo ElettronicoAccesso guidato

Modulo Elettronico

Il Modulo elettronico da utilizzare per la

comunicazione prevista dal D. Lgs 46/97,

art. 14 comma 8, sarà suddiviso in cinque

sezioni:

• Dati Responsabile della Comunicazione;

• Dati Promotore;

• Dati Centri Clinici;

• Dati Dispositivi;

• Dati Indagine.

Modulo ElettronicoSezione Dati Responsabile della Comunicazione

Consente di inserire tutte le

informazioni sul Responsabile

della Comunicazione, persona

fisica o giuridica che si occupa di

compilare il modulo e di inviare

la comunicazione al Ministero

della Salute.

Modulo ElettronicoSezione Dati Promotore

Consente di inserire tutte le informazioni sul Promotore,

individuo, società, istituzione o organizzazione che si

assume la responsabilità di avviare, gestire e finanziare

un'indagine clinica.

Il Promotore può essere :

1. Fabbricante: Al fine di raccogliere ulteriori dati clinici, di

sicurezza e dati sulle prestazioni di un dispositivo marcato

CE, o di effettuarne la sorveglianza post vendita in

maniera sistematica, può promuovere una indagine clinica

post market.

2. Mandatario: Persona fisica o giuridica stabilita nel

territorio dell'Unione europea che, dopo essere stata

espressamente designata dal fabbricante di paesi non

appartenenti all'Unione Europea, agisce e può essere

interpellata dalle autorità nazionali competenti e dagli

organismi comunitari in vece del fabbricante.

3. Altro Soggetto Promotore: Altra tipologia di promotore

che può comprendere strutture pubbliche o private,

università, società scientifiche, fondazioni o organizzazioni

private.

Modulo ElettronicoSezione Dati Centri Clinici

Consente di inserire l’elenco di tutti i Centri

Clinici Italiani nei quali si svolgerà l'indagine

clinica.

Le tipologie di centri nei quali si può svolgere

un'indagine clinica post-market sono :

Strutture di ricovero: Sono tutte le strutture

di ricovero pubbliche, istituti e centri di

riabilitazione pubblici (RIA) e tutte le strutture

di ricovero private.

Altra Struttura Sanitaria: Si tratta di qualsiasi

altra struttura che non sia di Ricovero

(Ambulatori, Laboratori, Centri di Analisi, Studi

dentistici).

Modulo ElettronicoSezione Dati Dispositivi

Consente di inserire la lista dei Dispositivi, già

marcati CE, oggetto dell'indagine clinica.

Nel caso in cui venga inserito il “Numero Banca

Dati”, verranno automaticamente utilizzate le

informazioni relative al dispositivo disponibili

nella BD/RDM

Modulo ElettronicoSezione Dati Indagine Clinica

Consente di inserire le informazioni riguardanti

l'indagine clinica su un dispositivo già marcato

CE , specificando :

1.Il disegno dello studio;

2.L'eventuale coinvolgimento di una C.R.O.

(Clinical Research Organization);

3.Le informazioni generali sul protocollo e

sull'obiettivo d'indagine;

4.Le informazioni sulla popolazione di studio.

Con le informazioni inserite all’interno

dell’Osservatorio delle indagini cliniche

Post-Market sarà possibile individuare:

•Le strutture coinvolte in indagini e/o

numero di indagini effettuate su un

determinato dispositivo;

•Le strutture coinvolte in indagini e/o

numero di indagini effettuate su

dispositivi con una determinata CND

grazie al collegamento con la Banca Dati;

•Il numero di indagini effettuate su

dispositivi per una determinata branca

specialistica (campo di applicazione);

•…………………..;Il Ministero procederà al recupero dei dati

pregressi relativi all'anno 2010 e 2011

Possibili Analisi

Indagini cliniche premarketing

Dati europei

Fonte:

GdL comunitario Clinical investigation and evaluation (CIE)

Primi dati in corso di perfezionamento

Numero di notifiche 2005-2010 principali Paesi euro pei

2005 2006 2007 2008 2009 2010

Germania 196 146 152 152 - 136+75

Francia 78 88 77 81 62 88

Austria 37 47 36 28 26 58

Regno Unito 49 56 66 56 54 51

Italia 63 17 29 17 36 48

Svizzera 20 25 32 29 26 39

Belgio 32 36 27 30 36 36

Olanda 28 27 24 35 42 35

Svezia 21 21 24 22 21 29

Spagna 22 20 8 14 21 24

Danimarca 0 17 9 15 24 22

Repubblica Ceca 5 6 0 12 8 16

Polonia 15 12 10 17 12 11

Norvegia 12 6 12 6 12 6

Irlanda 3 8 5 6 - -

Portogallo 1 1 1 7 3 -

TOTALE 582 533 512 527 383 674

Numero di notifiche nell’Unione Europea

Anni 2005 - 2010

604547

517 530

406

717

0

100

200

300

400

500

600

700

800

2005 2006 2007 2008 2009 2010

Numero di notifiche 2005-2010Principali Paesi europei

0

200

400

600

800

1000

1200G

erm

ania

Fra

ncia

Reg

no U

nito

Aus

tria

ITA

LIA

Bel

gio

Ola

nda

Svi

zzer

a

Sve

zia

Spa

gna

Dan

imar

ca

Rep

.Cec

a

2010 2009 2008 2007 2006 2005

Esiti valutazioni notifiche in Europa

0

100

200

300

400

500

600

700

800

2010 2009

APPROVATE NON APPROVATE O RITIRATE PENDING

Esiti valutazione notifiche UE 2010 principali paesi europei

0 10 20 30 40 50 60 70 80

GERMANIA

FRANCIA

REGNO UNITO

AUSTRIA

ITALIA

SVIZZERA

BELGIO

OLANDA

SVEZIA

UNGHERIA

SPAGNA

DANIMARCA

AUTORIZZATE

NON

AUTORIZZATE

PENDING

Indagini cliniche 2009-2010

Studi nazionali e multinazionali

Paesi europei che hanno comunicato i dati

0

10

20

30

40

50

60

U.K

.

Svi

zzer

a

Dan

imar

ca

Sve

zia

ITA

LIA

Po

lon

ia

Sp

agn

a

No

rveg

ia

2010Studi nazionali Studi multinazionali

0

10

20

30

40

50

60

U.K

.

Svi

zzer

a

Dan

imar

ca

Sve

zia

ITA

LIA

Pol

onia

Spa

gna

Nor

vegi

a

2009Studi nazionali Studi multinazionali

Indagini cliniche

premarket in Italia

Numero di notifiche

anni 2005 - 2010

63

17

2922

36

48

0

10

20

30

40

50

60

70

2005 2006 2007 2008 2009 2010

Numero di notifiche - Italia

Notifiche Italia: branca specialistica

dati cumulativi 2006-2010 su un totale di 152

17 (11,2%)

6 (3,9%)

6 (3,9%)

4 (2,6%)

3 (2,0%)

4 (2,6%)

6 (3,9%)

5 (3,3)

7 (4,6%)

6 (3,9%)

12 (7,9%)

17 (11,2%)

59 (38,8%)cardiologia/cardiochirurgia

ortopedia

neurologia/neurochirurgia

vascolare periferico

diagnostica per immagini

gastroenterologia

chirurgia generale

oncologia

pneumo./chirurgia toracica

urologia

oculistica

end./malatt.ricambio

altro

Notifiche Italia 2010 tot.48

branca specialistica

cardiologia/cardiochirurgia

18 (37,5%)

ortopedia3 (6,3%)

neurologia/neurochirurgia

3 (6,3%)diagnostica per immagini

3 (6,3%)

chirurgia generale 3 (6,3%)

oculistica 3 (6,3%)

endoc./malattie del ricambio

3 (6,3%)

dermatologia 2 (4,2%)

odontostomatologia2 (4,2%)

altro 8 (16,7%)

Notifiche di indagini cliniche

Suddivisione in classi di rischio DMIA 2007-20100 5 10 15 20

I

Ila

Ilb

III

DMIA

Dati mancanti

2010 2009 2008 2007


Suddivisione in classi di rischio – DMIAdati cumulativi in percentuale 2007 – 2010

Dati mancanti

3%

Classe III

44%Classe I

7%

DMIA

16%

Classe IIa

21% Classe IIb

9%


Suddivisione in classi di rischio – DMIAdati in percentuale 2010

Classe I

1 (2%)

Classe IIa

11 (23%)

Classe IIb

6 (13%)Classe III

18 (39%)

DMIA

11 (23%)

Indagini cliniche pre-market 2010nazionalità del fabbricante

33%

8%

19%

40%

fabbricante italiano

fabbricante USA

fabbricante altri

paesi UE

fabbricante altri

paesi extraeuropei

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

CARDIOLOGIA/CARDIOCHIRURGIA

CHIRURGIA

DERMATOLOGIA

DIAGNOSTICA PER IMMAGINI

ELETTROFISIOLOGIA

ENDOCRINOLOGIA/MALATTIE

GASTROENTEROLOGIA

GINECOLOGIA

MEDICINA RIABILITATIVA

NEFROLOGIA

NEUROLOGIA

OCULISTICA

ODONTOSTOMATOLOGIA

ONCOLOGIA

ORTOPEDIA

PEDIATRIA

UROLOGIA

ITALIA UE USA ALTRI EXTRA UE

Indagini cliniche in base alla branca specialistica ed

alla nazionalità del fabbricante - 2010

Indagini cliniche in base alla classe di rischio ed alla

nazionalità del fabbricante - 2010

0

2

4

6

8

10

12

Classe I Classe Ila Classe Ilb Classe III DMIA

ITALIA UE USA ALTRI EXTRA UE

Notifiche ItaliaCentri di sperimentazione - suddivisione per Regione

dati cumulativi 2007 – 2010

2010 2009 2008 2007 tot

Lombardia 22 17 11 18 68

Toscana 9 6 1 1 17

Emilia Romagna 6 5 7 6 24

Lazio 6 3 4 5 18

Piemonte 4 3 1 2 10

Sicilia 4 0 4 5 13

Campania 2 1 3 2 8

Liguria 2 1 4 2 9

Friuli Venezia Giulia 1 2 0 0 3

Calabria 1 0 1 0 2

Sardegna 1 0 0 0 1

Veneto 0 5 4 3 12

Marche 0 2 0 0 2

Puglia 0 1 1 1 3

Abruzzo 0 0 0 1 1

Umbria 0 0 1 0 1

totale 57 46 42 46 191

Notifiche ItaliaCentri di sperimentazione - suddivisione per Regione

0

10

20

30

40

50

60

70

80LO

MB

AR

DIA

TO

SC

AN

A

VE

NE

TO

EM

.RO

MA

GN

A

PIE

MO

NT

E

LAZ

IO

MA

RC

HE

FR

IULI

V.G

.

PU

GLI

A

CA

MP

AN

IA

AB

RU

ZZ

O

CA

LAB

RIA

UM

BR

IA

LIG

UR

IA

SA

RD

EG

NA

SIC

ILIA

2010 2009 2008 2007

Iter procedurale notifiche 2010 tot.48dati aggiornati al 24/05/2011

IN

VALUTAZIONE

35%

NON

VALIDAMENTE

PRESENTATE

2%

AUTORIZZATE

50%

NON

AUTORIZZATE

13%

n.notifiche/Totale

notifiche

Interruzione procedimento per lacune amministrative

38/48

Richiesta chiarimenti/Documentazioneaggiuntiva: parte tecnica/preclinica

38/48

Richiesta chiarimenti/Documentazioneaggiuntiva: parte clinica

13/48

Interruzione procedimento: motivazioni

Indagini cliniche

postmarket in Italia

Indagini cliniche post-marketing

comunicazioni al Ministero della Salute anno 2010

(tot.33)

da Comitati Etici

18,1%

da C.R.O. 15,2%

dal fabbricante

66,7%

6

225

non

specificato

27,3%

Classe I

3,0%

Classe IIa

6,1%

Classe III

30,3%

DMIA

24,2% Classe IIb

9,1%

n./Totale

Classe III 10/33

Classe IIa 2/33

Classe IIb 3/33

Classe I 1/33

DMIA 8/33

Non specificato

9/33

Dati indagini cliniche post-market 2010

classi di rischio DMIA

Dati indagini cliniche post-market 2010

branca specialistica (tot.33)

Oncologia6%

Oculistica3%

Urologia3%

Diagnostica per immagini

3%

Gastroenterologia6%

Ortopedia6% Neurologia/

neurochirurgia9%

Vascolare periferico9%

Pneumo/chirurgia toracica

3%Odontostomatologia

3%

Cardiologia/cardiochirurgia

49%

Dati indagini cliniche post-market 2010 –

nazionalità del fabbricante (tot.33)

non specificato

12%

USA

46%

ALTRI EXTRA UE

9%

ITALIA

18%

UE

15%

Grazie per l’attenzione !

Annamaria Donato

Direttore ufficio III – Direttore reggente ufficio VI

Direzione Generale farmaci e dispositivi medici

Tel. 06 5994 3063

[email protected]

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