SUSTAINED RELEASESUSTAINED RELEASE

SUGIYARTONOSUGIYARTONO

Tijauan Modul

1. Deskripsi singkat modul Materi disajikan dalam bentuk tatap muka , meliputi :• Pengertian tentang sediaan lepas lambat• Praformulasi sediaan lepas lambat• Formulasi sediaan lepas lambat• Evaluasi sediaan lepas lambat

2. Manfaat ModulSetelah mempelajari modul ini mahasiswa

diharapkan mampu menjelaskan rancangan sediaan lepas lambat dengan dasar-dasar teori yang memadai

3. Tujuan InstruksionalPada akhir perkuliahan, mahasiswa semester V

akan dapat menjelaskan sediaan lepas lambat dengan memper-timbangkan aspek praformulasi, formulasi dan evaluasi sediaan lepas lambat.

4. Organisasi materi bahan ajar

Pengertian sediaan lepas lambat

Praformulasi sediaan lepas lambat

Formulasi dan pembuatan sediaan lepas lambat

Evaluasi sediaan lepas lambat

5. Pedoman penggunaan bagi mahasiswa

Mahasiswa harus sudah memahami :

-Konsep farmakokinetik -Teori tentang disolusi dan difusi -Mengetahui contoh sediaan lepas lambat yang beredar .

BAB IPENGERTIAN TENTANG SEDIAAN LEPAS LAMBAT

TUJUAN INSTRUKSIONAL

Setelah mempelajari Bab I, mahasiswa diharapkan akan dapat :

1. Menjelaskan dasar farmakokinetika pengendalian pelepasan obat dari sediaan lepas lambat, sehingga didapatkan sediaan yang mencapai kadar obat dalam darah yang tetap selama jangka waktu tertentu.

2. Menjelaskan arti istilah-istilah yang sering digunakan dalam sediaan lepas lambat (Terminologi sediaan lepas lambat)

3. Menjelaskan keuntungan dan kerugian penggunaan sediaan lepas lambat.

I.1.DASAR FARMAKOKINETIKA

KINETIKA OBAT :

- Pelepasan obat dari sediaan- Absorpsi- Eliminasi

a.Sediaan konvensional :Kr Ka Ke

Sediaan Larutan Target Area Pelepasan Absorpsi eliminasi (laju absorpsi sebagai tahap penentu)

b. Sediaan lepas lambat :Sediaan Target Area

Pelepasan eliminasi (laju pelepasan sebagai tahap penentu)

FARMAKOPE INDONESIA IVFARMAKOPE INDONESIA IV(HALAMAN 6)(HALAMAN 6)

TA BLET LEPAS LAMBAT :- Dibuat sedemikian, sehingga zat aktif akan

tersedia selama jangka waktu tertentu setelah obat diberikan

- Jangka waktu pelepasan ditetapkan dalam monografi masing-masing sediaan

TABLET SALUT ENTERIK/LEPAS TUNDA

TERMINOLOGI SEDIAAN LEPAS LAMBAT

Sustained release, sustained action, prolonged action, controlled release, extended action, timed release, depot, repository dosage form dan sebagainya.

3 golongan yakni : 1. Controlled Release

2. Sustained Release

3. Repeat action

1. Controlled Release :

Sediaan Controlled release e :

a. Mempunyai dosis awal dan dosis penjagaan Dosis awal (loading dose):

- Untuk mencapai kadar puncak dalam darah

- Menghasilkan efek terapi

- Berada diantara kadar minimum yang efektif serta kadar maksimal yang aman

Dosis penjagaan (maintenance dose)

Mempertahankan kadar obat agar senantiasa berada dalam level terapi dalam jangka waktu tertentu.

b. Obat senantiasa berada dalam level terapi selama waktu tertentu

dan berada diantara MEL & MSL (kadar Efektif Minimal dan

Kadar Aman Maksimal)

c. Tidak mengalami fluktuasi

MSL

Kadar dlm. darah

Tp

MEL

t

2. Suatained Release

a. Obat dilepas secara lambat

b. Tidak mengandung dosis awal

Waktu

Kad

arD

alan

da

rah

(%)

3. Repeat action

Dua bagian dosis atau lebih

- Dosis pertama adalah bagian yang dilepas segera

- Dosis kedua adalah bagian yang akan dilepas beberapa waktu kemudian.

Ciri-ciri :a. Dosis pertama dilepas dalam waktu cepatb. Dosis berikutnya dilepas sesaat kemudian, setelah dosis pertama mengalami penurunan kadarc. Tidak dirancang untuk pengobatan kondisi tunak (steady state)

0 2 4 6 8 10 12

Conventional D

Dosage form

MSL

M E L

KEUNTUNGAN DAN KERUGIAN PENGGUNAAN SEDIAAN LEPAS LAMBAT

Keuntungan :

1. Mengurang frekuensi penggunaan obat2. Mengurangi fluktuasi, sehingga memperbaiki terapi3. Meningkatkan kepatuhan penderita4. Mencegah penggunaan obat dimalam hari5. Mendapatkan efek yang lebih seragam6. Mengurangi terjadinya iritasi

Kerugian :1. Harganya mahal2. Korelasi in vitro-in vivo lemah dan sering tidak dapat diramal3. Kemungkinan terjadi dose dumping4. Tidak dapat dilakukan pengaturan dosis secara leluasa5. Meningkatkan kemungkinan terjadinya first-pass clearance

dan secara umum akan menghasilkan availabilitas obat yang jelek.

PENUTUP

Untuk mengukur pemahaman terhadap apa yang sudah anda pelajari

maka kerjakan latihan soal dibawah ini :

• Jelaskan mengapa untuk mendapatkan kadar obat dalam darah pada level terapi dapat dicapai dengan mengendalikan pelepasan.

• Apa yang dimaksud dengan dosis awal (loading dose) dan dosis muatan (maintainance dose)

• Apa perbedaan sediaan repeat action, prolonged action dan sustained release ?

• Jelaskan masing-masing 5 (lima) keuntungan dan kerugian sediaan lepas lambat

BAB IIPRAFORMULASI SEDIAAN LEPAS LAMBAT

PRAFORMULASI ??

TUJUAN INSTRUKSIONAL KHUSUS

Setelah mempelajari Bab II diharapkan mahasiswa akan mampu :

1. Menjelaskan faktor-faktor yang harus dipertimbangkan untuk membuat sediaan lepas lambat.

2. Menjelaskan alasan suatu bahan obat bisa dibuat menjadi sediaan lepas lambat.

II.1. FAKTOR-FAKTOR YANG HARUS DIPERTIMBANGKAN UNTUK MEMBUAT SEDIAAN SUSTAINED RELEASE

1. Sifat obat.

Sifat fisika kimia obat : stabilitas, kelarutan, koefisien partisi, muatan dan ikatan protein

2. Cara pemakaian sediaanBagian tubuh tempat penggunaan dapat mempengaruhi kerja obat.

3. Jaringan tubuh/organUntuk mengurangi efek samping obat, fraksi obat yang dapat mencapai jaringan atau organ sasaran harus dimaksimalkan.

4. Terapi akut atau kronisTerapi jangka panjang atau jangka pendek

5. Penyakit

6. Lain-lain : - rawat inap- usia dsb.

Kelarutan rendah : absorbsi tertunda, sebelum dilepas dan diabsorbsi akan mengalami transit di saluran cerna. Perlu ditambah bahan yang mempertahankan sediaan tetap di lambung dan tidak terpengaruh GIT

Kelarutan rendah tidak dapat dikendalikan dengan mekanisme difusi, (karena perbedaan konsentrasi konsentrasinya rendah)

Kelarutan tinggi : memerlukan retardan material yang banyak

Antibiotika dan bahan dengan BM yang besar, kelarutan besar tapi permiasi rendah.Sesuai untuk sistem matriks namun bioavailabilitas rendah

Koefisien partisi : mempengaruhi proses penembusan obat lewat membran bahan matriks maupun membran biologis. Bioavailabilitas berbanding lurus dengan koefisien partisi Koefisien partisi n-oktanol/air seyogyanya sekitar 1000

Berat Molekul besar, misalnya BM 500-700 sulit dibuat sediaan lepas lambat

Stabilitas Obat : tidak tahan dalam asam lambung, dirancang untuk lepas di usus

Ikatan protein : obat terikat pada protein darah, dapat dimanfaatkan untuk depo

Rute Penggunaan obat : Per oral : first pass effect, asam lambung dsbOtot gluteus : sirkulasi darahKulit(transdermal) : sirkulasi darah

Target Organ :memerlukan pembawa agar obat hanya dilepas di target organ

Akut/Kronis: untuk kontrasepsi diperlukan terapi yang lebih panjang

Penyakit : radang mata berpengaruh pada protein pada cairan okular dan juga integritas barier pada okular

Penderita rawat inap mengalami sedikit aktivitas, sehingga berpengaruh pada kondsi otot yang akan berpengaruh apabila sediaan sustained release diberikan lewat otot ( injeksi intramuskular atau implant)

Sifat obat yang sesuai untuk sediaan lepas lambat :

1. Waktu paruh biologis tidak terlalu lama dan terlalu singkat (idealnya 4 jam).

2. Indeks terapi lebar

3. Dosis tidak terlalu besar (lebih kecil dari 500 mg)

4. Absorbsi baik (terjadi disepanjang saluran cerna)

5. Kelarutan tidak terlalu besar dan tidak terlalu kecil (0,001 mg – 0,1 mg per liter)

6. Ada korelasi antara kadar dalam darah dan efek farmakologi

7. Bukan merupakan absorbsi aktif

8. Tidak mengalami First Pass Clearance yang bermakna

Tabel 1

Perbandingan antara Dosis Maintenance : Dosis Loading (1)

½ Td = 6 jam Td = 8 jam Td = 12

jam

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

4,6

2,08

1,39

1,04

0,83

0,69

0,59

5,54

2,77

1,85

1,39

1,11

0,92

0,79

8,32

4,16

2,77

2,08

1,66

1,39

1,19

½ = waktu paruh Td = lama kerja obat

PENUTUP

Untuk mengukur pemahaman anda terhadap Bab II, yakni Praformulasi

sediaan lepas lambat, maka kerjakanlah soal-soal dibawah ini :

1. Mengapa obat yang sukar larut sulit dibuat menjadi sediaan lepas lambat ?

2. Mengapa koefisien partisi dan ukuran molekul harus dipertimbangkan pada saat membuat sediaan sustained release?

3. Jelaskan tiga macam sifat fisika kimia bahan obat yang sesuai untuk sediaan lepas lambat.

4. Bahan obat X akan menjadi sediaan lepas lambat dengan lama kerja 12 jam. Hitung berapa mg. obat X yang dikandung dalam sediaan tersebut.

Diketahui waktu paruh biologis = 1 jam, Dosis awal = 4 mg.

BAB IIIFORMULASI DAN PEMBUATAN SEDIAAN LEPAS LAMBAT

TUJUAN INSTRUKSIONAL KHUSUS

Setelah mempelajari Bab III ini mahsiswa diharapkan akan dapat :

1. Menjelaskan 2 macam modifikasi pembuatan sediaan lepas lambat

2. Menjelaskan 4 macam mekanisme pengendalian pelepasan obat

3. Menjelaskan jenis dan contoh bahan-bahan yang digunakan untuk pembuatan sediaan lepas lambat

4. Menjelaskan pembuatan sediaan Tablet dan Kapsul lepas lambat.

III.1. MODIFIKASI UNTUK MEMBUAT SEDIAAN LEPAS LAMBAT

1. Cara modifikasi obat

2. Cara modifikasi sediaan

III.1.1. (Cara) Modifikasi Obat.

Meliputi : modifikasi sifat-sifat fisika-kimia obat dan modifikasi karakteristik pelepasan obat dari sediaan.

Meliputi :

a. Pembentukan komplek

b. pembentukan obat-absorbat

c. pembentukan prodrug.

A. Pembentukan komplek

Mekanisme pelepasan :.

Disolusi disosiasi Absorbsi

DC (Solid) DC(Solution) D

DC = Drug – Complexing Agent

D = Drug

Pelepasan efektif bentuk komplek merupakan fungsi dua proses yakni

1. Proses disolusi dari bentuk padat dalam cairan biologis

2. Proses disosiasi atau pemecahan bentuk komplek dalam larutan

Bahan pembentuk kompleks yang dapat digunakan adalah :

1. Bahan pembentuk komplek asam

Contoh : Asam tannat Asam poligalakturonat Asam alginat Arabogalakton-sulfat

2. Montmorillonit Clays

•) Contoh : Bentonit, untuk bahan obat yang bersifat : kationik, garam amin dan Non ionik.

•) Interaksi bentuk komplek terjadi melalui pertukaran kation yang terjadi secara kuat.

•) Profil pelepasan obat tergantung dari perbandingan jumlah obat dan clay.Obat : Clay = 1 : 20, pelepasan obat terjadi secara efektif dalam usus halus dan sedikit sekali terjadi di lambung.

3. Resin penukar Ion

•) Untuk obat yang bersifat asam basa.

•) Bentuk komplek yang dihasilkan tidak larut

•) Pelepasan obat dihasilkan dari pertukaran ion obat yang terikat

dalam kompleks dengan ion-ion yang pada umumnya terdapat dalam saluran cerna (Na+, Cl –, OH –)

•) Resin yang digunakan adalah kopolimer dari stirena atau divinil benzena yang mengandung gugus asam tersubstitusi yang memadai (Karboksilat atau sulfonat) atau gugus basa (amonium kwarterner) untuk penukaran anion pada senyawa stirena dari resin. Derajat kemurnian resin juga harus khusus dan letak ion aktif harus menyebar keseluruh permukaan resin secara homogen.

Variabel-variabel yang mempengaruhi pelepasan :

1. Derajat cross-linking: menentukan permeabilitas resin, kemampuan mengembang (Potensial pengembangan) dan jumlah ion obat yang ditukar pada tempat pertukaran ion.

2. pKa efektif dari gugus penukar ion yang menentukan afinitas pertukaran ion

3. Ukuran partikel resin yang menentukan kemampuan terjadinya pertukaran

•) RESIN SO3 Na + Obat HCl Na Cl + RESIN SO3. Obat

•) RESIN SO3 Obat + Na Cl Obat HCl + RESIN SO3. Na

Contoh :Contoh :1. Kompleks diltiazem HCl dan Na deoxycholate 1. Kompleks diltiazem HCl dan Na deoxycholate 2. Kompleks beberapa obat anionik (Na 2. Kompleks beberapa obat anionik (Na salicylate, naproxen Na, and tolmetin Na) dengan salicylate, naproxen Na, and tolmetin Na) dengan benzathine diacetate .benzathine diacetate .

3. Kompleks Codein dengan resin (codipront)3. Kompleks Codein dengan resin (codipront)

B. Bentuk Drug – Adsorbat

Bentuk ini merupakan komplek yang tidak larut. Mekanisme pelepa-sannya :

Desorpsi absorbsi

AD (solid) D

AD = Adsorbat – Drug

D = Drug

Contoh : Contoh :

1. Silika (mesoporous, diameters, 2 nm - 50 nm ),1. Silika (mesoporous, diameters, 2 nm - 50 nm ),2. Etilen vinyl asetat (macroporous, diameter 1-2 mm)2. Etilen vinyl asetat (macroporous, diameter 1-2 mm)3. Polipropilen( 3. Polipropilen( foam powderfoam powder) (microporous, diameter ) (microporous, diameter 0.5-1.4 nm) 0.5-1.4 nm) 4. Titanium dioksida (nanoporous). 4. Titanium dioksida (nanoporous).

Pelepasan obat tergantung dari :Pelepasan obat tergantung dari :- Kelarutan obat dalam sejumlah volume - Kelarutan obat dalam sejumlah volume media media yang mengisi poriyang mengisi pori- Permukaan- Permukaan

- Difusi melewati media yang- Difusi melewati media yang mengisi mengisi saluransaluran

Ibuprofen : Microporous Polypropylene (Accurel MP 1000) dibuat dengan metode solvent evaporation

K Cl : Porous Ethyl Cellulose dibuat dengan metode solvent evaporation

C. Bentuk produg

Produg : turunan obat yang tidak mempunyai aktivitas terapi dan akan berubah menjadi senyawa induk yang aktif setelah mengalami proses hidrolisa enzymatik non enzymatik. Mekanisme pelepasan :

disolusi absorbsi

PD (Solid) PD (Solution) PD (plasma)

Metabolisme Eliminasi

D

PD = Produg

D = Drug

Klasifikasi Prodrug :Klasifikasi Prodrug :

1. Karier : obat direaksikan dengan karier ( misalnya ester atau amida) Lipofilitas bahan obat seringkali berubah, karena beraksi dengan karierPelepasan bahan obat : secara hidrolisa baik secara kimia maupun enzimatik

2. Bioprekursor : modifikasi kimia bahan obat, tanpa karier , sehingga lipofilitas hampir sama.Prodrug yang tidak aktif tersebut dapat berubah menjadi aktif dengan adanya reaksu biotransformasi redoks

Contoh ProdrugContoh Prodrug

1. Triamcinolone palmitate2. Azidothymidine palmitate

3. Ciprofloxacin - p-hydroxyacetophenon

2. Cara Modifikasi Bentuk Sediaan.Sebagian besar produk lepas lambat per oral : kapsul atau tablet. Modifikasi bentuk sediaan :

1. Kapsul dari granul lepas lambat

2. Tablet dari granul lepas lambat

3. Tablet dengan inti lepas lambat

2 MACAM MEKANISME MODIFIKASI BENTUK SEDIAAN

a. Cara embedded

b. Cara barier

a. Konsep matrik Embedded

Obat didispersikan kedalam suatu matriks dari retardant material, lalu dimasukkan kedalam kapsul atau dicetak menjadi tablet.

2 model konsep embedded :

- Model network; dimana obat tidak larut dalam retardant material

Model Dispersi: obat larut dalam retardant material Model Dispersi: obat larut dalam retardant material

Pengendalian pelepasan bahan obat : kombinasi dari berbagai proses

fisika misalnya :

1. Permeasi air kedalam matriks

2. Leaching atau ekstraksi atu difusi bahan obat ke luar matriks

3. Erosi dari matriksb. Konsep Matriks Barrier

Konsep barrier dari sediaan lepas lambat berarti bahwa retardant dilapiskan pada bahan obat, sebagai batas bahan obat dengan media elusi.

Pelepasan melalui mekanisme :

- Permeasi kelembaban/cairan menembus barrier

- Difusi obat melewati barrier

- Erosi dari barrier

Variabel-variabel yang mempengaruhi pelepasan bahan obat adalah

- Sifat-sifat fisika-kimia dari barrier

- Intergritas barrier

- Komposisi barrier

- Ketebalan barrier

Konsep barrier :

A

B

CC

D