hypertension - gador.com.ar rev_hipertension.… · hypertension hypertension publica artículos de...

Hypertension Abril 2014

35thAnniversary

RevisiónHipertensión arterial de guardapolvo blanco. Nuevas perspectivas de estudios recientesStanley S. Franklin, Lutgarde Thijs, Tine W. Hansen, Eoin O’Brien y Jan A. StaessenHypertension. 2013;62:982-987, publicación electrónica previa a la impresión, 16 de septiembre de 2013, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01275

Medición ambulatoria de la presión arterial: ¿cuál es el consenso internacional?Eoin O’Brien, Gianfranco Parati, y George StergiouHypertension. 2013;62:988-994, publicación electrónica previa a la impresión, 23 de septiembre de 2013, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02148

Comentario editorialPresión aórtica central y manejo de la hipertensión: ¿confirmación de un cambio en el paradigma?Alberto AvolioHypertension. 2013;62:1005-1007, publicación electrónica previa a la impresión, 23 de septiembre de 2013, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02125

Presión arterial centralEstudio clínico aleatorizado sobre la presión aórtica central como guía para el manejo de la hipertensión arterial en comparación con el método estándar de atención médica: hallazgos principales del estudio BP GuideJames E. Sharman, Thomas H. Marwick, Deborah Gilroy, Petr Otahal, Walter P. Abhayaratna, y Michael StowasserHypertension. 2013;62:1138-1145, publicación electrónica previa a la impresión, 23 de septiembre de 2013, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02001

Lesión de órganos blanco de la hipertensiónAsociación entre la endostatina circulante, la duración de la hipertensión y la lesión de los órganos blanco de la hipertensiónAxel C. Carlsson, Toralph Ruge, Johan Sundström, Erik Ingelsson, Anders Larsson, Lars Lind, y Johan ÄrnlövHypertension. 2013;62:1146-1151, publicación electrónica previa a la impresión, 30 de septiembre de 2013, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02250

14

21

24

34

07

Hypertension Hypertension publica artículos de investigaciones científicas de la más alta calidad en la vasta área de regulación de la presión arterial y la fisiopatología, los tratamientos clínicos y la prevención de la hipertensión. Los editores promueven la publicación de artículos originales que tratan acerca de los estudios básicos, clínicos y poblacionales sobre hipertensión y las áreas relacionadas como la nefrología, endocrinología, neurociencias, biología vascular, fisiología, farmacología, biología celular y molecular, y genética.

Editor en Jefe

Anna F. Dominiczak

Vice-editor

Rhian M. Touyz

Editores asociados

Gregory D. Fink Norbert Hübner Garry L. R. Jennings Joey P. Granger Ernesto L. Schiffrin Jan A. Staessen Ji-Guang Wang

Rajiv AgarwalBarbara T. AlexanderFrancois Alhenc-GelasFabio AngeliWilliam J. ArendshorstAlberto P. AvolioMichael BaderGeorge L. BakrisMatthias BartonJohann BauersachsChris BaylisWilliam H. BeierwaltesJonathan N. BellaItalo BiaggioniGiuseppe BianchiJosé G. BoggiaGeorge W. BoozPierre BoutouyrieBranko BraamRalf P. BrandesMichael W. BrandsMarie BrietVirginia L. BrooksK. Bridget BrosnihanNancy J. BrownHans R. BrunnerMichel BurnierMichael BursztynAndreas BusjahnVictoria M. CachofeiroJames D. CameronVito M. CampesePamela K. CarminesEdoardo CasigliaAlejandro R. ChadeMark C. ChappellPhilip J. Chowienczyk

Marilyn J. CipollaJohn R. CockcroftAllen W. Cowley, JrJ. Thomas CunninghamAlexandre A. da SilvaA.H. Jan DanserSandra T. DavidgeRobin L. DavissonKevin P. DavyGiovanni de SimoneRalf DechendChristian DellesSean P. DidionJavier DiezPeter A. DorisAnne McLaren DorranceHeather A. DrummondDaniel A. DuprezBrent M. EganSatoru EguchiMerrill F. EliasFernando ElijovichStefan EngeliRobert H. FagardBonita E. FalknerFrank M. FaraciRobert B. FelderFlávio D. FuchsJohn W. FunderJeffrey L. GarvinJerzy G. GasowskiJeffrey S. GilbertStephen P. GlasserCelso E. Gomez-SanchezKristof GrafGuido GrassiKathy K. Griendling

Karen A. Griffin Justin GrobeKarsten GrotePatrice G. GuyenetTom GuzikTine W. HansenStephen B. HarrapDavid G. HarrisonJoseph R. HaywoodAnthony M. HeagertyYoshitaka HirookaMasatsugu HoriuchiSteven C. HuntJohn D. ImigEdward W. InschoEdwin K. JacksonBina JoeDaniel W. JonesJens JordanPedro A. JoseMichael J. JoynerNorman M. KaplanKazuomi KarioMasahiro KikuyaHans KnoblauchDonald E. KohanYoshihiro KokuboTheodore A. KotchenLawrence R. KrakoffTheodore W. KurtzDaniel T. LacklandB. Babbette LaMarcaStephane LaurentYan LiMerry L. LindseyThomas E. LohmeierPamela A. Lucchesi

Friedrich C. Luft Giuseppe ManciaBarry J. MatersonFrancesco U.S.Mattace-RasoDavid L. MattsonJawahar L. MehtaBrett M. MitchellGary F. MitchellRyuichi MorishitaBrian J. MorrisDominik N. MullerThomas MunzelEoin T. O’BrienMichael F. O’RourkeJ. Michael OvertonSandosh PadmanabhanPaolo PalatiniJulio A. PanzaGianfranco ParatiBertram PittDavid M. PollockJennifer S. PollockJ. Howard PrattKamal RahmouniLeopoldo RaijMohan K. RaizadaJane F. ReckelhoffJosep RedonKristi ReynoldsDamiano RizzoniJames M. RobertsRichard J. RomanGian Paolo RossiIsrael RubinsteinLuis M. RuilopeMichael J. Ryan

Michel E. SafarF. Javier SalazarKathryn SandbergPaul W. SandersCarmine SavoiaUrs ScherrerDeborah A. ScheuerGiuseppe SchillaciGary L. SchwartzHoward D. SessoDomenic A. SicaCurt D. SigmundJames R. SowersJ. David SpenceDavid E. StecCoen D. StehouwerSean D. StockerKatarzyna Stolarz-SkrzypekZhongjie SunAlan F. SvedStefano TaddeiMaciej TomaszewskiHirofumi TomiyamaPaolo VerdecchiaCharalambos VlachopoulosDavid J. WebbMyron H. WeinbergerMatthew R. WeirWilliam J. WelchWilliam B. WhiteChristopher S. WilcoxIan B. WilkinsonJ. Michael WyssYoram YagilCarmine ZoccaliIrving H. Zucker

Editores asesores

Robert M. Carey Gerald F. DiBona Victor J. Dzau David Ellison Edward D. Frohlich Toshiro Fujita John E. Hall Allyn L. Mark L. Gabriel Navar Suzanne Oparil

Editor local

Carol Kotliar

Editores invitados

Morris J. Brown David A. Calhoun Marc L. De Buyzere Constantino ladecola S. Ananth Karumanchi Takayoshi Ohkubo R. Clinton Webb

Asesor estadístico

John McClure

Oficina de publicaciones

Denise Koepp Kuo, Director editorial

Consejo editorial

Comité de Publicaciones Científicas, American Heart Association

Robert M. Carey, PresidenteRichard W. Newman,Vicepresidente

Cheryl AndersonDavid A. BushSalvador Cruz-Flores

Kathy GriendlingKelly A. HadsellJoseph A. Hill

Evangelos D. MichelakisAlison MuddittSean I. Savitz

P. K. ShahLinda Van HornY. Joseph Woo

Una publicación de la American Heart Association En representación del Council for High Blood Pressure Research, the Council on Kidney in Cardiovascular Disease, y en colaboración con la Inter-American Society of Hypertension.

Sumario

14

21

24

34

07

05

03Información editorial

Información legal

RevisiónHipertensión arterial de guardapolvo blanco. Nuevas perspectivas de estudios recientesStanley S. Franklin, Lutgarde Thijs, Tine W. Hansen, Eoin O’Brien y Jan A. StaessenHypertension. 2013;62:982-987, publicación electrónica previa a la impresión, 16 de septiembre de 2013, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01275

Medición ambulatoria de la presión arterial: ¿cuál es el consenso internacional?Eoin O’Brien, Gianfranco Parati, y George StergiouHypertension. 2013;62:988-994, publicación electrónica previa a la impresión, 23 de septiembre de 2013, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02148

Comentario editorialPresión aórtica central y manejo de la hipertensión: ¿confirmación de un cambio en el paradigma?Alberto AvolioHypertension. 2013;62:1005-1007, publicación electrónica previa a la impresión, 23 de septiembre de 2013, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02125

Presión arterial centralEstudio clínico aleatorizado sobre la presión aórtica central como guía para el manejo de la hipertensión arterial en comparación con el método estándar de atención médica: hallazgos principales del estudio BP GuideJames E. Sharman, Thomas H. Marwick, Deborah Gilroy, Petr Otahal, Walter P. Abhayaratna, y Michael StowasserHypertension. 2013;62:1138-1145, publicación electrónica previa a la impresión, 23 de septiembre de 2013, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02001

Lesión de órganos blanco de la hipertensiónAsociación entre la endostatina circulante, la duración de la hipertensión y la lesión de los órganos blanco de la hipertensión Axel C. Carlsson, Toralph Ruge, Johan Sundström, Erik Ingelsson, Anders Larsson, Lars Lind, y Johan ÄrnlövHypertension. 2013;62:1146-1151, publicación electrónica previa a la impresión, 30 de septiembre de 2013, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02250

Hypertension Una publicación de la American Heart Association En representación del Council for High Blood Pressure Research, the Council on Kidney in Cardiovascular Disease, y en colaboración con la Inter-American Society of Hypertension.

Correspondencia (Para más información, ingrese a http://www.hypertensionaha.org/misc/about.shtml)

La CORRESPONDENCIA PARA LA EDITORIAL debe ser dirigida a John E. Hall PhD, Hypertension Editor en Jefe, University of Mississippi Medical Center, 2500 N. State Street, Jackson, MS 39216-4505. Teléfono: 601-815-1667. Fax: 601-815-1675. Correo electrónico: [email protected] INSTRUCCIONES PARA EL AUTOR se encuentran disponibles en formato digital en http://www.hyper.ahajournals. org/misc/ifora.shtml. Los autores deberán seguir estas instrucciones antes de presentar sus manuscritos para ser inclui-dos en Hypertension.Los COSTOS PARA EL AUTOR comprenden los cargos por derecho de página, los costos de figuras en color y los costos de reimpresión, en caso de ser solicitados.Las declaraciones, opiniones y resultados de los estudios publicados en Hypertension corresponden a los autores y no refle-jan las políticas o la postura de la American Heart Association, y la American Heart Association no garantiza su precisión o veracidad.

Servicios adicionales La revista se encuentra incluida en los siguientes SERVICIOS DE INDEXACIÓN Y RESUMEN: Biological Abstracts, CABS, Chemical Abstracts, Current Contents, EMBASE/Excerpta Médica e Index Medicus.La EDICIÓN EN MICROFORMA fue obtenida de University Microfilms International, 300 North Zeeb Rd, Ann Arbor, MI 48106-1346. Teléfono: 313-761-4700 y también de Princeton Microfilm Corporation, Alexander Rd, Box 2073, Princeton, NJ 08540. Teléfono: 609-452-2066.La AUTORIZACIÓN PARA LA REPRODUCCIÓN de los artículos de esta publicación, para uso personal o interno, el uso personal o interno de clientes específicos, o para fines educativos, es concedida por La American Heart Association siempre que se abonen los derechos a Copyright Clearance Center, Inc (CCC), 222 Rosewood Dr., Danvers, MA 01923. Teléfono: 978-750-8400. Fax: 978-750-4744. Esta autorización no rige para las reproducciones con fines publicitarios o promocionales, la creación de nuevos trabajos colectivos o para su reventa. Las personas pueden realizar copias individua-les para fines personales no comerciales sin solicitar permiso. Para otros usos, se deberá obtener la autorización directamen-te de David O’Brien, Rights and Permissions Desk, Lippincott Williams & Wilkins, 351 West Camden Street, Baltimore, MD 21201-2436. Teléfono: 410-528-4050. Fax: 410-528-8550. Correo electrónico: [email protected] Hypertension (ISSN 0194-911X) es una publicación mensual de Lippincott Williams & Wilkins, 351 West Camden Street, Baltimore, MD 21201-2436.Número de Registro GST: 89552 4239 RT.Todos los derechos reservados. © 2014 American Heart Association, Inc. Lippincott Williams & Wilkins, una compañía de Wolters Kluwer Health/the American Heart Association, y sus filiales se eximen de la responsabilidad sobre la precisión de las traducciones de los artículos originales publicados en inglés y por los errores que pudieran presentar.All rights reserved. © 2014 American Heart Association, Inc. Lippincott Williams & Wilkins, a business of Wolters Kluwer Health/the American Heart Association and its affiliates take no responsibility for the accuracy of the translation from the published English original and are not liable for any errors which may occur. © 2013 American Heart Association, Inc 2014

Versión en español traducida y editada por Consult Pharma SRL de Hypertension, Official Organ of the American Heart Association.Av. Libertador 1219 Buenos Aires ArgentinaImpresa en: Gráfica Pinter- Buenos Aires, Argentina

Se encuentran dos estadísticos y se saludan: - ¿Cómo estás? - ¿Cómo estoy…? ¿En comparación con quién? —Anónimo

Thomas Pickering acuñó el término hipertensión arterial de guardapolvo blanco (HTAGB) o de consultorio para refe-

rirse a los individuos que no recibían tratamiento para la hiper-tensión arterial (HTA), pero que presentaban presión arterial (PA) elevada según las mediciones en el consultorio y la PA diurna normal medida con un monitor ambulatorio de la pre-sión arterial (MAPA). Es evidente que estos individuos deben tener un bajo riesgo de padecer enfermedades cardiovascula-res.1 Por ello, la definición tradicional de hipertensión arterial de guardapolvo blanco comprende la PA elevada medida en el consultorio y la presión arterial normal durante el estado de vigilia medida con el MAPA. No obstante, dada la importancia de la PA durante el sueño como factor pronóstico de los re-sultados clínicos, parece contraproducente no tener en cuenta este período. Por esto, recientemente las guías europeas2 han sugerido una definición alternativa de la HTAGB que incluye a aquellos sujetos con PA sistólica/diastólica ≥140/90 mm Hg en el consultorio y <130/80 mm Hg como promedio de 24 horas por MAPA. El propósito de esta revisión es presentar las nue-vas perspectivas sobre las características, la definición y la eva-luación del riesgo cardiovascular en los sujetos con HTAGB, con énfasis en los datos provistos por el MAPA y con un foco primario en estudios prospectivos.

Características de la hipertensión arterial de guardapolvo blanco

Prevalencia y diagnósticoLa hipertensión arterial de guardapolvo blanco (HTAGB) se encuentra presente en el 15–30 % de los sujetos con eleva-ción de la PA en consultorio,2,3 siendo un fenómeno de acep-tada reproducibilidad.2,4 Si bien no existen signos diagnósticos patognomónicos, su prevalencia es mayor en mujeres, adul-

tos de edad avanzada, no tabaquistas, hipertensos de reciente diagnóstico con limitado número de registros de consultorio, embarazadas y sujetos con compromiso de órganos blanco de HTA.2,5,6 Un diagnóstico incorrecto indicando que sujetos con HTAGB tienen hipertensión arterial podría perjudicarlos en el ámbito laboral o en la contratación de un seguro y hasta puede someterlos a recibir un tratamiento innecesario durante toda su vida, con los potenciales efectos secundarios capaces de cau-sar graves debilitaciones, en especial, durante la tercera edad. Asimismo, la falta de detección de esta condición conduce a grandes gastos económicos en fármacos innecesarios.7

Rol del monitoreo ambulatorioLa presión arterial se caracteriza por una considerable variabi-lidad en pacientes con hipertensión leve medida en la primera visita médica, la PA sistólica y diastólica disminuye en prome-dio en 15/7 mm Hg en la tercera visita8; en consiguiente, algu-nos pacientes no alcanzan un valor estable de PA hasta la sexta visita.8 Esta reducción en la PA medida en el consultorio que se observa en las visitas posteriores representa una regresión a la media, efectos placebo o no placebo, y una disminución de la reacción de alerta o del fenómeno fight and flight (lucha y huída). Sin embargo, esto no se presenta en todos los sujetos, por lo cual es posible que el fenómeno sea atribuíble, al menos en parte, a un proceso de condicionamiento.1

El Grupo de Trabajo de la 8va Conferencia Internacional de Consenso sobre Monitoreo de la Presión Arterial10 recomien-da que el monitoreo ambulatorio identifique la HTAGB en los pacientes no tratados cuando: 1) la PA medida en el con-sultorio sea ≥140/90 mm Hg en ≥3 visitas al consultorio; 2) ≥2 mediciones de la PA realizadas fuera del consultorio sean <140/90 mm Hg, con un uso frecuente de equipo de monitoreo domiciliario de PA; 3) no exista evidencia de compromiso de órganos blanco. Para los pacientes con PA diurna promedio por MAPA ≥135/85 mm Hg, los médicos pueden considerar iniciar el tratamiento farmacológico antihipertensivo.10 Las guías del British National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)11 señalan que los sujetos >18 años de edad con PA ele-vada en consultorio deberían realizar un MAPA para descartar un diagnóstico de HTAGB y evitar posibles costos sanitarios en tratamientos innecesarios con antihipertensivos.

Revisión

Hipertensión arterial de guardapolvo blancoNuevas perspectivas de estudios recientes

Stanley S. Franklin, Lutgarde Thijs, Tine W. Hansen, Eoin O’Brien, Jan A. Staessen

Recibido: 26 de mayo de 2013; primera decisión: 15 de junio de 2013; revisión aceptada: 20 de agosto de 2013.Del Programa de Prevención de Enfermedades Cardíacas, División de Cardiología, Facultad de Medicina, Universidad de California, Irvine (S.S.F.);

Studies Coordinating Centre, División de Hipertensión y Rehabilitación Cardiovascular, Departamento de Ciencias Cardiovasculares de KU Leuven, Uni-versidad de Leuven, Leuven, Bélgica (L.T., J.A.S.); Steno Diabetes Center, Gentofte, Dinamarca (T.W.H.); y Conway Institute, University College Dublin, Dublín, Irlanda (E.O.).

Este artículo fue enviado a Takayoshi Ohkubo, editor invitado, para la revisión científica especializada, asuntos editoriales y decisión final.Correspondencia: Stanley S. Franklin, Heart Disease Prevention Program, Department of Medicine, Sprague Hall 112, University of California, Irvine,

CA 92697. Correo electrónico: [email protected](Hypertension. 2013;62:982-987.)© 2013 por la American Heart Association, Inc.

Hypertension se encuentra disponible en http://hyper.ahajournals.org DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01275

7

CITAR ESTE ARTÍCULO COMO DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01275Hypertension. 2013;62:982-987

8Franklin et al. Hipertensión arterial de guardapolvo blanco

TratamientoUna vez confirmado el diagnóstico de HTAGB, el Grupo de Tra-bajo en Monitoreo de la Presión Arterial de la Sociedad Europea de Hipertensión2 recomienda que se reconfirme entre los 3 y 6 meses posteriores y se realice un seguimiento anual con MAPA o para detectar la evidencia de progresión de hipertensión.

Diagnóstico diferencialLa HTAGB no debe confundirse con la presión arterial nor-

mal-alta (límite superior de la prehipertensión [Tabla 2]); no obstante, esta distinción no es demasiado clara. Debido a ello, los pacientes con HTAGB pueden presentar dos características en común con aquellos que presentan PA normal-alta a saber: 1) progresión en un corto plazo a hipertensión sostenida, en particular, en los pacientes de edad mediana y también los de edad avanzada 12,13 y 2) aumento del riesgo cardiovascular en comparación con normotensos con PA < 120/80 mm Hg sistó-lica/diastólica respectivamente.14 Se ha reportado que el 37 % de los sujetos con HTAGB desarrollaron hipertensión sosteni-da y aumento de masa ventricular izquierda al cabo de 2,5 a años de evolución15

¿Cúales son las causas del incremento del riesgo cardiovas-cular a lo largo del tiempo en los individuos con HTAGB (con-sultorio ≥140/90 mm Hg y MAPA diurno <135/85 mm Hg)?

La PA es una variable continua sin separación específica entre los valores normales y anormales. De manera similar, existe un amplio espectro de definiciones aplicables a los da-tos del MAPA diurno que diferencian la hipertensión sostenida propiamente dicha de la HTAGB (Tabla 1): rango de PA diurna óptima desde <120 a 130/ <75 a 80 mm Hg, mientras que se considera como PA normal/normal-alta a valores desde 130 a 135/80 a 85 mm Hg, definiéndose HTA sostenida a los valores ≥135/85 mm Hg asociado al aumento habitual de ≥140/90 mm Hg en las mediciones realizadas en el consultorio.2,16

El riesgo de evolucionar a HTA sostenida entre los suje-tos con HTAGB, se asociaría a 3 condiciones clínicas que lo favorecen: 1) PA diurna en MAPA en el rango normal-alta, especialmente en sujetos de edad media y avanzada, atribu-yéndose un riesgo de desarrollar HTA sostenida aumentado a corto plazo 2) sujetos con aumento de la PA nocturna asociado a PA diurna normal alta de 130 a 135/80 a 85 mm Hg, y que frecuentemente se asocian a apnea obstructiva del sueño, di-sautonomía, diabetes mellitus o enfermedad renal crónica,2,17 y en quienes es probable que se trate de HTA sostenida enmas-carada en lugar de HTAGB; y 3) la presencia de alteraciones cardiometabólicas asociadas con PA normal alta en pacientes con HTAGB puede predisponer a aumento del riesgo de enfer-medades cardiovasculares. (ver más abajo).

Tabla 1. Umbrales de presión arterial ambulatoria,2 basados en datos de poblaciones parciales16

Intervalo Óptima Normal/Normal alta Elevada

Promedio diurno (vigilia)*

<120–130/80 130–135/80–85 ≥135/85

Promedio durante el sueño (nocturno)

<100–115/65 115–120/65–70 ≥120/70

Promedio de 24 hs <115–125/75 125–130/75–80 ≥130/80

*Valores similares a los definidos para el monitoreo de la presión arterial domiciliaria.

Recientemente, Sung et al.18 reportaron que la HTAGB puede ser más riesgosa que la prehipertensión. Sin embargo, estos auto-res consideraron como prehipertensión PA entre 120/80 y 140/90 mm Hg en consultorio con PA diurna en el MAPA <135 mm Hg (sistólica) y <85 mm Hg (diastólica). Su definición de prehiper-tensión no coincidió con la de los lineamientos actuales que no imponen límites en los niveles superiores de PA ambulatoria diur-na. De hecho, su media de PA sistólica diurna fue de 123 mm Hg para la HTAGB y de tan solo 118 mm Hg para la prehiperten-sión. La prehipertensión definida por Sung et al.18 se asemeja a una forma leve de HTAGB, casi incapaz de presentar un riesgo más alto que la HTAGB. El artículo de Sung et al.,18 por lo tan-to, contribuye a resaltar la necesidad de mayor consistencia y comunicación entre los comités de expertos17,19 para clasificar la hipertensión en sus distintas categorías (Tablas 1 y 2).

Hipertensión resistenteLos pacientes con HTA esencial no controlada al tratarse con tres clases de antihipertensivos, incluyendo un diurético, presentan hipertensión resistente. No obstante, al realizarse el MAPA, en un tercio de ellos se detecta que la HTA resistente era solo apa-rente y estaría relacionada con la metodología de medición en el consultorio dado que los valores obtenidos en el monitoreo son inferiores constatándose que se trataría de efecto del guardapol-vo blanco (ver más abajo).20,21 Las características más comunes de la HTA resistente incluyen sexo masculino, mayor antigüe-dad de la HTA, un perfil de riesgo cardiovascular más severo, tabaquismo, diabetes mellitus, daño de órgano blanco, y antece-dentes de alguna enfermedad cardiovascular o enfermedad renal crónica.20,12 Es importante destacar que que el cuadro clínico por sí solo no puede diferenciar entre HTA resistente y HTAGB re-sistente, siendo útil el MAPA como procedimiento diagnóstico y pronóstico en estos casos20,21 De hecho, al realizar un diagnóstico definitivo de la HTAGB resistente, es posible simplificar el exce-so de tratamientos farmacológicos antihipertensivos. Tabla 2. Clasificación de la presión arterial medida según recomendaciones de ESH y JNC.

Categoría PA sistólica, mm Hg PA diastólica, mm Hg

Guías-Recomendaciones ESH17*

Óptima <120 <80

Normal 120–129 80–84

Normal alta 130–139 85–89

Hipertensión Grado 1 140–159 90–99


Hipertensión Grado 3 ≥180 ≥110

Guías-Recomendaciones EUA (JNC)

Normotensión <120 <80

Prehipertensión 120–139 80–89


Hipertensión Grado 2≥160 ≥100

Hipertensión Grado 3

*La categoría de presión arterial (PA) se define por el nivel más alto de PA, sea sistólica o diastólica. La hipertensión sistólica aislada debe considerarse de Grado 1, 2 o 3 según los niveles de PA sistólica en los rangos indicados.

9 Hypertension Abril 2014

Riesgo cardiovascular asociado a la hipertensión arterial de guardapolvo blanco

Estudios longitudinalesEl tema del riesgo cardiovascular en los sujetos con HTAGB es controversial. El estudio IDACO, International Database on Ambulatory Blood Pressure in Relation to Cardiovascular Outcomes,22 es un estudio de cohortes contemporáneo que in-cluyó 7295 sujetos, evaluando riesgo de eventos y ejemplifi-cando varios problemas potenciales en la determinación del riesgo CV de la HTAGB. En base a esto ha sido propuesto como un “parámetro estándar contra el cual puedan evaluarse los estudios previos”. La población del IDACO 2012 incluyó a individuos de edad más avanzada (media de edad: 64 años) con hipertensión sistólica aislada estratificada por la presen-cia o ausencia de tratamiento antihipertensivo y que fueron evaluados según los métodos convencionales y MAPA de 24 horas. El grupo de control normotenso presentó un riesgo bajo dado que los sujetos con eventos cardiovasculares previos, los sujetos con tratamiento farmacológico antihipertensivo y los sujetos con hipertensión enmascarada fueron excluidos. El hallazgo mayor de este estudio que completó un seguimiento promedio de 10,6 años, fue que en 334 hipertensos de GB no ratados, la la incidencia de eventos cardiovasculares estandari-zada por sexo y edad (Figura 1) no fue mayor que la del grupo control normotenso no tratado (P = 0,38). Al realizar el ajuste por todas las covariables, el índice de riesgo fue de 1,17 (inter-valo de confianza del 95 %, 0,87–1,57; P = 0,29).22 Además, la falta de un aumento progresivo del riesgo cardiovascular con el paso del tiempo en la población con HTAGB no tratada fue una evidencia contraria a la suposición de que estos sujetos evolucionan hacia hipertensión sostenida o de un sesgo en su selección teniendo en realidad HTA normal alta.

Asimismo, 162 sujetos con diagnóstico de HTAGB a quienes se les prescribió antihipertensivos, presentaron similar riesgo cardiovascular que los controles normotensos tratados (P = 0,92; Figura). Luego del ajuste de todas las variables el índice de riesgo fue de 1,10 (intervalo de confianza del 95 %: 0,79–1,53; P = 0,53). Por otra parte, los sujetos con HTAGB tratada tuvie-ron casi el doble de riesgo cardiovascular en comparación con los sujetos normotensos no tratados (P = 0,0067); con un índi-ce de riesgo ajustado de 1,98 (intervalo de confianza del 95 %: 1,49–2,62; P < 0,0001).22 Estos hallazgos no son inesperados dado que el tratamiento es un buen marcador para identificar a los sujetos con mayor riesgo en estudios observacionales.23 Reestablecer el nivel normal de PA con tratamiento no elimina la carga de enfermedad cardiovascular acumulada a lo largo de la vida asociada a la HTA previa, así como tampoco se corrigieron otros factores de riesgo cardiometabólico asociados a la hiper-tensión. El tratamiento con antihipertensivos, puede normalizar la PA diurna ambulatoria y simular la presencia de HTAGB, pero el daño causado por la hipertensión preexistente persiste y produce sus efectos perjudiciales. Por consiguiente, se deben tener en cuenta dos aspectos importantes en la evaluación del riesgo asociado a la HTAGB tratada al analizar los resultados de estudios clínicos como los descriptos.

En primer lugar, las características del grupo control nor-motenso y su bajo riesgo es fundamental. El posible riesgo car-diovascular de los sujetos tratados que presenten PA elevada en las mediciones del consultorio y PA normal en el MAPA

diurno que representan HTAGB depende, en parte, del ries-go cardiovascular atribuído al grupo control normotenso, es decir, se debe formular la siguiente pregunta: “¿contra quién se compara el riesgo?” (Tabla 3).26 Por ejemplo, según la pu-blicación de IDACO 2007,27 la HTAGB no se asociaría con un aumento en el riesgo cardiovascular durante el seguimiento de 10,6 años luego de realizar el ajuste para el tratamiento. No obstante, el grupo de control normotenso incluyó pacientes con eventos cardiovasculares previos que recibían tratamiento con antihipertensivos.27 Retrospectivamente, la exclusión de los participantes con alto riesgo cardiovascular dentro del grupo de control en el estudio IDACO 2007 desenmascararía el in-cremento del riesgo de los pacientes con HTAGB tratados. 27

En segundo lugar, el efecto o el fenómeno del guardapolvo blanco se manifiesta de dos maneras: como efecto del guar-dapolvo blanco o como HTAGB, y no existe una asociación automática entre estas dos enfermedades.28-30 El efecto del guardapolvo blanco es una medición del cambio en la PA entre un momento previo y otro posterior durante la visita al consultorio/la clínica al momento en que un médico o el personal de enfermería registra la PA; esta descripción fue planteada por primera vez en 1983 por Mancia et al.31 para las mediciones realizadas en la cama del paciente utilizando manguito y la técnica intraarterial. El efecto del guardapolvo blanco se presenta en casi todas las personas y puede variar entre mínimo y marcado en un mismo individuo con una me-dia de aumento total de 27 mm Hg en la PA sistólica.31 La patogenia del efecto del guardapolvo blanco es una reacción de alerta mediada a través de la activación refleja del siste-ma nervioso simpático.32 El efecto del guardapolvo blanco es más prominente en las personas de tercera edad, en mujeres y

Seguimiento (años)0

0

2

4

6

8

10

161284

Even

tos

card

iova

scul

ares

( %

) NT tratadaHTAGB tratadaHTAGB no tratadaNT no tratada

NT tratada vs. NT no tratada: P = 0,0002HTAGB tratada vs. NT no tratada: P = 0,0067

P = 0,38

P = 0,92

Figura 1. Incidencia de eventos cardiovasculares en los pacientes normotensos no tratados (NT no tratada), pacientes con hipertensión arterial sistólica aislada (ISH) e hipertensión arterial de guardapolvo blanco no tratada (HTAGB no tratada), pacientes normotensos tratados (NT tratada), y pacientes con ISH e hipertensión arterial de guardapolvo blanco tratada (HTAGB tratada). En los sujetos con ISH no tratada, el riesgo relacionado con la hipertensión arterial de guardapolvo blanco fue similar a la del grupo con normotensión (P = 0,38). De manera similar, en los sujetos con ISH tratada, la hipertensión arterial de guardapolvo blanco no conllevó un aumento en el riesgo (P = 0,92) en comparación con los pacientes normotensos tratados. Sin embargo, tanto los sujetos con HTAGB tratada como los sujetos con tensión arterial normal tratados (NT tratada) presentaron mayor riesgo cardiovascular (P<0,007) que los del grupo normotenso no tratado de referencia.Reproducido con la autorización de Franklin et al.22 La autorización para esta adaptación se obtuvo tanto del titular de los derechos de autor del trabajo original como del titular de los derechos de autor de la traducción o adaptación.


en pacientes con diagnóstico de hipertensión.33 Un efecto clí-nicamente significativo del guardapolvo blanco es un nivel de PA medido en el consultorio o la clínica que supere el prome-dio diurno obtenido por MAPA en 20 mm Hg (PA sistólica) o 10 mm Hg (PA diastólica), ya sea en la ausencia o presencia de tratamiento farmacológico antihipertensivo.28-31 El efecto del guardapolvo blanco puede llevar a clasificar a los sujetos normotensos como pacientes hipertensos de Estadio 1 o in-cluso 2, y a los pacientes con hipertensión en Estadio 1 como pacientes en Estadio 2.

La HTAGB resistente (ver más arriba) es otra forma del efecto del guardapolvo blanco en los pacientes que reciben tratamiento con antihipertensivos. No existe una correlación entre el efecto del guardapolvo blanco y la masa ventricular izquierda, una medición del riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares.29-30 Como señaló Pickering,25 los indivi-duos con HTAGB no tratada, según se define en la actuali-dad, que luego se someten a un tratamiento farmacológico antihipertensivo innecesario pueden presentar una reducción parcial del efecto del guardapolvo blanco, pero continuar sin aumentos en el riesgo al compararse con el grupo de control normotenso de bajo riesgo. Dado que el efecto del guardapolvo blanco no define el riesgo (Tabla 3), tampoco diferencia a los sujetos con verdadera HTAGB que reciben tratamiento innecesario de los sujetos con hipertensión sos-tenida antes de iniciar el tratamiento con antihipertensivos cuya PA ambulatoria (pero no la medida según las técnicas convencionales del consultorio) se normalizó al recibir tra-tamiento y, por lo tanto, se simuló la presencia de HTAGB.

Hemos denominado a esta última forma “hipertensión arte-rial con efecto de guardapolvo blanco normalizada con el tratamiento”,22 y ésta representa una de las varias causas de la hipertensión pseudoresistente.34

Existen 3 estudios observacionales, de cohortes, de larga duración, basados en eventos35-37 que comprendieron pobla-ciones de sujetos europeos y asiáticos y 2 meta-análisis ex-tensivos38-39 (Tabla 4) que abordaron el asunto de morbilidad y mortalidad cardiovasculares, y que demostraron un aumen-to leve o nulo del riesgo entre los pacientes con HTAGB no tratada y los grupos de comparación normotensos. La ma-yoría se asemejó al estudio IDACO 2012 en este aspecto.22 No obstante, casi invariablemente, los sujetos con HTAGB presentarán un riesgo cardiovascular levemente mayor en comparación con los sujetos con normotensión sostenida. Por otra parte, el primer estudio de Pressioni Arteriose Monitora-te E Loro Associazioni (PAMELA)40 involucró participantes con HTAGB, muchos de los cuales recibían tratamiento antihipertensivo. No se realizaron ajustes ni estratificación por estado del tratamiento y, por ello, fue difícil realizar un aná-lisis confiable del riesgo cardiovascular. Sin embargo, un in-forme posterior sobre 2009 PAMELA41 efectivamente realizó una estratificación por estado del tratamiento y demostró que los sujetos con HTAGB no tratada desarrollaban con mayor frecuencia hipertensión sostenida, lo que sugiere un posible aumento del riesgo a largo plazo. De manera similar, el es-tudio Ohasama42 que utilizó monitoreo de la PA en el hogar demostró una transición en el riesgo de HTAGB no tratada hacia la hipertensión sostenida.

Tabla 3. Clasificación del riesgo cardiovascular según medición convencional de la PA en consultorio, promedio diurno de MAPA y tratamiento

Definición de la categoría de PA según estudios de eventos

Valores de corte para la PA medida en el consultorio, mm Hg

Valores de corte para la PA diurna ambulatoria, mm Hg

Riesgo cardiovascular versus control de bajo riesgo*

Sujetos no tratados:Normotensión sostenida <140/90 <135/85 Igual2

HTAGB ≥140/90 <135/85 Igual2,24†

Hipertensión enmascarada <140/90 ≥135/85 Mayor2

Hipertensión sostenida ≥140/90 ≥135/85 Mayor2

Sujetos tratados: Normotensión sostenida <140/90 <135/85 Mayor23

HTAGB tratada innecesariamente ≥140/90 <135/85 Igual25

Hipertensión arterial con efecto del guardapolvo blanco normalizada con el tratamiento (un tipo de hipertensión pseudoresistente)

≥140/90 <135/85 Mayor22

Hipertensión enmascarada <140/90 ≥135/85 Mayor17

Hipertensión sostenida ≥140/90 ≥135/85 Mayor17

*Grupo de control normotenso de bajo riesgo: ausencia de eventos cardiovasculares previos, órganos afectados por la hipertensión, factores de riesgo cardiometabólico significativos, hipertensión enmascarada y tratamiento antihipertensivo.† Riesgo de HTAGB en presencia de factores de riesgo cardiometabólico asociados.

Tabla 4. Estudios prospectivos de resultados sobre la hipertensión arterial de guardapolvo blanco

Autores (referencia) Revista, año Sujetos, n Seguimiento, años HTAGB, n

Khattar et al.35 Circulation, 1998 479 9,1 136Fagard et al.36 Circulation, 2000 695 10,9 167Kario et al.37 J Am Coll Cardiol, 2001 958 3,5 236

Verdecchia et al.38 Hypertension, 2005 4406 5,4 398Pierdomenico y Cuccurullo39 Am J Hypertens, 2011 7961 6,6 1279


Estudios misceláneosGran parte de la evidencia señala un aumento del daño en el órgano de actuación en los estudios transversales de sujetos con HTAGB. Los primeros estudios relacionaron la HTAGB con la hipertrofia del ventrículo izquierdo43-45 y, más recientemente, con un aumento del espesor íntima media carotídeo (EIM).46-48 Por otra parte, en 958 sujetos japoneses de tercera edad36 a los que se les realizó un seguimiento durante 42 meses (mediana) y cuya PA según los métodos convencionales de consultorio, o bien ambulatoria, se midió en ausencia de tratamiento antihiper-tensivo, la incidencia de accidentes cerebrovasculares fue simi-lar entre los pacientes con HTAGB y los normotensos, pero el riesgo fue la cuarta parte del de los pacientes con hipertensión sostenida. De manera similar, la mortalidad a 2 años en los pa-cientes con HTAGB con enfermedad renal terminal que requie-ren hemodiálisis fue menor que en el grupo de pacientes con hipertensión enmascarada y sostenida, pero algo mayor que en el grupo de sujetos con normotensión sostenida diagnosticada con MAPA.49 Es claro que el MAPA fue más útil que las medi-ciones previas o posteriores a la hemodiálisis para determinar el riesgo cardiovascular.49 El uso de un análisis de onda de pulso como marcador de rigidez arterial en el grupo de sujetos con HTAGB en comparación con los grupos de control normotensos demostró un índice de aumento mayor en el primero50. Sin em-bargo, es posible que un mayor efecto del guardapolvo blanco, muy característico de los sujetos con HTAGB, pudiera explicar estos hallazgos. En resumen, algunos sujetos con HTAGB pre-sentan evolución hacia hipertensión sostenida con el transcurso del tiempo, pero la mayoría de los estudios longitudinales y el meta-análisis señalan que no existe evidencia de un aumento significativo en el riesgo de eventos cardiovasculares en compa-ración con los grupos de control normotensos.

El rol de los factores de riesgo metabólico en los pacientes con HTAGB fue descripto por primera vez en el año 2000 por Kario y Pickering.24 Cuando los factores de riesgo metabólicos se presentan asociados a la HTAGB, el aumento en el riesgo de presentar órganos afectados a causa de la hipertensión se determina no solo por las características de la PA sino también por las anormalidades del metabolismo.24 Weber et al.51 fueron los primeros en describir una asociación entre la HTAGB y las anomalías metabólicas en un estudio transversal realizado en 1994. De hecho, en los sujetos con HTAGB no tratada del estu-dio PAMELA, se observó un riesgo significativamente mayor de diabetes mellitus de nuevo comienzo durante un seguimien-to de 10 años en comparación con los participantes normo-tensos.52 Luego de este estudio aún queda inconcluso si existe una asociación directa entre la HTAGB y la prehipertensión que evoluciona hacia la hipertensión sostenida y la diabetes mellitus de nuevo comienzo o bien existe una relación confusa de etiología indirecta.53 Es interesante destacar que, como se demuestra en el estudio IDACO 2012,22 a modo de demostra-ción preliminar, la HTAGB no tratada en hombres y sujetos con diabetes mellitus presentó un aumento en el riesgo.

¿Cuándo se debe tratar la HTAGB y cuál es la

meta en el MAPA?

La premisa de que puede ser beneficioso tratar a los pacientes con HTAGB que presenten alto riesgo, como se detalló más

arriba, aún no se comprobó con estudios controlados, alea-torizados. En un subgrupo del estudio Syst-Eur, doble ciego, controlado con placebo que evaluó a pacientes de tercera edad con hipertensión sistólica aislada, el tratamiento activo redujo la PA medida con los métodos convencionales, pero no la am-bulatoria en 167 sujetos con HTAGB.36 En este subgrupo, no se observó evidencia de un efecto beneficioso del tratamiento activo ni sobre el voltaje del ECG, ni sobre la incidencia de ac-cidentes cerebrovasculares.36 Actualmente, las decisiones clí-nicas para comenzar el tratamiento antihipertensivo y decidir sobre los objetivos son empíricas. Los estudios aleatorizados deben realizarse utilizando diferentes umbrales de tratamiento MAPA a fin de establecer los mejores lineamientos de trata-miento. Por consiguiente, las decisiones actuales de tratamien-to, más allá de implementar cambios en el estilo de vida, de-ben basarse en la documentación de los valores elevados del MAPA de 24 hs (o del monitoreo domicilliario de la PA) en los pacientes con alto riesgo cardiovascular absoluto y evidencia de daño en órgano blanco de la hipertensión.

Perspectivas

En esta revisión se destaca qué deberían conocer los profesio-nales acerca de la HTAGB. No deberían confundir la PA nor-mal alta con la HTAGB. Deberían estar alertados acerca del incremento del riesgo cardiovascular asociado a la HTAGB no tratada aunque menor al de la HTA sostenida, dependiendo de los factores cardiometabólicos asociados. Para los investi-gadores de datos de evolución y resultados cardiovasculares, así como para los economistas de la salud, nuestra revisión en-fatiza la necesidad de definir el riesgo asociado a la HTAGB e incluir un comparador consitente en un verdadero grupo control normotenso de bajo riesgo. Esto implicará eliminar a los sujetos con antecedentes de eventos cardiovasculares, daño en órgano blanco, factores de riesgo cardiometabóli-co y tratamiento actual con antihipertensivos. Los expertos que redactan las guías para el diagnóstico y el manejo de la hipertensión deberían también examinar cuidadosamente las definiciones de hipertensión empleadas para clasificar a los pacientes hipertensos. Como se demuestra en el informe de Sung et al.,18 una clasificación incoherente de la PA (Tabla 2) confundirá tanto a los clínicos como a los investigadores. Asi-mismo, es necesario definir umbrales de rangos normales deter-minados por los resultados de estudios2,17 en lugar de umbrales arbitrarios para la medición de la PA fuera del consultorio, los intervalos diurnos (medición de 24 horas versus medición diurna versus medición nocturna) o la cantidad de mediciones realizadas por el propio paciente a considerar para cuantificar el efecto del guardapolvo blanco o diagnosticar la HTAGB mediante MAPA o monitoreo de la PA domicilliario respectivamente. Finalmente, ante la presencia de tratamiento concomitante con antihiperten-sivos, se debe extremar el cuidado al utilizar el término HTAGB en los sujetos con PA elevada medida en el consultorio y PA nor-mal según el MAPA. Por lo tanto, la determinación de la HTAGB requiere una respuesta clara a la siguiente pregunta: “¿En com-paración con quién?”.

Conflictos de interés

Ninguno.


Referencias1. Pickering TG, James GD, Boddie C, Harshfield GA, Blank S, Laragh JH.

How common is white coat hypertension? JAMA. 1988;259:225–228.2. O’Brien E, Parati G, Stergiou G, et al.; on behalf of the European Society

of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension position paper on ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens. 2013;31:1731–1767.

3. O’Brien E, Coats A, Owens P, Petrie J, Padfield PL, Littler WA, de Swiet M, Mee F. Use and interpretation of ambulatory blood pressure monitoring: recommendations of the British hypertension society. BMJ. 2000;320:1128–1134.

4. Ben-Dov IZ, Ben-Arie L, Mekler J, Bursztyn M. Reproducibility of white-coat and masked hypertension in ambulatory blood pressure monitoring. Int J Cardiol. 2007;117:355–359.

5. Verdecchia P, Palatini P, Schillaci G, Mormino P, Porcellati C, Pessina AC. Independent predictors of isolated clinic (‘white-coat’) hypertension. J Hypertens. 2001;19:1015–1020.

6. Dolan E, Stanton A, Atkins N, Den Hond E, Thijs L, McCormack P, Staessen J, O’Brien E. Determinants of white-coat hypertension. Blood Press Monit. 2004;9:307–309.

7. Lovibond K, Jowett S, Barton P, Caulfield M, Heneghan C, Hobbs FD, Hodgkinson J, Mant J, Martin U, Williams B, Wonderling D, McManus RJ. Cost-effectiveness of options for the diagnosis of high blood pressure in primary care: a modelling study. Lancet. 2011;378:1219–1230.

8. Watson RD, Lumb R, Young MA, Stallard TJ, Davies P, Littler WA. Variation in cuff blood pressure in untreated outpatients with mild hypertension– implications for initiating antihypertensive treatment. J Hypertens. 1987;5:207–211.

9. Colloca L, Finniss D. Nocebo effects, patient-clinician communication, and therapeutic outcomes. JAMA. 2012;307:567–568.

10. Staessen JA, Asmar R, De Buyzere M, Imai Y, Parati G, Shimada K, Stergiou G, Redón J, Verdecchia P; Participants of the 2001 Consensus Conference on Ambulatory Blood Pressure Monitoring. Task Force II: blood pressure measurement and cardiovascular outcome. Blood Press Monit. 2001;6:355–370.

11. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). The Clinical Managment of Primary Hypertension in Adults. Londres, Reino Unido: National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2011.

12. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, Kannel WB, Levy D. Assessment of frequency of progression to hypertension in non-hypertensive participants in the Framingham Heart Study: a cohort study. Lancet. 2001;358: 1682–1686.

13. Zhang H, Thijs L, Kuznetsova T, Fagard RH, Li X, Staessen JA. Progression to hypertension in the non-hypertensive participants in the Flemish Study on Environment, Genes and Health Outcomes. J Hypertens. 2006;24:1719–1727.

14. Vasan RS, Larson MG, Leip EP, Evans JC, O’Donnell CJ, Kannel WB, Levy D. Impact of high-normal blood pressure on the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2001;345:1291–1297.

15. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Gattobigio R, Sacchi N, Guerrieri M, Comparato E, Porcellati C. Identification of subjects with white-coat hypertension and persistently normal ambulatory blood pressure. Blood Press Monit. 1996;1:217–222.

16. Kikuya M, Hansen TW, Thijs L, Björklund-Bodegård K, Kuznetsova T, Ohkubo T, Richart T, Torp-Pedersen C, Lind L, Ibsen H, Imai Y, Staessen JA; International Database on Ambulatory blood pressure monitoring in relation to Cardiovascular Outcomes Investigators. Diagnostic thresholds for ambulatory blood pressure monitoring based on 10-year cardiovascular risk. Circulation. 2007;115:2145–2152.

17. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2013;34:2159–2219.

18. Sung SH, Cheng HM, Wang KL, Yu WC, Chuang SY, Ting CT, Lakatta EG, Yin FC, Chou P, Chen CH. White coat hypertension is more risky than prehypertension: important role of arterial wave reflections. Hypertension. 2013;61:1346–1353.

19. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206–1252.

20. de la Sierra A, Segura J, Banegas JR, Gorostidi M, de la Cruz JJ, Armario P, Oliveras A, Ruilope LM. Clinical features of 8295 patients with resistant hypertension classified on the basis of ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension. 2011;57:898–902.

21. de la Sierra A, Banegas JR, Oliveras A, Gorostidi M, Segura J, de la Cruz JJ, Armario P, Ruilope LM. Clinical differences between resistant hypertensives and patients treated and controlled with three of less drugs. J Hypertens. 2012;30:1211–1216.

22. Franklin SS, Thijs L, Hansen TW, et al.; International Database on Ambulatory Blood Pressure in Relation to Cardiovascular Outcomes Investigators. Significance of white-coat hypertension in older persons with isolated systolic hypertension: a meta-analysis using the International Database on Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Relation to Cardiovascular Outcomes population. Hypertension. 2012;59:564–571.

23. Isles CG, Walker LM, Beevers GD, Brown I, Cameron HL, Clarke J, Hawthorne V, Hole D, Lever AF, Robertson JW. Mortality in patients of the Glasgow Blood Pressure Clinic. J Hypertens. 1986;4:141–156.

24. Kario K, Pickering TG. White-coat hypertension or white-coat hypertension syndrome: which is accompanied by target organ damage? Arch Intern Med. 2000;160:3497–3498.

25. Pickering TG. White coat hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1996;5:192–198.

26. Verdecchia P, Angeli F, Staessen JA. Compared with whom? Addressing the prognostic value of ambulatory blood pressure categories. Hypertension. 2006;47:820–821.

27. Hansen TW, Kikuya M, Thijs L, Björklund-Bodegård K, Kuznetsova T, Ohkubo T, Richart T, Torp-Pedersen C, Lind L, Jeppesen J, Ibsen H, Imai Y, Staessen JA; IDACO Investigators. Prognostic superiority of daytime ambulatory over conventional blood pressure in four populations: a metaanalysis of 7,030 individuals. J Hypertens. 2007;25:1554–1564.

28. Verdecchia P, Staessen JA, White WB, Imai Y, O’Brien ET. Properly defining white coat hypertension. Eur Heart J. 2002;23:106–109.

29. Verdecchia P, Schillaci G, Borgioni C, Ciucci A, Zampi I, Gattobigio R, Sacchi N, Porcellati C. White coat hypertension and white coat effect. Similarities and differences. Am J Hypertens. 1995;8:790–798.

30. Parati G, Ulian L, Sampieri L, Palatini P, Villani A, Vanasia A, Mancia G. Attenuation of the “white-coat effect” by antihypertensive treatment and regression of target organ damage. Hypertension. 2000;35:614–620.

31. 31. Mancia G, Bertinieri G, Grassi G, Parati G, Pomidossi G, Ferrari A, Gregorini L, Zanchetti A. Effects of blood-pressure measurement by the doctor on patient’s blood pressure and heart rate. Lancet. 1983;2:695–698.

32. Grassi G, Turri C, Vailati S, Dell’Oro R, Mancia G. Muscle and skin sympathetic nerve traffic during the “white-coat” effect. Circulation. 1999;100:222–225.

33. Manios ED, Koroboki EA, Tsivgoulis GK, Spengos KM, Spiliopoulou IK, Brodie FG, Vemmos KN, Zakopoulos NA. Factors influencing whitecoat effect. Am J Hypertens. 2008;21:153–158.

34. Sarafidis PA, Bakris GL. Resistant hypertension: an overview of evaluation and treatment. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1749–1757.

35. Khattar RS, Senior R, Lahiri A. Cardiovascular outcome in white-coat versus sustained mild hypertension: a 10-year follow-up study. Circulation. 1998;98:1892–1897.

36. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L, et al. Response to antihypertensive therapy in older patients with sustained and nonsustained systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Circulation. 2000;102:1139–1144.

37. Kario K, Shimada K, Schwartz JE, Matsuo T, Hoshide S, Pickering TG. Silent and clinically overt stroke in older Japanese subjects with whitecoat and sustained hypertension. J Am Coll Cardiol. 2001;38:238–245.

38. Verdecchia P, Reboldi GP, Angeli F, Schillaci G, Schwartz JE, Pickering TG, Imai Y, Ohkubo T, Kario K. Short- and long-term incidence of stroke in white-coat hypertension. Hypertension. 2005;45:203–208.

39. Pierdomenico SD, Cuccurullo F. Prognostic value of white-coat and masked hypertension diagnosed by ambulatory monitoring in initially untreated subjects: an updated meta analysis. Am J Hypertens. 2011;24:52–58.

40. Mancia G, Facchetti R, Bombelli M, Grassi G, Sega R. Long-term risk of mortality associated with selective and combined elevation in office, home, and ambulatory blood pressure. Hypertension. 2006;47:846–853.

41. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, Madotto F, Quarti-Trevano F, Polo Friz H, Grassi G, Sega R. Long-term risk of sustained hypertension in white-coat or masked hypertension. Hypertension. 2009;54:226–232.

42. Ugajin T, Hozawa A, Ohkubo T, Asayama K, Kikuya M, Obara T, Metoki H, Hoshi H, Hashimoto J, Totsune K, Satoh H, Tsuji I, Imai Y. White-coat hypertension as a risk factor for the development of home hypertension: the Ohasama study. Arch Intern Med. 2005;165:1541–1546.

43. Glen SK, Elliott HL, Curzio JL, Lees KR, Reid JL. White-coat hypertension


as a cause of cardiovascular dysfunction. Lancet. 1996;348:654–657.44. Owens PE, Lyons SP, Rodriguez SA, O’Brien ET. Is elevation of clinic

blood pressure in patients with white coat hypertension who have normal ambulatory blood pressure associated with target organ changes? J Hum Hypertens. 1998;12:743–748.

45. Muscholl MW, Hense HW, Bröckel U, Döring A, Riegger GA, Schunkert H. Changes in left ventricular structure and function in patients with white coat hypertension: cross sectional survey. BMJ. 1998;317:565–570.

46. Zakopoulos N, Papamichael C, Papaconstantinou H, Dubbins PA, Burrell CJ, Lekakis J, Stamatelopoulos S, Moulopoulos S. Isolated clinic hypertension is not an innocent phenomenon: effect on the carotid artery structure. Am J Hypertens. 1999;12:245–250.

47. Hara A, Ohkubo T, Kikuya M, et al. Detection of carotid atherosclerosis in individuals with masked hypertension and white-coat hypertension by self-measured blood pressure at home: the Ohasama study. J Hypertens. 2007;25:321–327.

48. Puato M, Palatini P, Zanardo M, Dorigatti F, Tirrito C, Rattazzi M, Pauletto

P. Increase in carotid intima-media thickness in grade I hypertensive subjects: white-coat versus sustained hypertension. Hypertension. 2008;51:1300–1305.

49. Agarwal R, Sinha AD, Light RP. Toward a definition of masked hypertension and white-coat hypertension among hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:2003–2008.

50. Wimmer NJ, Sathi K, Chen TL, Townsend RR, Cohen DL. Comparison of pulse wave analysis between persons with white coat hypertension and normotensive persons. J Clin Hypertens (Greenwich). 2007;9:513–517.

51. Weber MA, Neutel JM, Smith DH, Graettinger WF. Diagnosis of mild hypertension by ambulatory blood pressure monitoring. Circulation. 1994;90:2291–2298.

52. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, Madotto F, Quarti-Trevano F, Grassi G, Sega R. Increased long-term risk of new-onset diabetes mellitus in white-coat and masked hypertension. J Hypertens. 2009;27:1672–1678.

53. de Leeuw PW. Variable hypertension and latent diabetes: two of a kind? J Hypertens. 2009;27:1536–1537.

El Equipo de Trabajo en Monitoreo de la Presión Arte-rial de la Sociedad Europea de Hipertensión (ESH, por

sus siglas en inglés) publicó recomendaciones referidas a la medición de la presión arterial (PA) en 20031 y guías para la medición domiciliaria de la PA en 2008.2 El monitoreo ambulatorio de la PA (MAPA) ha sido tema de considerable interés científico, con más de 10.000 artículos indexados en PubMed en 2012. En 2001, el Centro de Servicios Sanitarios de los Estados Unidos subsidiado por el Estado (Center for Medicare and Medicaid Services) aprobó la cobertura de los costos del MAPA utilizado para identificar a los sujetos con hipertensión arterial de guardapolvo blanco3 y, en 2011, el Instituto Nacional de Excelencia Clínica y Sanitaria (NICE, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido recomendó que el MAPA sea ofrecido como técnica costo-efectiva a todos los sujetos con sospecha de hipertensión arterial (HTA).4

Una de las primeras reuniones destinadas a examinar el potencial del MAPA se llevó a cabo en Ghent en 1978,5 y, desde entonces, el Equipo de Trabajo en Monitoreo de la Pre-sión Arterial de la ESH realizó varias conferencias de con-senso, de las cuales, la más reciente tuvo lugar en Milán en 2011. La técnica se revisó exhaustivamente y, en base a los debates suscitados en la reunión, se redactó el borrador de un documento de posición que incorporó las opiniones de 34 ex-pertos mundiales en HTA y en medición de la PA.6 Durante la redacción de este borrador, se evidenció que, primero, se de-bía evaluar la vasta literatura en MAPA, pero que diseñar una revisión sistemática para este tema sería una tarea dificultosa, dada la gran cantidad de estudios sobre MAPA y, segundo, que incluso entre los expertos, existen opiniones diferentes en ciertos aspectos básicos del MAPA, como las definiciones de HTA de guardapolvo blanco e hipertensión enmascarada. En este artículo, resaltamos estas posibles áreas de contro-versia, no para debatir la opinión de los expertos, sino para aclarar aspectos sobre esta técnica que requieren clarificación y, tal vez, principalmente, mayor investigación futura.

Dispositivos y Software

La mayoría de los dispositivos disponibles para el MAPA han sido validados en forma independiente mediante protocolos

de validación aceptados a nivel internacional, el más popular de los cuales es el Protocolo Internacional de la ESH.7 Sin embargo, si bien es válido para las poblaciones adultas, a me-nudo no se evalúa la precisión de los dispositivos utilizados en poblaciones especiales, tales como los niños y pacientes con arritmias, por lo cual el documento de posición sobre MAPA de la ESH publicado en 2013 incentiva a los fabrican-tes a que extiendan la validación a dichas poblaciones.

Hasta la fecha, las recomendaciones sobre el uso de MAPA tendieron a concentrarse en la precisión del dispositivo en sí (hardware) y prestaron poca atención a la presentación del programa (software) y al análisis de los datos del MAPA. En consecuencia, el médico practicante, que debe interpretar una considerable cantidad de datos proporcionados por el MAPA, a menudo se encuentra con detalles superfluos en gráficos e histogramas de poca relevancia en la práctica clínica. El do-cumento de posición, por lo tanto, es innovador al estipular los requisitos del software para el MAPA. El software debe estar diseñado para proporcionar un formato de gráfico estan-darizado de una página, con ventanas diferentes del período de 24 horas determinado y subperíodos normales bien deli-mitados que identifiquen los intervalos de vigilia y sueño del sujeto. Los datos deben incluir resúmenes estadísticos sobre la PA sistólica y diastólica ponderada en el tiempo así como la frecuencia cardíaca en las ventanas del período de 24 horas y, en forma separada, subperíodos para los estados de vigi-lia y sueño, con los respectivos desvíos estándar (SD) y la cantidad de lecturas válidas de la PA incluidas en el análi-sis. Para eliminar la varianza asociada a la interpretación del MAPA por observadores humanos y simplificar la evaluación de los resultados en la práctica clínica habitual para quienes no estén familiarizados con esta técnica, el software debería formular un informe de interpretación automático que señale los patrones normales o anormales de la PA, como sucede con los softwares de los ECG que generan informes automáticos de ECG. Asimismo, se debería proporcionar un informe de la tendencia que permita comparar el MAPA a lo largo del tiempo para demostrar la respuesta a los cambios en el mane-jo de la enfermedad. Por otra parte, el sistema debe permitir almacenar los datos para realizar análisis detallados de inves-tigaciones y auditorías, y también facilitar la incorporación en registros nacionales.

RevisiónMedición ambulatoria de la presión arterial

¿Cuál es el consenso internacional?

Eoin O’Brien, Gianfranco Parati, George Stergiou

Recibido: 1 de agosto de 2013; primera decisión: 20 de agosto de 2013; revisión aceptada: 26 de agosto de 2013.Del Departamento de Farmacología Molecular, The Conway Institute, University College Dublin, Irlanda (E.O.B.); Departamento de Cardiología, S.

Luca Hospital, Istituto Auxologico Italiano, Milán, Italia (G.P.); Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad de Milano-Bicocca, Milán, Italia (G.P.); Hypertension Center, Tercer departamento universitario de medicina, Sotiria Hospital, Atenas, Grecia (G.S.).

Correspondencia: Eoin O’Brien, Department of Molecular Pharmacology, The Conway Institute, University College Dublin, Dublin 4, Ireland. Correo electrónico: [email protected]

(Hypertension. 2013;62:988-994.)© 2013 por la American Heart Association, Inc.


14



Umbrales del MAPA para la práctica clínica

La selección de los valores de corte para un MAPA normal generó mucha discusión entre los autores. Sin embargo, finalmente, los va-lores umbrales de las guías NICE recientes,4 las guías JNC 78 (Co-mité Nacional Conjunto para la Prevención, Detección, Evalua-ción y Tratamiento de la Hipertensión. National Heart, Lung, and Blood Institute; Comité Nacional de Coordinación del Programa de Educación sobre la HTA) y las guías ESH (Sociedad Europea de Hipertensión)/ESC (Sociedad Europea de Cardiología) de 2013,9 así como los hallazgos de los estudios de resultados, como IDACO (Base de datos internacional sobre el monitoreo ambulatorio de la PA en relación con los resultados cardiovasculares)10 y Ohasama,11 influyeron en la definición de los valores consensua-dos que se detallan en la Tabla 1. Se reconoce que estos niveles pueden considerarse conservadores y que es necesario realizar es-tudios adicionales para definir los umbrales con mayor precisión, en particular, para los pacientes en alto riesgo.

Tabla 1. Umbrales para el diagnóstico de hipertensión en base al MAPA

Promedio de 24 horas ≥130/80 mm Hg

Promedio del período de vigilia (diurno) ≥135/85 mm Hg

Promedio del período de sueño (nocturno) ≥120/70 mm Hg

MAPA significa monitoreo ambulatorio de la presión arterial.Adaptado con la autorización de O’Brien et al.6 La autorización para esta adaptación se obtuvo tanto del titular de los derechos de autor del trabajo original como del titular de los derechos de autor de la traducción o adaptación.

Cantidad de mediciones para obtener un MAPA satisfactorio

Tal vez sorprenda que este tema haya generado un considerable debate. No existen datos firmes que sirvan de base para funda-mentar recomendaciones sobre cuál sería un patrón de registro satisfactorio del MAPA. En el documento de posición se reco-mienda en forma general que, en la práctica clínica, un registro satisfactorio del MAPA debe contar con ≥70 % de las medicio-nes esperadas. Esta cantidad se ve influenciada por la duración de los períodos diurno (vigilia) y nocturno (sueño), así como por la frecuencia de las mediciones seleccionadas para cada período (en general, cada 30 minutos, pero a menudo a intervalos de 15 o 20 minutos). Los lineamientos previos de la ESH sobre la me-dición de la PA recomendaban realizar 14 mediciones durante el día y 7 durante la noche, utilizando un método de tiempos fijos para definir los períodos de día y noche, y eliminando los pe-ríodos de acostarse (21:01–00:59 horas) y de despertar (06:01–08:59 horas), durante los cuales los valores de PA están sujetos a notorias variaciones, y extendiendo el período diurno desde las 09:00 hasta las 21:00 horas y el nocturno desde la 01:00 hasta las 06:00 horas. De esta manera, las posibles variaciones entre los jóvenes y los adultos de edad avanzada de diferentes culturas, en cierta medida se eliminan del análisis.12 Luego de considerar la evidencia disponible y los problemas prácticos de repetir el MAPA, en la práctica, los autores del documento de posición consideraron que era razonable aumentar la cantidad mínima de mediciones diurnas a 20 y mantener el mínimo de 7 mediciones nocturnas, con frecuencia de mediciones cada 30 minutos o me-nos durante todo el período de las 24 horas (Tabla 2).

Tabla 2. Evaluación de los datos del MAPA

Definición de intervalos diurno y nocturno:

Los intervalos diurno y nocturno se definen mejor utilizando los momentos de sueño informados en las tarjetas de informe de cada individuo (períodos de vigilia y sueño)

Se pueden fijar intervalos cortos de tiempo descartando los períodos de transición entre el día y la noche (p. ej., día definido como 09:00–21:00 hs y noche definida como 01:00–06:00 hs)

Correcciones y requisitos:

No es necesario hacer correcciones para calcular el promedio de los valores diurnos, nocturnos y del período de 24 horas

El MAPA deberá repetirse si no se cumplen los siguientes criterios:

Registro de 24 horas con ≥70 % de las mediciones esperadas

20 mediciones válidas en estado de vigilia (09:00–21:00 hs)

7 mediciones válidas en la etapa de sueño (01:00–06:00 hs)

Mediciones de la PA a intervalos de 30 minutos a lo largo de todo el período de 24 horas

A los fines de investigación, se deben obtener ≥2 mediciones diurnas válidas y 1 medición nocturna válida por hora


Diagnóstico de hipertensión arterial

En busca de un consenso para las indicaciones clínicas del MAPA, primero se revisaron las recomendaciones de las guías internacionales publicadas entre los años 2000 y 2013.6

Todos estos lineamientos coincidieron en que el MAPA está indicado para excluir o confirmar la HTA de guardapolvo blanco. Todos, excepto una, coincidieron en que el MAPA está indicado para confirmar el diagnóstico de hipotensión e identificar a los pacientes con HTA resistente. El 80 % reco-mendó emplear el MAPA para evaluar la eficacia del fármaco durante el período de 24 horas y evaluar el descenso nor-mal de la presión arterial durante la noche, y más del 50 % recomendó utilizar el MAPA para identificar la hipertensión enmascarada. Las guías NICE más recientes, publicados en 2011, expresan inequívocamente que el MAPA debería ofre-cerse a todos los sujetos con sospecha de HTA por haber pre-sentado presión arterial elevada en la medición convencional realizada en el consultorio.4 Las guías de la ESH de 2013 sobre HTA adoptaron un enfoque más conservador al reco-mendar que todos los sujetos con HTA de Grado 1 en el con-sultorio y riesgo vascular total de bajo a moderado deberían ser evaluados con monitoreo de la PA fuera del consultorio (ambulatorio o con un dispositivo para medición domicilia-ria) a fin de excluir la presencia de HTA de guardapolvo blan-co, y también a todos los pacientes con PA normal-alta en el consultorio o normal pero con daño asintomático de órganos blanco o con alto riesgo cardiovascular total, a fin de excluir la presencia de hipertensión enmascarada.9 Dadas las fuertes recomendaciones de aumentar el uso del MAPA en la prác-tica clínica, ahora le corresponde a cada país proporcionar servicios de MAPA a los pacientes que se verían beneficiados por una mejoría en el manejo de la HTA, según se detalla en la Tabla 3. En general, los autores coincidieron en la mayoría

16O’Brien et al. MAPA: Consenso Internacional

de estas indicaciones; sin embargo, se suscitaron numerosos debates sobre los fenómenos de HTA de guardapolvo blanco y de hipertensión enmascarada, y sobre los patrones de hiper-tensión nocturna, lo que llevó no solo a formular definiciones más claras sino también más elaboradas sobre estos temas. Tabla 3. Indicaciones clínicas para el MAPA

Identificación del fenómeno de HTA de guardapolvo blanco

HTA de guardapolvo blanco en sujetos no tratados

Efecto del guardapolvo blanco en sujetos tratados o no tratados

Falsa HTA resistente en sujetos tratados

Identificación del fenómeno de hipertensión enmascarada

HTA enmascarada en sujetos no tratados

HTA enmascarada no controlada en sujetos tratados

Identificación de patrones anormales de PA de 24 hs

HTA diurna

Descenso normal de la PA durante la siesta/hipotensión postprandial

HTA nocturna

Descenso nocturno normal de la PA

Hipertensión matinal y monitoreo elevación matinal de la PA

Apnea obstructiva del sueño

Aumento de la variabilidad de la PA

Evaluación del tratamiento

Aumento de la variabilidad de la PA durante el tratamiento

Evaluación del control de la PA de 24 hs

Identificación de la verdadera HTA resistente

Evaluación de la HTA en los pacientes de edad avanzada

Evaluación de la HTA en niños y adolescentes

Evaluación de la HTA en mujeres embarazadas

Evaluación de la HTA en pacientes con alto riesgo

Identificación de hipotensión ambulatoriaIdentificación de los patrones de la PA en presencia de enfermedad de ParkinsonHTA endócrina


Hipertensión arterial de guardapolvo blanco

En la práctica clínica, el principal objetivo de realizar el MAPA, como lo recomiendan todas las guías internacionales, consiste en identificar a los pacientes no tratados que presen-ten lecturas de PA elevada en el consultorio pero lecturas de PA normal durante las actividades cotidianas fuera del contex-to del consultorio médico, es decir, para detectar los casos de HTA de guardapolvo blanco y determinar los perfiles de PA de 24 horas variables. La definición tradicional de HTA de guar-dapolvo blanco comprende la elevación de PA ≥140 mm Hg (sistólica) y/o ≥90 mm Hg (diastólica) en consultorio, con va-lores de PA normales durante el período de vigilia, esto es, una media de PA sistólica/diastólica ambulatoria <135 y <85mm Hg en los sujetos que no reciben tratamiento. Sin embargo, en

los últimos años, se ha observado un mayor interés en el compor-tamiento de la PA durante la etapa de sueño y, en la actualidad, se reconoce que la PA nocturna es más precisa que la PA diurna para predecir el riesgo cardiovascular. Parece ilógico, entonces, excluir este período de las definiciones de HTA de guardapol-vo blanco. De hecho, el documento de posición sugiere incluir a los pacientes con lecturas en el consultorio ≥140/90 mm Hg y una media de PA durante 24 horas <130/80 mm Hg y, de este modo, incorporar la PA nocturna en la definición.

Si bien varias guías13 recomiendan utilizar el MAPA en los casos de sospecha de HTA de guardapolvo blanco, el criterio para elegir a los pacientes es algo impreciso, dado que no existen características con alta especificidad para el diagnós-tico de esta enfermedad. Tal vez el mejor motivo de sospe-cha de HTA de guardapolvo blanco sea cuando los pacientes con PA elevada en el consultorio reporten lecturas normales de la PA domiciliaria o en cualquier circunstancia fuera del consultorio. De hecho, una lectura alta fuera del consultorio para determinar si la PA elevada en el consultorio es soste-nida constituye el principal indicador para cubrir los costos del MAPA por parte de los planes de seguro estatales en al-gunos países como los EE. UU.3 NICE recomienda el uso de MAPA para todos los sujetos con sospecha de HTA debido a la presencia de antecedentes de PA elevada en el consulto-rio,4 mientras que las guías de la ESH 2013 recomendaron el MAPA para detectar la HTA de guardapolvo blanco en los pacientes con riesgo bajo a moderado que presenten PA ele-vada en el consultorio.9

Con la prevalencia de la HTA de guardapolvo blanco en la comunidad que llega al 20-25 %, resulta importante rea-lizar un diagnóstico preciso,14 que puede lograrse mejor con MAPA de 24 horas y monitoreo domiciliario de la PA antes de prescribir un tratamiento farmacológico antihipertensivo. El documento de posición sugiere que, para los sujetos con HTA de guardapolvo blanco, se debe obtener el diagnóstico confirmatorio a los 3–6 meses y realizar un seguimiento a intervalos anuales con MAPA o monitoreo domiciliario, a fin de detectar si se desarrolla HTA sostenida y en qué momen-to. El documento de posición enfatiza que el término HTA de guardapolvo blanco debe restringirse a los sujetos que no reciben antihipertensivos.

Efecto del guardapolvo blanco

El efecto del guardapolvo blanco se define como el aumento en la PA que se produce en el ámbito médico, independientemente del nivel de PA en MAPA diurno o del uso o no de antihiperten-sivos. En general, el efecto del guardapolvo blanco se presenta cuando la PA medida en el consultorio es notoriamente mayor a la medida por MAPA en estado de vigilia, mientras que la HTA de guardapolvo blanco tiene lugar cuando la PA en el consultorio es elevada y la PA ambulatoria en estado de vigilia es normal en un paciente que no recibe antihipertensivos. El efecto del guardapolvo blanco es una causa reconocida de falsa HTA resistente y puede detectarse en cualquier paciente hiper-tenso tratado independientemente del número de fármacos que reciba. Otros pacientes pueden presentar solamente HTA leve en base al MAPA e igualmente presentar hipertensión severa en el consultorio que puede ser adjudicada al efecto del guar-dapolvo blanco.


Sin embargo, es difícil encontrarle un propósito a cla-sificar pacientes que solo presentan un leve aumento en la PA en el consultorio respecto del MAPA diurno, y se reco-mienda que el criterio para determinar la presencia del efec-to del guardapolvo blanco clínicamente significativo sea la presencia de PA en el consultorio ≥20 mm Hg (sistólica) o 10 mm Hg (diastólica) mayor a los valores obtenidos con el monitoreo ambulatorio en estado de vigilia.15 De esta manera los pacientes que presentan solo una pequeña diferencia entre la PA medida en consultorio y la del MAPA, no requerirían cambios en su tratamiento farmacológico. No obstante, esta indicación se debe evaluar con cautela, según el caso. De he-cho, existe evidencia de que una diferencia entre los niveles de la PA medida en el consultorio y con monitoreo ambula-torio no necesariamente determina la presencia del efecto del guardapolvo blanco. Este efecto se puede evaluar con mayor precisión mediante registros directos de la PA durante la visi-ta al consultorio,16 o analizando los valores de PA obtenidos con MAPA durante el período ventana de detección de hiper-tensión de guardapolvo blanco.17

Hipertensión enmascarada

La hipertensión enmascarada se define usualmente como la presencia de PA normal en el consultorio <140/90 mm Hg y elevación diurna de la PA ( ≥135/85 mm Hg) en el MAPA o PA domiciliaria ≥135/85 mm Hg.18 Sin embargo, al igual que lo que sucede con la definición de HTA de guardapolvo blan-co, sería inapropiado excluir la PA nocturna, y la definición debería extenderse para incluir también los valores de la PA de 24 horas ≥130/80 mm Hg. Con respecto a la cuestión so-bre si la definición de hipertensión enmascarada comprende o no a los sujetos que toman antihipertensivos en lugar de considerar solo a los pacientes sin tratamiento, el documento de posición señala que es inadecuado aplicar el término a los sujetos que reciben tratamiento dado que, por definición, se ha diagnosticado HTA y esta entonces no sería enmascarada. Por consiguiente, cuando los sujetos tratados presentan PA normal en el consultorio, pero PA persistentemente elevada en forma ambulatoria o domiciliaria, el término HTA enmas-carada no controlada es más apropiado. Este término indica que un control insuficiente de la PA con el uso de fármacos durante el día o la noche, a pesar de los valores normales medidos en el consultorio, pueden indicar HTA enmascara-da. Se debe ofrecer a los pacientes con esta enfermedad un control terapéutico efectivo de la PA durante todo el período de 24 horas para prevenir las consecuencias cardiovasculares de la HTA no controlada (Tabla 4). Recientemente se halló evidencia que sugiere que la HTA enmascarada no controlada es común, en particular entre los pacientes con alto riesgo y, a menudo, es atribuida a la HTA nocturna aislada, lo que destaca el rol principal del MAPA de 24 horas en la evalua-ción de los individuos tratados con alto riesgo cardiovascular. Es interesante destacar que el NICE de Reino Unido igno-ró la utilidad del MAPA para detectar la HTA enmascarada (NICE), mientras que la ESH en 2013 recomendó el MAPA para detectar la HTA enmascarada en todos los sujetos con PA normal-alta medida en el consultorio o PA normal en el consultorio con daño asintomático de órganos blanco o bien en los sujetos con alto riesgo cardiovascular total.9

Tabla 4. Definición de los fenómenos del guardapolvo blanco e hipertensión enmascarada*

HTA de guardapolvo blanco:Sujetos con PA elevada en el consultorio ≥140/90 mm Hg que no reciben tratamiento† yMAPA de 24 hs <130/80 mm Hg y

MAPA diurno <135/85 mm Hg y

MAPA nocturno <120/70 mm Hg o

PA domiciliaria <135/85 mm Hg.

HTA enmascarada:

Sujetos no tratados con PA en el consultorio <140/90 mm Hg y

MAPA de 24 hs ≥130/80 mm Hg y

MAPA diurno ≥135/85 mm Hg y

MAPA nocturno ≥120/70 mm Hg o

PA domiciliaria ≥135/85 mm Hg.

HTA enmascarada no controlada:

Sujetos tratados con PA en el consultorio <140/90 mm Hg y

MAPA de 24 hs ≥130/80 mm Hg y/o

MAPA diurno ≥135/85 mm Hg y/o

MAPA nocturno ≥120/70 mm Hg o

PA domiciliaria ≥135/85 mm Hg.

MAPA indica el monitoreo ambulatorio de la presión arterial.*Los diagnósticos deben confirmarse mediante la repetición del MAPA o del monitoreo domiciliario de PA dentro de los 3–6 meses, según el riesgo cardiovascular total del individuo.† Los niveles de PA ambulatoria obtenidos en la clínica durante la primera o la última hora del registro de 24 hs también pueden reflejar parcialmente el efecto del guardapolvo blanco.Adaptado con la autorización de O’Brien et al.6 La autorización para esta adaptación se obtuvo tanto del titular de los derechos de autor del trabajo original como del titular de los derechos de autor de la traducción o adaptación.

Fenómeno nocturnoEl MAPA es la mejor metodología de medición para evaluar la PA durante la etapa de sueño. La definición del llamado estado de “dipping” (descenso normal de la PA) tradicionalmente se basa en el comportamiento de la PA en la transición del estado de vigi-lia a la etapa de sueño, determinado por la disminución, aumento o mantenimiento constante de la PA. Esta disminución de la PA en general se cuantifica definiendo los períodos diurno y noc-turno en base al diario del sujeto (que es el método preferido en distintos centros) o, alternativamente, mediante el uso de inter-valos fijos amplios o, preferentemente, cortos. En el primer caso, el período completo de 24 horas se subdivide en forma arbitraria en subperíodos de vigilia y sueño, incluyendo todas las horas en que se obtuvieron registros. En el segundo caso, los tiempos de transición entre el día y la noche y entre la noche y el día no se incluyeron en la estimación de los niveles diurnos y nocturnos de PA promedio, debido a las diferencias en los horarios en que los sujetos se acuestan o se despiertan, lo que genera inconsistencias en la definición del período de descanso entre los individuos e impide realizar una clasificación confiable sin un diario. En al-gunos pacientes, puede no haber disminución de la PA durante la noche (“nondipping”), de modo tal que la PA no alcanza lo que serían niveles de basales durante la etapa de sueño. En algunos casos, la PA puede incluso aumentar durante las horas de sueño hasta alcanzar niveles superiores a los niveles diurnos (dippers reversos o elevadores nocturnos). Alternativamente, puede pro-


ducirse una caída marcada en la PA durante la ventana nocturna lo que suele denominarse fenómeno de descenso extremo (o hi-perdippers). La magnitud del aumento de la PA matinal, cerca del momento del despertar, que se conoce comúnmente como aumento matinal de la PA, también puede proporcionar informa-ción adicional para el pronóstico.19

Existe evidencia sólida de que la PA nocturna es superior a la diurna para la predicción de resultados.20,21 Esto ha lleva-do a investigadores a sugerir que el parámetro más importante para predecir resultados es el nivel de la PA nocturna, en lugar de cualquier diferencia con las mediciones diurnas. La HTA nocturna aislada, que se presenta en el 7 % de los pacientes hipertensos, solo puede diagnosticarse con MAPA.22 La HTA nocturna en los pacientes que participan en estudios con antihi-pertensivos podría tener importante influencia en la evaluación de la eficacia de los antihipertensivos durante las 24 horas.

A pesar de que el grado de descenso nocturno (definido como la diferencia entre los niveles de PA diurnos y nocturnos) tienen una distribución normal en un contexto poblacional, en general se acepta que una caída en la PA nocturna >10 % res-pecto de los niveles diurnos, correspondiente a una tasa diurna/nocturna de PA >0,9 sirve como valor de corte arbitrario para definir el estado de los sujetos como dippers.

Por consiguiente, existen varios patrones de comportamiento nocturno de la PA y, a pesar de que pueden estar asociados al pro-nóstico de eventos adversos, se han realizado relativamente pocos estudios sobre los beneficios de los cambios terapéuticos en los patrones nocturnos. Recientemente, la Asociación Americana de la Diabetes recomendó administrar ≥1 antihipertensivos al mo-mento de irse a dormir.23 El documento de posición considera que la evidencia que respalda esta recomendación es inadecuada, pero apoya el objetivo terapéutico de reducir la HTA nocturna para lo-grar el control de la PA durante todo el período de 24 horas.

¿Cuándo se debe repetir el MAPA en la práctica clínica?

Durante un largo tiempo se ha debatido sobre cuándo reco-mendar la repetición del MAPA. No obstante, existen tantos factores que influyen al momento de hacer una recomendación que, en gran medida, actualmente depende del criterio clínico y la disponibilidad de MAPA. Por ejemplo, en los casos de HTA severa o aparentemente resistente, daño de órganos blan-co, existencia de comorbilidades tales como diabetes mellitus y antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares se debería promover la realización de MAPA en forma frecuente en la búsqueda de controlar la PA, mientras que los casos de HTA leve o ausencia de compromiso de órganos blanco y de otros indicadores enfermedad cardiovascular requieren MAPA y mediciones domiciliarias menos frecuentes.2

Rol de la medición domiciliaria de la PA

El documento de posición recomienda realizar MAPA siempre que sea posible en los sujetos con sospecha de HTA que requie-ran un diagnóstico confirmatorio de HTA sostenida (es decir, para excluir la HTA de guardapolvo blanco) a fin de evaluar la gravedad de la HTA durante todo el período de 24 horas, detec-tar la presencia de HTA nocturna, determinar los patrones del comportamiento de la PA como la ausencia del descenso noc-

turno de la PA (nondipping) y alteraciones en la variabilidad de la PA atribuible a una falla autonómica, y analizar los datos de 24 horas sobre los índices de fluctuaciones de la PA, como el índice de rigidez arterial ambulatorio y las mediciones de variabilidad de la PA. El MAPA es particularmente adecuado para la evaluación inicial, dado que proporciona información estandarizada y no sesgada dentro de las 24 horas y sin necesi-dad de brindar un entrenamiento y contar con la predisposición de los pacientes, como sucede con la PA domiciliaria.

Sin embargo, cuando no se pueda disponer fácilmente del MAPA, se recomienda medir la PA fuera del consultorio con monitoreo realizado por los propios pacientes según los proce-dimientos recomendados en las guías de la ESH con medicio-nes diurnas y nocturnas por duplicado durante 7 días y cálculo del valor promedio luego de descartar las mediciones del pri-mer día.2 La medición domiciliaria de la PA también cumple un rol en el monitoreo del control de la PA en los sujetos tratados durante períodos prolongados entre las visitas al consultorio, especialmente, en pacientes con buen control de la PA según el MAPA. El monitoreo domiciliario también presenta la ventaja de poder mejorar el cumplimiento a largo plazo del tratamiento farmacológico y, así, las tasas de control de la HTA.24-26

Variabilidad de la PA

En el documento de posición se analizó la importancia de la variabilidad de la PA, tanto como indicador de MAPA como en la interpretación de los resultados. La PA es un parámetro altamente dinámico caracterizado por fluctuaciones continuas y que incluye tanto variabilidad a corto como a largo plazo.27 Si bien la variabilidad de la PA a corto plazo dentro de las 24 horas puede evaluarse directamente con MAPA, la variabilidad a largo plazo requiere mediciones repetidas de la PA en el con-sultorio, en el domicilio o con MAPA, durante días, semanas o meses.27,28 Aunque las consecuencias cardiovasculares adversas de la HTA dependen en gran medida de los niveles promedio de PA, la evidencia proveniente de estudios observacionales y análisis post-hoc de los datos de ensayos clínicos han indicado que estos resultados también pueden depender del aumento en la variabilidad a corto y largo plazo.29-32 La cuestión sobre si el tratamiento antihipertensivo debe estar destinado no solo a re-ducir la media de los niveles de PA durante 24 hs sino también a estabilizar la variabilidad de la PA y optimizar la protección cardiovascular todavía debe ser respondida con estudios pros-pectivos intervencionistas. En base a la evidencia disponible, la variabilidad de la PA a corto plazo puede considerarse en la estratificación del riesgo en los estudios poblacionales y de cohortes. No obstante, todavía no representa un parámetro para uso cotidiano en la práctica clínica, dada la actual falta de umbrales globalmente aceptados que separen los niveles de variabilidad de la PA normal de la patológica y porque siguen necesitándose estudios intervencionistas controlados para es-tablecer si una reducción de la variabilidad de la PA a corto plazo inducida por el tratamiento estaría acompañada por una disminución de los eventos cardiovasculares y la mortalidad.

Costo y disponibilidad del MAPA

Numerosas autoridades recomiendan el MAPA como técnica de evaluación costo-efectiva, principalmente en función del hecho


de que el procedimiento detecta la HTA de guardapolvo blanco y permite evitar prescripción innecesaria de antihipertensivos a los pacientes con aumento transitorio de la PA. La cuestión sobre la costo-efectividad del MAPA ha sido considerada desde diversas perspectivas. En primer lugar, el MAPA puede generar ahorros, dado que permite evitar gastos en la prescripción de fármacos al demostrar la eficacia de los antihipertensivos durante todo el período de 24 horas. El ajuste del tratamiento antihipertensivo según el MAPA en lugar de la medición en consultorio permitió prescribir una menor cantidad de antihipertensivos sin compro-meter los órganos blanco. En segundo lugar, al identificar a los pacientes con HTA de guardapolvo blanco, el MAPA permite mejorar la prescripción de fármacos de manera costo-efectiva y también detectar a los sujetos con PA normal en el consultorio pero con niveles altos de PA en la vida cotidiana (hipertensión enmascarada), una condición que se ha demostrado que presenta el mismo pronóstico adverso que la HTA sostenida, tanto en la clínica como en la vida cotidiana y, por lo tanto requiere trata-miento farmacológico adecuado.

Hasta hace poco tiempo, en general se decía que el MAPA era más costoso que otras técnicas de medición. Sin embargo, se ha demostrado que es costo-efectivo tanto en el ámbito del espe-cialista como de la atención primaria.33 La técnica puede lograr ahorros del 3 % al 14 % del costo de atención médica para la HTA y una reducción del 10 % al 23 % en los días de tratamiento con la incorporación del MAPA en el proceso de diagnóstico a un costo anual <10 % de los costos de tratamiento,34 y es especial-mente costo-efectivo para el diagnóstico y el tratamiento de la HTA de diagnótico reciente.35 NICE ha realizado recientemente un análisis de costo-beneficio detallado y demostró, por un lado, que el uso de MAPA es el método más rentable para confirmar un diagnóstico de HTA en una población con sospecha de pre-sentar PA elevada >140/90 mm Hg en base a mediciones con métodos convencionales; por otro lado, demostró que la técnica permitiría lograr ahorros significativos en el Servicios de Salud Nacional.4,36 Otros beneficios potenciales del MAPA que el NICE no tiene en cuenta son los ahorros que pueden realizarse al contar con un tratamiento farmacológico destinado a obtener el control de la PA durante 24 horas y los ahorros significativos que pueden lograrse al prevenir accidentes cerebrovasculares y otras conse-cuencias cardiovasculares de la HTA con una mejoría del control de la PA. NICE no ha considerado los potenciales beneficios que se pueden obtener al identificar los fenómenos de HTA de guar-dapolvo blanco e hipertensión enmascarada en sujetos tratados, o bien al tratar la HTA nocturna, que constituye uno de los prin-cipales factores pronóstico. Sin embargo, debemos notar que la validez de las premisas consideradas por el NICE no fue acepta-da universalmente aduciéndose que la fortaleza de la evidencia siempre es difícil de evaluar.37 No obstante, el robusto análisis de costo-efectividad adoptado por NICE aún no ha sido cuestionado y continúa siendo el análisis más exhaustivo de su tipo.

Dado que el costo del MAPA y el manejo de la HTA difieren notablemente de un país a otro y dependen del método de pres-tación sanitaria, es posible que la rentabilidad del MAPA deba evaluarse a nivel nacional. Por ejemplo, en Japón, se estimó que la incorporación del MAPA para el manejo de la HTA ha reduci-do los costos médicos en ≈ 9,48 billones de yenes en 10 años.38 La provisión disponible de MAPA en el servicio de atención médica primaria, depende del reintegro de los gastos afrontados por los médicos u otros profesionales de la salud por parte de

los sistemas sanitarios nacionales o compañías de seguro priva-das, y esto también varía considerablemente entre un país y otro (p. ej., no se realizan reintegros en varios países).6

¿Quién debe indicar el MAPA?

A pesar de la vasta diversidad en la estructura de los sistemas sanitarios en los diferentes países, la amplia mayoría de los pa-cientes hipertensos son manejados por médicos de cabecera. Por consiguiente, en la práctica, estos médicos pueden establecer sus propios centros de servicios de MAPA o, alternativamente, deri-var a los pacientes a un servicio externo de MAPA, como sucede habitualmente para muchas otras evaluaciones médicas. Actual-mente, en varios países se están probando modelos para desarro-llar dichos servicios que pueden incluir centros especializados, proveedores de salud del sector privado, farmacias, entre otros.

Si bien los consultorios médicos de atención primaria y los centros especializados en HTA son los principales proveedores de MAPA, desde hace varios años se ha reconocido el rol tras-cendental de las farmacias para obtener mejorías en el control de la HTA. De hecho, se ha demostrado que cuando los farma-céuticos se involucran en el manejo de la HTA, el control de la PA mejora39 y, en consecuencia, la farmacia puede convertirse en un contexto muy apropiado para iniciar una vasta cantidad de derivaciones para que reciban MAPA en colaboración con los médicos de cabecera y/o especialistas. Recientemente, se ha presentado el MAPA a los farmacéuticos de algunos paí-ses europeos, y los servicios basados en farmacéuticos están adquiriendo popularidad entre los pacientes, por lo cual esta técnica se está adoptando de manera progresiva según se de-muestra en un informe irlandés reciente.40

Fuentes de financiamiento

Los autores, como miembros del comité de redacción del do-cumento de posición, recibieron viáticos de la Hellenic Socie-ty of Hypertension, University College Dublin, University of Milano- Bicocca & Istituto Auxologico Italiano, Milán, para reuniones en Atenas, Milán y Dublín. Las siguientes compa-ñías otorgaron subsidios de estudio irrestrictos para la Reunión de Consenso sobre MAPA llevada a cabo en Milán en 2011: Abbott, A & D, IEM, Microlife, Meditech y Suntech Medical.


E. O’Brien es el director médico, miembro del Consejo de Directores y accionista de Dabl Ltd., Irlanda. Todos los autores evaluaron y validaron dispositivos de medición de la presión arterial para diversas compañías fabricantes.

Referencias

1. O’Brien E, Asmar R, Beilin L, et al.; European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement. J Hypertens. 2003;21:821–848.

2. Parati G, Stergiou GS, Asmar R, et al.; ESH Working Group on Blood Pressure Monitoring. European Society of Hypertension guidelines for blood pressure monitoring at home: a summary report of the Second International Consensus Conference on Home Blood Pressure Monitoring. J Hypertens. 2008;26:1505–1526.

3. CMS.gov. Centers for Medicare & Medicaid Services. Medicare coverage


policy decisions. MAPA monitoring (#CAG-00067N). 2001. http://www.cms.gov/medicare-coverage-database/details/nca-decision-memo.aspx? NCAId=5&NcaName=Ambulatory+Blood+Pressure+Monitoring&ver=9&from=%252527lmrpstate%252527&contractor=22&name=CIGNA+Government+Services+(05535)+-+Carrier&letter_range=4&bc=gCAAAAAAIAAA&. Evaluado 20 de agosto de 2013.

4. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE). Hypertension:the clinical management of primary hypertension in adults. ClinicalGuideline 127. 2011. www.nice.org.uk/guidance/CG127. Evaluado 20 de agosto de 2013.

5. Clement DL, ed. Blood pressure variability: proceedings of theInternational Workshop on Blood Pressure Variability held at theUniversity Hospital, Ghent; June 15–16, 1978; UK: MTP Press Ltd.

6. O’Brien E, Parati G, Stergiou G, et al.; the European Society ofHypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring. EuropeanSociety of Hypertension position paper on ambulatory blood pressuremonitoring. J Hypertens. 2013;31:1731–1767.

7. O’Brien E, Atkins N, Stergiou G, Karpettas N, Parati G, Asmar R, ImaiY, Wang J, Mengden T, Shennan A; Working Group on Blood Pressure Monitoring of the European Society of Hypertension. European Society of Hypertension International Protocol revision 2010 for the validation of blood pressure measuring devices in adults. Blood Press Monit. 2010;15:23–38.

8. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr, Roccella EJ; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206–1252.

9. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al.; List of authors Task Force Members. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013;31:1281–1357.

10. Kikuya M, Hansen TW, Thijs L, Björklund-Bodegård K, Kuznetsova T, Ohkubo T, Richart T, Torp-Pedersen C, Lind L, Ibsen H, Imai Y, Staessen JA; International Database on Ambulatory blood pressure monitoring in relation to Cardiovascular Outcomes Investigators. Diagnostic thresholds for ambulatory blood pressure monitoring based on 10-year cardiovascular risk. Circulation. 2007;115:2145–2152.

11. Ohkubo T, Imai Y, Tsuji I, Nagai K, Ito S, Satoh H, Hisamichi S. Reference values for 24-hour ambulatory blood pressure monitoring based on a prognostic criterion: the Ohasama Study. Hypertension. 1998;32:255–259.

12. Fagard RH, Staessen JA, Thijs L. Optimal definition of daytime and nighttime blood pressure. Blood Press Monit. 1997;2:315–321.

13. O’Brien E. First Thomas Pickering memorial lecture*: ambulatory blood pressure measurement is essential for the management of hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2012;14:836–847.

14. Pickering TG, James GD, Boddie C, Harshfield GA, Blank S, Laragh JH. How common is white coat hypertension? JAMA. 1988;259:225–228.

15. Myers MG, Reeves RA. White coat phenomenon in patients receiving antihypertensive therapy. Am J Hypertens. 1991;4(10 pt 1):844–849.

16. Parati G, Ulian L, Santucciu C, Omboni S, Mancia G. Difference between clinic and daytime blood pressure is not a measure of the white coat effect. Hypertension. 1998;31:1185–1189.

17. Owens P, Atkins N, O’Brien E. Diagnosis of white coat hypertension by ambulatory blood pressure monitoring. Hypertension. 1999;34:267–272.

18. Pickering TG, Davidson K, Gerin W, Schwartz JE. Masked hypertension. Hypertension. 2002;40:795–796.

19. Metoki H, Ohkubo T, Kikuya M, Asayama K, Obara T, Hashimoto J, Totsune K, Hoshi H, Satoh H, Imai Y. Prognostic significance for stroke of a morning pressor surge and a nocturnal blood pressure decline: the Ohasama study. Hypertension. 2006;47:149–154.

20. Dolan E, Stanton A, Thijs L, Hinedi K, Atkins N, McClory S, Den Hond E, McCormack P, Staessen JA, O’Brien E. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study. Hypertension. 2005;46:156–161.

21. Ohkubo T, Hozawa A, Yamaguchi J, Kikuya M, Ohmori K, Michimata M, Matsubara M, Hashimoto J, Hoshi H, Araki T, Tsuji I, Satoh H, Hisamichi S, Imai Y. Prognostic significance of the nocturnal decline in blood pressure

in individuals with and without high 24-h blood pressure: the Ohasama study. J Hypertens. 2002;20:2183–2189.

22. Fan HQ, Li Y, Thijs L, et al.; International Database on Ambulatory Blood Pressure In Relation to Cardiovascular Outcomes Investigators. Prognostic value of isolated nocturnal hypertension on ambulatory measurement in 8711 individuals from 10 populations. J Hypertens. 2010;28:2036–2045.

23. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes– 2013. Diabetes Care. 2013;36 (suppl 1):S11–S66.

24. Agarwal R, Bills JE, Hecht TJ, Light RP. Role of home blood pressure monitoring in overcoming therapeutic inertia and improving hypertension control: a systematic review and meta-analysis. Hypertension. 2011;57:29–38.

25. Sega R, Facchetti R, Bombelli M, Cesana G, Corrao G, Grassi G, Mancia G. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population: follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study. Circulation. 2005;111:1777–1783.

26. Parati G, Omboni S, Bilo G. Why is out-of-office blood pressure measurement needed? Home blood pressure measurements will increasingly replace ambulatory blood pressure monitoring in the diagnosis and management of hypertension. Hypertension. 2009;54:181–187.

27. Parati G, Ochoa JE, Lombardi C, Bilo G. Assessment and management of blood pressure variability. Nat Rev Cardiol. 2013;10;143–155.

28. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, O’Brien E, Dobson JE, Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet. 2010;375:895–905.

29. Mancia G, Bombelli M, Facchetti R, Madotto F, Corrao G, Trevano FQ, Grassi G, Sega R. Long-term prognostic value of blood pressure variability in the general population: results of the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni Study. Hypertension. 2007;49:1265–1270.

30. Kikuya M, Ohkubo T, Metoki H, Asayama K, Hara A, Obara T, Inoue R, Hoshi H, Hashimoto J, Totsune K, Satoh H, Imai Y. Day-by-day variability of blood pressure and heart rate at home as a novel predictor of prognosis: the Ohasama study. Hypertension. 2008;52:1045–1050.

31. Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, O’Brien E, Dobson JE, Dahlöf B, Poulter NR, Sever PS; ASCOT-BPLA and MRC Trial Investigators. Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke. Lancet Neurol. 2010;9:469–480.

32. Hansen TW, Thijs L, Li Y, et al.; International Database on Ambulatory Blood Pressure in Relation to Cardiovascular Outcomes Investigators. Prognostic value of reading-to-reading blood pressure variability over 24 hours in 8938 subjects from 11 populations. Hypertension. 2010;55:1049–1057.

33. O’Brien E. Twenty-four-hour ambulatory blood pressure measurement in clinical practice and research: a critical review of a technique in need of implementation. J Intern Med. 2011;269:478–495.

34. Krakoff LR. Cost-effectiveness of ambulatory blood pressure: a reanalysis. Hypertension. 2006;47:29–34.

35. White WB. Expanding the use of ambulatory blood pressure monitoring for the diagnosis and management of patients with hypertension. Hypertension. 2006;47:14–15.

36. Lovibond K, Jowett S, Barton P, Caulfield M, Heneghan C, Hobbs FD, Hodgkinson J, Mant J, Martin U, Williams B, Wonderling D, McManus RJ. Cost-effectiveness of options for the diagnosis of high blood pressure in primary care: a modelling study. Lancet. 2011;378:1219–1230.

37. Zanchetti A, Mancia G. Longing for clinical excellence: a critical outlook into the NICE recommendations on hypertension management–is nice always good? J Hypertens. 2012;30:660–668.

38. Tamaki Y, Ohkubo T, Kobayashi M, Sato K, Kikuya M, Obara T, Metoki H, Asayama K, Hirose T, Totsune K, Suzuki K, Imai Y. Cost effectiveness of hypertension treatment based on the measurement of ambulatory blood pressure. Yakugaku Zasshi. 2010;130:805–820.

39. Green BB, Cook AJ, Ralston JD, Fishman PA, Catz SL, Carlson J, Carrell D, Tyll L, Larson EB, Thompson RS. Effectiveness of home blood pressure monitoring, Web communication, and pharmacist care on hypertension control: a randomized controlled trial. JAMA. 2008;299:2857–2867.

40. James K, Salvi L, Leahy A, Dolan E, O’Brien E. The profile of patients having ambulatory blood pressure monitoring in a pharmacy setting. J Hypertens. 2013;31:e-Supplement A.22.

La hipertensión, caracterizada por el aumento de la presión ar-terial (PA) que suele ser diagnosticada por esfigmomanometría braquial, se asocia con mayor riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular, así como con compromiso terminal de órganos blanco. No obstante, las notables diferencias en la presión del pulso entre la aorta central y los miembros periféricos1 sugie-ren que los efectos de los valores máximos de la PA (p. ej., la PA sistólica) en los órganos centrales (corazón, cerebro, riñón) podrían no ser evaluados en forma precisa con las mediciones periféricas. Nuestros primeros estudios2 demostraron diferen-cias significativas en los efectos de la nitroglicerina sublingual sobre la presión del pulso periférica y central (carótida): en algunos casos, la PA sistólica central se redujo a ≤ 20 mm Hg con poco o ningún efecto en la PA sistólica braquial o radial. Sin embargo, se observaron cambios importantes en la forma de la onda del pulso.2

La relación entre las ondas de presión radial y la de pre-sión aórtica central, cuantificadas en términos de una función de transferencia matemática, fue validada para ser aplicada en un amplio rango de presiones fisiológicas.3 El uso de esta técnica no invasiva (y otras variaciones, entre ellas, otras for-mas de análisis del pulso radial o el registro directo del pulso de la carótida) ha permitido una gran cantidad de estudios que ponen de relieve los efectos diferenciales del tratamiento an-tihipertensivo sobre la PA sistólica aórtica central con valores similares de la PA sistólica braquial.4 Un importante estudio realizado por McEniery et al.5 en > 10.000 sujetos demostró un entrecruzamiento sustancial de la PA braquial y central en-tre las categorías de hipertensión. Aproximadamente el 32 % de los hombres y el 10 % de las mujeres que serían conside-rados como pacientes con una PA sistólica braquial normal (y que, por lo tanto, no serían tratados), serían clasificados dentro del grupo de pacientes con hipertensión grado 1 en base a la AP aórtica central correspondiente. De hecho, las implicancias de estos hallazgos sugirieron un posible cambio en el paradigma del manejo y el tratamiento de la hiperten-sión como un riesgo cardiovascular significativo.6 Estudios

Comentario editorial

Presión aórtica central y manejo de la hipertensión¿Confirmación de un cambio de paradigma?

Alberto Avolio

Ver artículo relacionado, páginas 24-33

Las opiniones expresadas en este comentario editorial no necesaria-mente son las mismas de los editores de la American Heart Association.

Del Colegio australiano de Medicina Avanzada, Universidad de Mac-quarie, Sidney, Australia.

Correspondencia para Alberto Avolio, Australian School of Advanced Medicine, 2 Technology Place, Macquarie University, North Ryde, NSW 2109, Sidney, Australia. E-mail [email protected]

(Hypertension. 2013;62:1005-1007.)© 2013 American Heart Association, Inc.

Hypertension está disponible en http://hyper.ahajournals.orgDOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02125

posteriores proporcionaron más evidencia acerca del posi-ble valor agregado de la PA aórtica central. En la evaluación de las terapias combinadas modernas, la coadministración de amlodipina-valsartán demostró poder reducir la PA aór-tica sistólica central en mayor grado que la combinación de amlodipina-atenolol con un efecto similar sobre la PA sistólica braquial.7 También se ha demostrado que la presión de pulso central es superior a la PA ambulatoria para predecir la morta-lidad cardiovascular y la mortalidad por todas las causas.8 No obstante, a pesar de estos y de otros estudios, no hay evidencia suficiente para incluir la PA aórtica central en las guías de tra-tamiento y manejo de la hipertensión.9

El estudio de Sharman et al.10 en esta edición de Hypertension aborda el uso de la PA aórtica central como herramienta adi-cional de medición para el manejo de la hipertensión. Sin embargo, a diferencia de otros estudios que comparan los efectos de los tratamientos2,4,7 o las categorías de riesgo,5,8 este estudio utiliza la PA aórtica central como guía para el tratamiento. Si bien fue realizado en una población relativa-mente pequeña (286 pacientes con hipertensión), el estudio fue particular tanto por su diseño como por la relevante de-mostración del valor agregado de la PA aórtica central. Es un estudio prospectivo, aleatorizado, abierto, con objetivos ciegos (PROBE) en el que los pacientes fueron distribuidos en forma aleatoria a grupos con decisiones terapéuticas ba-sadas en las mejores prácticas utilizadas como parte de la atención estándar de la PA (n = 142; PA en el consultorio, PA domiciliaria y PA ambulatoria de 24 horas) o el agrega-do de intervención en base a la PA aórtica central (n = 144) era medida por tonometría de aplanamiento de la arteria ra-dial (SphygmoCor). La duración del estudio fue 12 meses y el tratamiento fue ajustado cada 3 meses.

Un elemento clave del estudio son las guías y las recomen-daciones proporcionadas a los médicos tratantes para el ajus-te del tratamiento. Los cinco escenarios de recomendaciones describen la combinación de la PA aórtica central con otras mediciones de la PA (consultorio, domicilio, ambulatoria de 24 horas) a fin de aumentar, mantener o reducir la dosis del tratamiento. Además de alcanzar la PA deseada utilizando los valores obtenidos con el método convencional de medición de la PA braquial, el estudio incluyó 3 criterios de valoración específicos: la medida estándar de la Organización Mundial de la Salud para determinar cantidad de medicación (dosis diaria definida [DDD]), el cuestionario de calidad de vida y la masa ventricular izquierda (VI) determinada por ecocar-diografía tridimensional.

El estudio muestra una adherencia notablemente signi-ficativa (92 %) a las recomendaciones por parte de médicos y pacientes, con una mejoría en la calidad de vida observada

21


22Avolio Presión aórtica central e hipertensión

en ambos grupos. El grupo con atención estándar de la PA no mostró cambio alguno en la DDD, mientras que el grupo con medición de la PA aórtica central mostró una reducción pro-gresiva en la DDD en cada uno de los intervalos trimestrales para niveles similares de PA braquial entre los grupos. El es-tudio demuestra por primera vez que si la PA aórtica central es incluida en la medición y también es utilizada como referencia para ajustar el tratamiento, es posible alcanzar el mismo obje-tivo de PA braquial con reducción de la medicación según la DDD. Asimismo, se observó una proporción mucho mayor de sujetos en el grupo de PA aórtica central que interrumpieron la medicación (16 %) en comparación con el grupo con atención estándar (2 %). Ninguno de los grupos mostró diferencias es-tadísticas en la masa VI, pero el grupo de la PA aórtica central mostró una tendencia hacia la reducción, mientras que el grupo con atención estándar mostró una tendencia hacia el aumento. Si bien los efectos fueron relativamente pequeños (cambio en la masa VI de ≈ 0,26 g), la significancia estadística es fronte-riza (P = 0,079). Tampoco se observaron diferencias en la ve-locidad de la onda del pulso aórtico en los grupos, aunque esto no resulta sorprendente, ya que los valores de las presiones media y diastólica fueron similares en ambos grupos.

A pesar de demostrar el posible valor agregado de la PA aór-tica central para guiar el manejo de la hipertensión, el estudio de Sharman et al.10 presenta varios interrogantes en torno a la significancia subyacente de los resultados y de las conclusio-nes alcanzadas. Por un lado, el efecto de la frecuencia cardíaca sobre la relación entre la presión del pulso central y radial1,3, tal como se observó en los estudios que evaluaron los efectos del bloqueo ß-adrenérgico (atenolol) como un tratamiento de la hipertensión,4 donde se demostró que la presión sistólica aórtica central era relativamente mayor que en el grupo trata-do con amlodipina con una presión sistólica braquial similar. No obstante, esto no fue una preocupación significativa en el estudio de Sharman et al.10 porque solo ≈ 7 % de los sujetos en toda la cohorte estaban recibiendo ß-bloqueantes, y no se observaron diferencias en la frecuencia cardíaca entre los gru-pos. Otro aspecto a considerar fueron los efectos de la edad en los valores normales de la PA. Tanto para la PA aórtica central como braquial, el rango de los valores normales utilizados en el estudio se incrementó con la edad. Los autores señalaron válidamente que, de hecho, la disminución de la DDD también podría haberse alcanzado simplemente porque los valores de-seados de la PA se incrementarían con la edad y, por lo tanto, requerirían reducir la medicación. No obstante, existe un po-sible explicación para ello, respaldada por los hallazgos de los efectos del tratamiento guiado por la PA aórtica central sobre el índice de la masa VI. Si la reducción marcada de la DDD en el grupo de PA aórtica central ocurrió como consecuencia de una coincidencia fortuita de los efectos de la edad, causada por el aumento de los valores deseados, se esperaría un aumento en el índice de la masa VI, posiblemente, en virtud de la ate-nuación del efecto terapéutico sobre la PA. Sin embargo, en el estudio se observó lo opuesto: una DDD menor en el grupo de PA aórtica central se asoció a una tendencia hacia un menor índice de masa VI.

A partir de los resultados de este estudio, los autores plan-tean una aseveración potencialmente sólida que el tratamiento antihipertensivo guiado por la PA aórtica central proporciona una modalidad terapéutica más apropiada. Por lo tanto, la su-

gerencia es entonces que esto podría sentar las bases para la introducción de la PA aórtica central en el manejo clínico de la hipertensión. Sin embargo, una limitación evidente del estudio es que el uso de la PA aórtica central parecería ser más efectivo en aquellos con una diferencia amplia entre la presión sistólica braquial y aórtica central. Esto se observa mayormente en indi-viduos más jóvenes, ya que la máxima diferencia en la presión sistólica periférica y central se observa en grupos de edades menores de 50 años, mientras que la mayoría de los individuos hipertensos son > 50 años. Por otro lado, se ha observado que existe una diferencia de ≈ 11 mm Hg que persiste hasta los 80 años,5 y que fue similar a la diferencia promedio observada en el estudio de Sharman et al.10 para una edad media de 64 años. Ello indica que el procedimiento aún podría ser beneficioso entre los pacientes de edad avanzada, aunque se necesitará que futuros estudios proporcionen datos sobre las diferencias um-brales donde la PA aórtica central no mejoraría el tratamiento.

Las guías 2013 de la European Society of Hypertension/ European Society of Cardiology para el manejo de la hiperten-sión arterial9 afirman que si bien la medición de la PA aórtica central es interesante como método de análisis para descifrar los mecanismos relacionados con la fisiopatología, la farmaco-logía y el tratamiento, se requieren otras investigaciones antes de recomendar la PA aórtica central para su uso en la práctica clínica de rutina (con la única posible excepción de la hiper-tensión sistólica aislada en jóvenes). Asimismo, se necesitan estudios que evalúen criterios de valoración duros, en los que los sujetos sean seguidos por un período de tiempo mayor (del orden de 5 años, similar a muchos otros estudios de interven-ción). Además, el diseño debería modificarse para medir la PA aórtica central en todos los sujetos, pero manteniendo un grupo que sea evaluado con mediciones de la presión braquial sin co-nocer los resultados de la PA central mientras que el tratamiento en los otros grupos es guiado por los resultados de la PA central, desconociendo los resultados de la PA braquial. El estudio de Sharman et al.10 sienta el precedente para estas futuras investi-gaciones. Proporciona una evidencia clara de que el uso de la PA aórtica central puede optimizar el manejo de la hipertensión. No obstante, aunque la intención del diseño del estudio PROBE es ofrecer resultados que sean aplicables a los métodos reales utilizados por los médicos para tratar y manejar la hipertensión, se desconoce hasta qué grado este tipo de diseño contribuyó a cualquier sesgo subyacente entre los médicos que utilizaban esta técnica adicional y novedosa de medición de la PA aórti-ca central. En este y en otros estudios, se estimó la PA aórti-ca central por tonometría de aplanamiento. Los requisitos de capacitación del operario y el tiempo adicional requerido para el procedimiento limitan el uso en la práctica clínica y, hasta la fecha, la PA aórtica central ha sido utilizada principalmente como herramienta experimental informativa. Sin embargo, con los nuevos dispositivos que pueden medir la PA aórtica central utilizando el manguito braquial convencional, los estudios fu-turos tendrán la capacidad de abarcar las mediciones de la PA aórtica central en consultorio y de 24 horas.

El solapamiento entre la PA braquial y central observado en el estudio de McEniery et al.5 entre las categorías de hi-pertensión implica que basado simplemente en la PA braquial, pero considerando los efectos de la PA aórtica central sobre la lesión terminal de los órganos blanco, hay algunos individuos que deben ser tratados y que no lo son y otros que están reci-


biendo tratamiento cuando cuando quizás no lo necesitarían. El cambio en el paradigma sugerido por estas observaciones6 aho-ra parecería ser respaldado por nueva evidencia confirmatoria (aunque limitada) del estudio de Sharman et al.10, donde el uso de la PA aórtica central para guiar el tratamiento ha demos-trado una mejoría en la eficacia del manejo de la hipertensión mediante la reducción de la medicación, así como un efecto adicional con la posibilidad de reducir la masa VI en valores similares a los correspondientes a la PA sistólica braquial. La consecuencia lógica de la confirmación de este cambio en el paradigma es la posible consideración de incluir la PA aórtica central en el manejo clínico de la hipertensión.


Ninguno.

Referencias

1. Rowell LB, Brengelmann GL, Blackmon JR, Bruce RA, Murray JA. Disparities between aortic and peripheral pulse pressures induced by upright exercise and vasomotor changes in man. Circulation. 1968;37:954–964.

2. Kelly RP, Gibbs HH, O’Rourke MF, Daley JE, Mang K, Morgan JJ, et al. Nitroglycerin has more favourable effects on left ventricular afterload than apparent from measurement of pressure in a peripheral artery. EurHeart J. 1990;11:138–144.

3. Chen CH, Nevo E, Fetics B, Pak PH, Yin FC, Maughan WL, et al. Estimation

of central aortic pressure waveform by mathematical transformation of radial tonometry pressure. Validation of generalized transfer function. Circulation. 1997;95:1827–1836.

4. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, et al.; CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006;113:1213–1225.

5. McEniery CM, Yasmin, McDonnell B, Munnery M, Wallace SM, Rowe CV, Cockcroft JR, Wilkinson IB. Central pressure: variability and impact of cardiovascular risk factors. The Anglo-Cardiff Collaborative Trial II. Hypertension. 2008;51:1476–1482.

6. Avolio A. Central aortic blood pressure and cardiovascular risk: a paradigm shift? Hypertension. 2008;51:1470–1471.

7. Boutouyrie P, Achouba A, Trunet P, Laurent S; EXPLOR Trialist Group. Amlodipine–valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine–atenolol combination: the EXPLOR study. Hypertension. 2010;55:1314–1322.

8. Huang CM, Wang KL, Cheng HM, Chuang SY, Sung SH, Yu WC, et al. Central versus ambulatory blood pressure in the prediction of all-cause and cardiovascular mortalities. J Hypertens. 2011;29:454–459.

9. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redón J, Zanchetti A, Böhm M, et al.; List of authorsTask Force Members:. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013;31:1281–1357.

10. Sharman JE, Marwick TH, Gilroy D, Otahal P, Abhayaratna WP, Stowasser M, on behalf of the BP GUIDE (value of central Blood Pressure for GUIDing managEment of hypertension) study investigators. Randomized trial of guiding hypertension management using central aortic blood pressure compared with best-practice care: principal findings of the BP GUIDE study. Hypertension. 2013;62:1138–1145.

Resumen: La presión arterial (PA) medida por medio de manguito podría favorecer la sobrestimación del riesgo cardiovascular. La PA aórtica central predice la mortalidad y puede ser un método más efectivo para el tratamiento de los pacientes. Nuestro objetivo fue determinar la utilidad de la PA central para guiar el manejo de la hipertensión. El presente fue un estudio abierto, prospectivo, con criterios de valoración cegados, realizado en 286 pacientes con hipertensión, los cuales fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir tratamiento guiado según los criterios de atención médica estándar (n=142; con medición de la PA docimiliaria, en consultorio y por MAPA de 24 horas) o, adicionalmente, según la PA central (n=144; medida con SphygmoCor). El tratamiento fue revisado cada 3 meses por un período de 12 meses y se brindaron recomendaciones a cada uno de los pa-cientes y a sus médicos acerca de la titulación del tratamiento antihipertensivo. Los criterios de valoración fueron: cantidad de medicamento (dosis diaria definida), calidad de vida y masa ventricular izquierda (ecocardiografía tridimensional). Se registró una adherencia del 92 % a las recomendaciones proporcionadas acerca de la titulación del tratamiento antihipertensi-vo, y la calidad de vida mejoró en ambos grupos (post hoc P<0,05). En el grupo de atención estándar no hubo cambios en la dosis diaria definida (todos P>0,10), pero sí se registró un descenso escalonado significativo en el grupo de intervención en la dosis diaria definida desde el inicio hasta los 3 meses (P=0,008) y en cada una de las visitas posteriores (todos P<0,001). La intervención estuvo asociada con una interrupción de la medicación en 23 (16 %) pacientes versus 3 (2 %) en el grupo de tratamiento estándar (P<0,001). A pesar de esto, no se observaron diferencias entre los grupos en lo que respecta a la masa ventricular izquierda, la PA ambulatoria de 24 horas, la PA sistólica domiciliaria o en la rigidez aórtica (todos P>0,05). Con-cluimos que una guía para el tratamiento de la hipertensión focalizada en mediciones de la PA central conduce a implementar una modalidad terapéutica significativamente diferente a la observada con el método convencional de medición de la PA por medio del manguito, con un menor uso de medicamentos para lograr el control de la PA y sin efectos adversos en la masa ventricular izquierda, la rigidez aórtica o la calidad de vida.(Hypertension. 2013;62:1138-1145.) • Material electrónico complementario

Palabras clave: aorta estudio clínico ventrículos cardíacos hemodinamia

Presión arterial central

Estudio clínico aleatorizado sobre la presión aórtica central como guía para el manejo de la hipertensión arterial

en comparación con el método estándar de atención médicaResultados principales del estudio BP Guide

James E. Sharman, Thomas H. Marwick, Deborah Gilroy, Petr Otahal, Walter P. Abhayaratna, Michael Stowasser, en representación de los investigadores del estudio BP GUIDE (value of central

Blood Pressure for GUIDing managEment of hypertension)*

Ver comentarios editoriales en las páginas 22-23

Recibido: 7 de julio de 2013; primera decisión 22 de julio de 2013; revisión aceptada el 26 de agosto de 2013.Del Menzies Research Institute Tasmania, Universidad de Tasmania, Hobart, Tasmania, Australia (J.E.S., T.H.M., P.O.); Centro de Investigación de Hi-

pertensión Endócrina, Facultad de Medicina de la Universidad de Queensland, Princess Alexandra Hospital, Brisbane, Australia (D.G., M.S.); y Universidad Nacional de Australia, Facultad de Medicina, Canberra, Territorio de la capital australiana, Australia (W.P.A.)

*En el Apéndice se brinda una lista de todos los investigadores de BP GUIDE.Este estudio se encuentra registrado en ANZCTR.org.au con el número de identificación de estudios clínicos ACTRN12608 000041358

(http://www.ANZCTR.org.au/ACTRN12608000041358.aspx).Los datos complementarios de acceso electrónico se encuentran disponibles con este artículo en http://hyper.ahajournals.org/lookup/suppl/

doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02001/-/DC1.Correspondencia a James E. Sharman, Menzies Research Institute Tasmania, University of Tasmania, Private Bag 23, Hobart 7000, Australia. Correo

electrónico: [email protected] clínico aleatorizado para guiar el tratamiento de la hipertensión arterial por medio de la presión aórtica central en comparación con el método

estándar de atención médica.Resultados principales del estudio BP Guide.James E. Sharman, Thomas H. Marwick, Deborah Gilroy, Petr Otahal, Walter P. Abhayaratna, Michael Stowasser, en representación de los investigadores

del estudio BP GUIDE (value of central Blood Pressure for GUIDing managEment of hypertension)*© 2013 American Heart Association, Inc.


24



Si bien se propone la reducción intensiva de la presión arterial (PA) en algunos pacientes,1-3 es posible que este abordaje no

produzca un beneficio o que genere daño potencial,4-10 lo cual pone en duda la percepción de que una PA baja siempre es mejor y, además, respalda la necesidad de investigar otras formas efec-tivas para guiar el tratamiento de la hipertensión. Existen distin-tas líneas de evidencias que sugieren que la PA central (aórtica) puede ser útil para este propósito: en primer lugar, se pueden observar importantes diferencias en la PA sistólica (PAS) central entre individuos que tienen una PAS braquial igual o similar11,12; en segundo término, el daño terminal de los órganos blanco se encuentra más estrechamente relacionado con la PA central que con la braquial13; en tercer lugar, los índices de PA central tienen un mayor poder que la PA braquial para la predicción de eventos cardiovasculares y de la mortalidad por cualquier causa14,15; en cuarto lugar, la PA central en el consultorio predice la mortalidad a futuro con una capacidad de pronóstico similar a la del están-dar de referencia de la PA ambulatoria de 24 horas16; en quinto lugar, los cambios en la enfermedad terminal de órganos blanco tienen una relación más estrecha con la PA central en compara-ción con la PA braquial17,18; y, por último, los agentes antihiper-tensivos comunes pueden lograr una mayor disminución de la PA central que de la PA braquial.19,20 Es por ello que, cuando las decisiones acerca del ajuste de dosis de los medicamentos están basadas solamente en la PA braquial puede existir un riesgo de exceso de tratamiento, mientras que es posible reducir el trata-miento si se conocen los valores de la PA central. Este estudio tuvo el objetivo de determinar el valor de la PA central para guiar el tratamiento de los pacientes con hipertensión. Postulamos que la intervención guiada por los valores de PA central podría limi-

tar el uso de agentes antihipertensivos y mejorar la calidad de vida, pero sin causar cambios significativos en la masa ventri-cular izquierda (VI).

Métodos

Diseño del estudioSe ha publicado un detalle de los fundamentos y el diseño de este estudio aleatorizado, prospectivo, multicéntrico de 12 me-ses de duración.21 El estudio comenzó en enero de 2008, se asignaron 286 pacientes al grupo de intervención y la última evaluación de los pacientes fue realizada en julio de 2012. No se produjeron cambios metodológicos relevantes después del inicio del estudio clínico.

ParticipantesSe reclutó a pacientes con hipertensión no complicada a tra-vés de avisos dirigidos a la comunidad y clínicas de atención primaria en tres centros australianos (Brisbane, Queensland; Hobart, Tasmania; y Canberra, Territorio de la Capital Austra-liana). Los criterios de inclusión fueron: 18 a 75 años de edad; que no estuvieran embarazadas; que estuvieran recibiendo tra-tamiento con antihipertensivos para hipertensión esencial no complicada y que estuvieran recibiendo ≥1 pero no >3 agentes antihipertensivos (para descartar hipertensión complicada o re-sistente). Los criterios de exclusión fueron: índice de masa VI severamente anormal (>59 g/m2.7 en mujeres y >64 g/m2.7 en los hombres); antecedentes de enfermedad coronaria o renal; crea-tinina sérica >1,6 mg/dl; hipertensión secundaria; hipertensión no controlada (PA braquial en consultorio >180/100 mmHg);

Selección telefónica

Cronología (meses)

Evaluación de la elegibilidad

Cantidad de medicación

Síntomas clínicosPA braquial clínicaPA central clínica

PA domiciliaria por 7 días







Masa VICalidad de vida




MAPA de 24 horasPA con ejercicio leve

VOP aórticaMuestra de sangre

Masa VICalidad de vida




MAPA de 24 horasPA con ejercicio leve

VOP aórticaMuestra de sangre

Evaluación al inicio

Evaluación de seguimiento



Evaluación �nal

Aleatorización

0 3 6 9 12

Atención estándarAtención estándar

PA centralPA central

PA central

Registro de datos

PA centralPA central

Atención estándarAtención estándar

Atención estándar

Figura 1. Resumen del protocolo del estudio y de las mediciones obtenidas. Las �echas indican el momento en el cual se envío la carta de recomendación acerca del ajuste de la dosis de la medicación (mantener, aumentar, disminuir) a cada uno de los pacientes y a sus médicos a cargo. MAPA, monitoreo ambulatorio de la PA; PA, presión arterial; VI, ventricular izquierda; y VOP, velocidad de onda de pulso.

26Sharman et al. Presión aórtica central e hipertensión

estenosis de la válvula aórtica o aterosclerosis obstructiva de los miembros superiores.

ProtocoloLos pacientes fueron aleatorizados para recibir recomendacio-nes para el tratamiento de la hipertensión en base al máximo estándar de atención médica (atención usual) o con el agregado de mediciones de la PA central para guiar las decisiones médi-cas (intervención). En los pacientes con atención estándar, las decisiones terapéuticas se basaron en una serie de evaluaciones que se realizan como parte de la mejor atención estándar (por ejemplo, PA en consultorio, PA domiciliaria durante 7 días, PA ambulatoria de 24 horas, índice de masa VI bidimensio-nal, evaluación de síntomas y otras consideraciones clínicas de acuerdo al riesgo cardiovascular absoluto), con preferencia por las mediciones de la PA braquial fuera del consultorio an-tes que en el consultorio. La inclusión de las mediciones de la PA central para guiar el tratamiento de los pacientes del grupo de intervención fue realizada con el objetivo de determinar si la PA central puede agregar valor a las mejores prácticas de atención estándar. Para lograr esto, se ajustó la medicación de los pacientes del grupo de intervención con el fin de normali-zar la PAS central en sedestación. Dado que los niveles de PA dependen tanto de la edad como del sexo, consideramos que el rango objetivo de PAS central debe estar basado en valores normativos de la PAS central que sean específicos para cada sexo y edad, y estos rangos fueron tomados del estudio con la población más numerosa que había sido publicado hasta el momento de la planificación del diseño del estudio.22 Ante la ausencia de otros datos que proporcionaran una guía de los valores de corte, definimos el rango normativo como dentro de +1 SD del promedio de los valores normativos (Tabla S1 en el material complementario de acceso electrónico).

Todos los pacientes fueron evaluados cada 3 meses durante un período de 12 meses. Después de cada visita se enviaba una carta a los pacientes y a sus respectivos médicos acerca de las recomendaciones de ajuste de dosis y se controlaba la adheren-cia a las recomendaciones en cada una de las visitas siguientes. En la Figura 1 se muestra un resumen de los intervalos en los cuales se obtuvieron las mediciones. Las recomendaciones de ajuste de dosis fueron realizadas de acuerdo con 5 escenarios clínicos esperados en el grupo de PA central (Tabla S2) y las recomendaciones de ajuste de dosis para el grupo de atención estándar fueron realizadas de acuerdo a lo sugerido por especia-listas en hipertensión/cardiología (M.S. y T.M.). Para eliminar el sesgo, se dejó la opción de ajuste de dosis a criterio del mé-dico a cargo de la atención del paciente. En caso de que se inte-rrumpiera la medicación, se realizaba una visita adicional para que los pacientes fueran reevaluados dentro de las 4 semanas y se reiniciaba la administración de la medicación si el promedio de los valores de PA domiciliaria durante 7 días o de PA ambu-latoria de 24 horas no se encontraban dentro de los estándares aceptados (<135/85 o <130/80 mm Hg, respectivamente).

Se realizó un subestudio con el fin de evaluar el nivel de acuerdo entre los observadores con respecto a las recomenda-ciones de ajuste de la dosis. Se realizó una comparación entre las recomendaciones brindadas durante 100 visitas de pacien-tes seleccionadas de manera aleatoria (n=50 por grupo) y las recomendaciones brindadas por un cardiólogo (W.A.) que des-conocía las recomendaciones realizadas.

Tabla 1. Características clínicas y demográficas de los participantes del estudio al inicio

VariablePA central (n=144)

Atención estándar(n=142)

Edad, años 64 (8) 64 (8)

Sexo (% femenino) 53 53

Índice de masa corporal kg/m2 29,5 (4,8) 29,3 (4,7)

Estado de tabaquismo (actual o ex fumador) 63 (44) 63 (44)

Diabetes mellitus tipo 2 10 (7) 12 (9)

Colesterol, mmol/lTotalLipoproteínas de alta densidadTriglicéridos

5,1 (1,0)1,4 (0,5)1,6 (1,2)

5,2 (1,0)1,4 (0,5)1,7 (1,0)

Glucosa, mmol/l 5,6 (1,4) 5,5 (1,2)

Creatinina, μmol/l 77 (18) 76 (15)

Agentes antihipertensivosInhibidores de la enzima convertidora de angiotensinaAntagonistas del receptor de angiotensinaAntagonistas de calcioDiuréticosβ-bloqueante

46 (32)

94 (65)

48 (33)57 (40)13 (9)

39 (28)

94 (66)

38 (27)53 (37)16 (11)

Los datos se presentan como media (SD) o n (%). PA significa presión arterial.

Aleatorización, criterios de valoración y enmascaramiento del estudio

Por medio de un protocolo computarizado estándar, los pacientes fueron asignados en forma aleatoria al grupo de intervención en una proporción de 1:1 a través del uso de sobres opacos sellados (numerados en forma secuencial) en cada centro. Los coordinadores del estudio de cada centro realizaron el reclutamiento y la intervención. Los criterios de valoración primarios fueron: cantidad de medicación determinada por la dosis diaria definida (DDD), calculada de acuerdo con el estándar de la Organización Mundial de la Salud (DDD es un sistema para la cuantificación exac-ta de la cantidad de un fármaco y su estandarización para permitir la comparación con otras clases de fármacos; por ejemplo, 1×DDD=150 mg irbesartán o 5 mg amlodipina)23; calidad de vida de acuerdo al cuestionario específico de hi-pertensión de Bulpitt24 y la versión corta de 36 ítems de la encuesta multipropósito acerca de la salud25; y la masa VI por medio de una ecocardiografía tridimensional en tiempo real en la forma previamente descrita.26 Los investigadores y los participantes fueron cegados para todos los criterios de valoración aquí listados (los cuales fueron calculados hacia el final del estudio), y la evaluación de la masa VI fue realizada en imágenes una al lado de la otra por un técni-co que se encontraba cegado con respecto a la asignación. El tamaño de la muestra (142 participantes por grupo) fue determinado en base a la no inferioridad de la masa VI en-tre 2 grupos independientes (α=0,05 y β=0,10) que fueron derivados con datos de nuestro trabajo previo27 en la forma anteriormente descrita.21


PA y rigidez aórticaLa PA braquial en el consultorio (Omron HEM 907; Omron Healthcare, Kioto, Japón) y la PA aórtica central (Sphyg-moCor 8.0; AtCor Medical, Sídney, NSW, Australia) fueron registradas por duplicado después de ≈10 minutos de reposo en posición sentada. La PA domiciliaria por 7 días fue regis-trada por medio de un dispositivo válido propio del paciente o por medio de un equipo A&D UA 767 que les era provisto (A&D Mercury, Thebarton, SA, Australia).28 Se les pidió a los participantes que tomaran mediciones duplicadas de la PA 3 veces por día (una a la mañana, de 6 a. m.–10 a. m.; la segunda al mediodía; y la tercera por la tarde de 6 p. m.– 10 p. m.) después de haber estado sentados en estado de reposo por 5 minutos, y que la primera medición debía ser descartada y la segunda debía estar registrada. La PA ambu-latoria de 24 horas se registró por medio de un dispositivo TM 2430 (A&D Mercury, Thebarton, SA, Australia).29 La rigidez aórtica fue medida por tonometría (SphygmoCor 8.0; AtCor Medical, Sídney, NSW, Australia) de acuerdo con el consenso de expertos.30

Análisis estadísticoLos datos fueron analizados por medio de un análisis por intención de tratar en todos los pacientes que recibieron la intervención, con P<0,017 para la significancia (corrección de Bonferroni por los 3 criterios de valoración primarios). Los valores se presentan como medias y SD, excepto en los casos en los que se indique que se realiza de otra forma. Todos los modelos de regresión fueron ajustados de acuer-do a la edad, el sexo y el índice de masa corporal, porque estas variables podrían haber afectado los criterios de valo-ración primarios (ninguno de los resultados cambiaron con o sin el ajuste). Para las variables continuas de índice de masa VI, PA ambulatoria de 24 horas, frecuencia cardíaca y calidad de vida, el análisis fue realizado por medio de una regresión lineal y la variable dependiente fue calculada en función de su variación a lo largo del tiempo. La distribu-ción de las subescalas del cuestionario corto de 36 ítems fue leptocúrtica como resultado de la alta frecuencia de valores cero. Por lo tanto, la variación del puntaje fue categorizada como descenso, sin cambios e incremento y luego analizada por medio de una regresión logística multinomial, sin mo-dificaciones en la categoría de referencia. Los datos DDD de la medicación recolectados en todas las visitas fueron analizados por medio de modelos de regresión combinados para considerar las mediciones repetidas de los individuos a lo largo del tiempo, y las variables transformadas loga-rítmicamente para corregir la heterocedasticidad cuando fuera necesario. Se presentan las medias y los intervalos de confianza reconvertidos. Las recomendaciones con respecto al uso de medicamentos en cada visita fueron categoriza-das como mantenimiento, incremento, disminución o cese. La categoría de “cese” contenía pocos datos y no pudo ser estimada en los modelos; por lo tanto, el análisis fue lleva-do a cabo omitiendo esta categoría y luego combinándola con la categoría de “disminución”. Se utilizó un modelo de regresión logística multinomial para evaluar las diferencias entre los grupos para cada una de estas 3 categorías, con agrupamiento de individuos para considerar las mediciones repetidas a lo largo del tiempo. Se utilizaron pruebas de chi

cuadrado para determinar la relación entre las variables ca-tegóricas. Se usaron correlaciones intraclase para evaluar las comparaciones entre los distintos observadores acerca de las recomendaciones brindadas a los pacientes. Todos los mo-delos fueron evaluados por medio del programa SPSS 20 (IBM, Armonk, Nueva York) o Stata 12.1 (StataCorp, College Station, Texas).

Resultados

Distribución y características de los pacientesEn la Tabla 1 se presentan las características de los pacientes del estudio (99 % eran caucásicos). No se observaron diferen-cias significativas entre los grupos en el número de pacientes que recibían agentes antihipertensivos dentro de cada una de las clases de fármacos (todas P>0,27). Un pequeño porcen-taje de pacientes dentro de cada grupo recibía β-bloqueantes; 9 pacientes en el grupo de intervención y 10 pacientes en el grupo de atención estándar usaban atenolol (véase distribución de pacientes en la Figura 2).

Cantidad de medicaciónEn la Tabla 2 se presenta la DDD total para los agentes anti-hipertensivos; al inicio, no se observaron diferencias signifi-cativas entre los grupos (P=0,27). En los pacientes del grupo de atención estándar, no se observó un cambio significativo a lo largo del tiempo para la DDD total de los antihipertensivos (todos P>0,10). Sin embargo, en los pacientes del grupo de intervención se observó un descenso escalonado significativo en la DDD desde el inicio hasta los 3 meses y en cada visita posterior a ello. En comparación con los valores al inicio, al momento de finalización del estudio, el uso de agentes anti-hipertensivos disminuyó en un 15,4 % en el grupo de inter-vención, mientras que la reducción fue del 2,6 % en el grupo de atención estándar (los datos de cambio desde el inicio se muestran en la Figura 3). La intervención estuvo asociada con la interrupción de la medicación en un número significa-tivamente más alto de pacientes en comparación con el grupo de atención estándar (n=23 [16 % del grupo] versus n=3 [2 % del grupo]; P<0,001).

En la Tabla 3 se detallan los cambios en la DDD para las distintas clases de agentes antihipertensivos. Al inicio, no ha-bía diferencias significativas entre los grupos en la DDD de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina o antagonistas de calcio. A pesar de que no se observaron diferencias en el nú-mero de pacientes que tomaban diferentes clases de agentes antihipertensivos (Tabla 1), la DDD de diuréticos al inicio fue más baja y la de los β-bloqueantes más alta para el grupo de intervención. En el caso de los diuréticos, esta diferencia entre los grupos se mantuvo en todo momento. Durante el pe-ríodo de duración del estudio, hubo un descenso significativo en la DDD para cada una de las clases de agentes antihiper-tensivos en el grupo de intervención, pero no se observaron cambios significativos en el grupo de atención estándar. En la Figura 4 se muestra el porcentaje de recomendaciones de ajuste de dosis entre los distintos grupos. Desde el inicio y en cada visita posterior dentro de los 9 meses, un número significativamente más alto de pacientes en el grupo de inter-vención recibió la recomendación de reducir la medicación.


Calidad de vidaNo hubo diferencias significativas entre los grupos en las me-diciones de la calidad de vida al inicio. En el análisis post hoc, ambos grupos tuvieron una mejoría en el índice de estado de la salud según el cuestionario de Bulpitt desde el inicio hasta los 12 meses (atención estándar 0,75±0,12–0,77±0,12; P=0,042; grupo de intervención 0,73±0,15–0,75±0,14; P=0,017). Sin embargo, las diferencias entre los grupos no fueron signi-ficativas (P=0,79). Los datos de la versión corta de 36 ítems de la encuesta no mostraron patrones estadísticamente sig-nificativos entre las 8 subescalas de calidad de vida (todas P>0,10).

Masa VINo se observaron diferencias significativas entre los grupos con respecto al índice de masa VI al inicio. Hubo una reducción pe-queña pero no significativa en el índice de masa VI para los pa-cientes del grupo de intervención (Δ−0,23; 31,8–31,5 g/m2.7), mientras que hubo un aumento leve pero no significativo en el grupo de atención estándar (Δ+0,28; 30,8–31,0 g/m2.7).

Se observó una diferencia global de significancia limítrofe (P=0,079) a favor del grupo de intervención.

PA y frecuencia cardíacaNo se observaron diferencias significativas entre los grupos para ninguna de las variables de PA al inicio. La Tabla 3 mues-tra las diferencias en la PA entre los grupos desde el inicio has-ta el mes 12. No hubo cambios significativos en ninguna de estas variables, incluida la PA ambulatoria de 24 horas, la PA braquial en el consultorio y la PA central. La Figura 5 repre-senta los cambios entre los grupos para la PA domiciliaria por 7 días; no se observaron diferencias en la PAS. La PA diastólica fue más alta en el grupo de intervención a los 6 y a los 12 me-ses pero aun así se encontraba por debajo del umbral de eleva-ción de la PA diastólica domiciliaria. No hubo una diferencia significativa entre los grupos en la frecuencia cardíaca al inicio (P=0,72) ni para el cambio en la frecuencia cardíaca desde el inicio hasta el mes 12 (Tabla 3). Cuando se limitó el análisis a la comparación de aquellos participantes que habían cesado o reducido el uso de agentes antihipertensivos con aquellos que

Aná

lisis

Segu

imie

nto

Asi

gnac

ión

Recl

utam

ient

o

Figura 2. Flujo de participantes. PA signi�ca presión arterial.

Evaluación de elegibilidad (n=670)

Aleatorizados (n=287)

Analizados (n=144) Analizados (n=142)

Excluidos (n=383)• No cumple con criterios de inclusión (n=236)• Rechazo de participación (n=127)• Otros motivos (n=20)

Grupo de PA central (n=144)• Recibió intervención asignada (n=144)• No recibió intervención asignada (n=0)

Seguimiento incompleto (n=4)• Retiro por motivos personales (n=1)• Se mudó a otro estado (n=1)• Quedó embarazada (n=1)• Participación en otro estudio (n=1)

Grupo de atención estándar (n=143)• Recibió intervención asignada (n=142)• No recibió intervención asignada (n=1) –

retirado debido a diagnóstico de enferme-dad de las arterias coronarias al inicio

Seguimiento incompleto (n=8)• Retiro por motivos personales o

desconocidos (n=3)• Se mudó a otro estado/país (n=2)• Cambio de compromisos laborales (n=1)• Participación en otro estudio (n=1)• Fallecimiento (n=1)


habían mantenido o aumentado su uso en el grupo de interven-ción, no se observó una diferencia significativa en la frecuen-cia cardíaca ya sea que fuera analizada como un cambio desde el inicio hasta transcurridos los 12 meses (P=0,77) o solamente analizada a los 12 meses (P=0,97).

Tabla 2. Dosis diaria definida total de agentes antihipertensivos para cada grupo por 12 meses

Tiempo de evaluación

Dosis diaria definida total, media (IC del 95 %)

Atención estándar (n=142) PA central (n=144)

Inicio 2,29 (2,06–2,51) 2,47 (2,25–2,69)

3 meses 2,30 (2,08–2,52) 2,33 (2,11–2,55)

6 meses 2,24 (2,02–2,47) 2,14 (1,91–2,36)

9 meses 2,23 (2,00–2,45) 2,09 (1,86–2,31)

12 meses 2,22 (2,00–2,45) 2,02 (1,80–2,25)

Diferencia global (interacción grupo x tiempo) P<0,001. Los datos fueron ajustados para la edad, sexo e índice de masa corporal. PA significa presión arterial; IC, intervalo de confianza.

Rigidez aórticaNo se observaron diferencias significativas entre los grupos en la velocidad de onda de pulso aórtico al inicio. Desde el inicio hasta el mes 12, no hubo un cambio significativo en la velocidad de onda de pulso aórtico entre ambos grupos (inter-

vención: de 9,34±1,92 a 9,35±1,99 m/s; atención estándar: de 9,47±2,30 a 9,43±2,14 m/s; P=0,80).

Cumplimiento de las recomendacionesEn total, se brindaron >1400 recomendaciones y se observó una adherencia significativa a dichas recomendaciones (92 %). La razón más frecuente para la falta de cumplimiento (prevalencia del 54 %) estuvo basada en una decisión clínica diferente to-mada por el médico del paciente por una variedad de motivos, incluido un cambio en el estado clínico o en las circunstancias de la vida o del hogar citadas por el mismo paciente. Para po-der evaluar el nivel de acuerdo entre los observadores en las recomendaciones de ajuste de dosis en el subestudio, se reali-zaron las mismas recomendaciones entre los observadores en el 84 % de los casos (coeficiente intraclase 0,86; IC del 95 % 0,79-0,903; P<0,001 y kappa de Cohen = 0,67; P<0,001), lo cual indicó un buen nivel de acuerdo.

Eventos adversosA pesar de que el estudio no tenía como objetivo evaluar las hipótesis relacionadas con el daño sufrido por los pacientes, se informó la ocurrencia de eventos adversos diferentes en 19 de los pacientes, y se observó una mayor proporción de even-tos en los participantes del grupo de atención estándar (n=14 [9,9 % del grupo] versus n=5 [3,5 % del grupo]; P<0,001; Tabla S4).

Tabla 3. Comparación entre los grupos de las variables de presión arterial ambulatoria y en el consultorio medidas al inicio y a los 12 meses

Variable de presión arterial

PA central (n=144) Atención estándar (n=142) Cambio en el valor de P entre los gruposInicio 12 meses Inicio 12 meses

PA sistólica ambulatoria de 24 horas, mm Hg 133,1 (12,1) 135,6 (11,0) 132,7 (12,1) 134,0 (10,3) 0,33

PA diastólica ambulatoria de 24 horas, mm Hg 77,0 (7,5) 77,7 (7,3) 76,1 (7,4) 76,9 (7,2) 0,85

PA sistólica diurna, mm Hg 136,1 (12,3) 138,7 (11,4) 135,9 (12,3) 137,3 (10,6) 0,41

PA diastólica diurna, mm Hg 79,2 (7,8) 79,7 (7,6) 78,2 (7,7) 79,0 (7,7) 0,63

PA sistólica nocturna, mm Hg 120,6 (15,7) 124,0 (13,7) 120,4 (13,8) 121,0 (13,8) 0,10

PA diastólica nocturna, mm Hg 68,5 (9,9) 70,4 (8,4) 67,8 (8,5) 69,0 (8,5) 0,50

PA sistólica braquial en el consultorio, mm Hg 127,6 (13,4) 127,7 (11,3) 127,1 (14,0) 124,4 (13,5) 0,083

PA diastólica braquial en el consultorio, mm Hg 76,4 (9,7) 76,0 (8,8) 74,4 (9,4) 72,8 (9,0) 0,21

PA sistólica central en el consultorio, mm Hg 116,2 (13,0) 116,3 (11,1) 115,5 (13,4) 112,9 (13,2) 0,10

Frecuencia cardíaca en el consultorio, lat/min 68,0 (10,1) 67,3 (9,8) 67,4 (10,9) 67,5 (11,2) 0,19

Los datos se presentan como media (SD) y fueron ajustados por edad, sexo e índice de masa corporal. PA significa presión arterial.

Discusión

Los principales hallazgos de este estudio fueron que la guía brindada por la PA central para el manejo de la hipertensión resultó en una reducción considerablemente significativa de la cantidad de agentes antihipertensivos para todas las clases de fármacos, logrando aun así, controlar la PA y mejorar la calidad de vida, sin que se observaran efectos adversos sobre la estructura VI ni rigidez aórtica. De hecho, marcando una tendencia contraria a la de nuestra hipótesis que planteaba que no habría diferencia entre los grupos en la masa VI, el cambio en esta variable fue de significancia limítrofe, con una mejoría en el grupo de intervención según la PA central. En conjunto, estos datos evidencian que la medición de la PA central puede

ser clínicamente beneficiosa para el tratamiento de pacientes con hipertensión que presentan riesgo bajo a intermedio.

La primera evidencia de que la PA central puede ser de uti-lidad para brindar información adicional acerca de las respues-tas a los agentes antihipertensivos fue brindada por un estudio invasivo de 14 pacientes en el cual se registraron las respuestas de la PA braquial y aórtica central al trinitrato de glicerilo.31 La PAS central disminuyó en todos los pacientes, pero las res-puestas fueron altamente variables (rango 6-44 mm Hg; pro-medio 22 mm Hg). La PAS braquial también se redujo, pero en un menor grado, y en 3 de los pacientes no se observó un cambio notorio. Por lo tanto, el efecto de los medicamentos va-soactivos en la post-carga VI no fue consistentemente percep-tible al usar la PA braquial convencional. Se observó un tipo


similar de variabilidad en términos de diferencias en la PAS braquial a central en los pacientes de nuestro estudio. Muchos otros estudios reportaron respuestas diferenciales a los agentes antihipertensivos, las cuales fueron altamente variables entre los diferentes individuos y ocurrieron para todas las distintas clases de agentes.19 El atenolol es el único agente con eviden-cia definitiva de producir efectos adversos (aumento relativo) en la PA central, pero <7 % de los pacientes en nuestro estudio estaban recibiendo este fármaco. Nuestros datos demuestran que el hecho de prestar atención a la PA central puede resultar en decisiones terapéuticas que son substancialmente diferentes de las tomadas bajo el método atención estándar, en el cual solamente se considera la PA braquial.

Sin embargo, dado que el rango normativo de la PAS bra-quial y central aumenta con la edad, se puede sugerir que se requerirá de un tratamiento menos intensivo a medida que el paciente envejece y, por lo tanto, se podrían obtener resultados similares (en términos de reducción de los agentes antihiper-tensivos) si el tratamiento fuese guiado por una PAS braquial objetivo específica para la edad. Sin embargo, si la reducción en los medicamentos observados en el grupo de interacción

fuera simplemente un resultado de objetivos menos rigurosos para grupos de mayor edad, la media del índice de masa VI en este grupo debería haber aumentado, cuando en realidad mos-tró una tendencia a disminuir (distinto a lo sucedido en el gru-po de atención estándar). Esto es acorde con la noción de que el uso de la PA central para ayudar en el proceso de toma de decisiones permite lograr un tratamiento con antihipertensivos más apropiado para los individuos con hipertensión, particu-larmente, para aquellos en quienes los niveles de PAS central y braquial son considerablemente discrepantes en términos de su relación con sus respectivos niveles objetivo. De hecho, actualmente está bien establecido que existen diferencias im-portantes en la PAS central en pacientes con una PAS braquial similar, independientemente de la edad, el sexo, el estado hi-pertensivo o el riesgo cardiovascular.11,12,22

De acuerdo a nuestro conocimiento, este es el primer estudio clínico aleatorizado que ha sido específicamente diseñado para evaluar la eficacia del uso de la PA central para guiar el mane-jo de pacientes con hipertensión. Esta conclusión está basada en nuestra revisión recientemente completada de los datos corres-

0,1

0,0

-0,1

-0,2

-0,3

-0,4

-0,5

-0,6

-0,7

-0,80 3 6 9 12

Cam

bio

en a

gent

es a

ntih

iper

tens

ivos

de

sde

el in

icio

(DD

D)

Tiempo (meses)

Atención estándar n=142PA central n=144

*

****

**

Figura 3.antihipertensivos entre los distintos grupos. El cambio es medido desde el inicio hasta cada seguimiento, con ajuste para la edad, sexo e índice de masa corporal. Las barras de error indican el intervalo de

P=0,008, **P

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

47,9

37,740

23,219

7,17,711,3

6,2

7,5

8,7

83,3 82,887,8

91,590,7

5,25,3

4,78

11,96,1

1,6

3,94,7

8,3

6,8 9,94,9

3,5

45,555,6

68,3

87,2

Porc

enta

je d

e pa

rtic

ipan

tes d

el e

stud

io (%

)Po

rcen

taje

de

part

icip

ante

s del

est

udio

(%)

* *

*

*

***

*

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

Inicio 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses

Mantenimiento

Incremento

Disminución

Cese

2,1

0,82,3

0,800

Figura 4. Porcentaje de participantes del estudio asignados a la atención estándar (n=142; panel inferior) o al grupo de presión arterial central (n=144; panel superior) que recibieron recomendaciones de ajuste de dosis para mantener, incrementar, disminuir o cesar la medicación. La diferencia signi�cativa del grupo de atención estándar para cada recomendación al mismo momento en el tiempo está indicada con *P<0,001. Los datos han sido ajustados para la edad, sexo e índice de masa corporal.

PA d

iast

ólic

a do

mic

iliar

ia p

or 7

día

s (m

m H

g)135 90

130

125

120

115

110

105

100 70

75

80

85

Inicio 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses

Figura 5. Cambios entre los grupos en el promedio de la presión arterial (PA) sistólica y diastólica domiciliaria por 7 días. Los datos fueron ajustados por edad, sexo e índice de masa corporal. No se observaron diferencias signi�cativas en la PA sistólica; sin embargo, hubo una interacción grupo x tiempo signi�cativa para la PA diastólica (P=0,025). Las barras de error indican los intervalos de con�anza del 95 %.

PA si

stól

ica

dom

icili

aria

por

7 d

ías (

mm

Hg)

Atención estándar (n=142)PA central (n=144)

Entre grupos *p<0,05

* *


pondientes a la PA central en el manejo de la hipertensión32 y también de una revisión sistemática y un meta-análisis de todos los estudios longitudinales que informaron una relación entre la PA central y la evolución clínica (publicado en 2010).15 Se utili-zó un diseño abierto, con criterios de valoración cegados, con la intención de obtener resultados que fueran aplicables a la aten-ción médica real de los pacientes con hipertensión.33 Una posi-ble amenaza a este objetivo era la resistencia mostrada por los pacientes o por los médicos a cargo de la atención con respecto a la adherencia a las recomendaciones de ajuste de dosis de la medicación. Afortunadamente, se observó una adherencia signi-ficativa (92 %) a los regímenes de tratamiento sugeridos. Esto puede haber estado relacionado con el empleo de un protocolo relativamente simple con entrega de información completa, tanto al paciente como al médico, sobre las razones por las cuales se sugería un curso terapéutico en particular (incluida información exhaustiva sobre la PA y los datos clínicos en línea con un abor-daje del riesgo cardiovascular absoluto como parte de la atención médica), lo cual es especialmente importante para el tratamien-to de la hipertensión, ya que los médicos deben enfrentarse con muchas barreras en el proceso de toma de decisiones, incluida la falta de confiabilidad de los registros de la PA en el consultorio, la posible reticencia de los pacientes y las consideraciones con respecto a las comorbilidades.34 La alta tasa de cumplimiento del protocolo, junto con las mejorías en los puntajes de la calidad de vida específicamente relacionada con la hipertensión y la ausen-cia de resultados clínicos adversos, sugieren que el modelo de atención médica que implica el uso de la PA central utilizado en este estudio podría ser un método válido para su aplicación clíni-ca directa. Sin embargo, la significancia clínica a largo plazo del diferente curso terapéutico guiado por la PA central aún deberá ser evaluada en otros estudios de más de 1 año de intervención. Se deberán determinar las consecuencias para la salud causadas por el leve aumento de la PAS durante la noche (si bien no fue significativo), así como el aumento de la PA domiciliaria (que, aun así, se mantuvo en niveles bien por debajo de los estándares aceptados para el control de la PA domiciliaria).

LimitacionesLos participantes del estudio fueron pacientes relativamente sa-nos, adultos, caucásicos, de riesgo bajo a moderado, con hiper-tensión no complicada, y los resultados no deben ser generaliza-dos a poblaciones que no cumplan con estas características. Se puede argumentar que el período de seguimiento de 12 meses fue muy corto como para poder detectar cambios significativos en la masa VI y, por lo tanto, la falta de significancia entre los grupos no resultó inesperada. Esta afirmación se ve debilitada por la tendencia observada a la mejoría en el índice de masa VI, a pesar de las importantes reducciones del tratamiento antihipertensivo asociadas al uso del método de monitoreo de la PA central. Ade-más, el remodelamiento cardíaca es un proceso altamente lábil y muy sensible a las alteraciones en las condiciones de carga, con cambios importantes en el tamaño VI que pueden detectarse den-tro de las semanas o meses de intervención.35,36 El mayor retiro de medicación en el grupo de intervención ocurrió al inicio (37,7 %) y a los 3 meses (40 %; Figura 4), lo cual debería haber dejado suficiente tiempo para la identificación de los efectos causados por el remodelamiento VI. Además, utilizamos una ecocardio-grafía tridimensional para evaluar la estructura cardíaca, ya que este método es más preciso y reproducible que la ecocardiogra-

fía convencional.26 Por último, a pesar de que los participantes e investigadores estaban cegados a la DDD, el nombre del fár-maco y la dosis no fueron ocultados debido al diseño abierto del estudio, lo cual puede representar una posible limitación.

PerspectivasEn este estudio se observó que la obtención no invasiva de información de la PA central ayudó al tratamiento de pacien-tes con hipertensión. Se utilizó una cantidad significativamen-te más baja de medicación antihipertensiva para mantener un control adecuado de la PA, y la calidad de vida mejoró tanto como con el tratamiento estándar. A pesar de que hubo un re-tiro significativo de la medicación, se observó una tendencia a la disminución de la masa VI con respecto a aquellos que eran tratados con la terapia estándar, lo cual fue inesperado y amerita una investigación más exhaustiva, porque puede ser una clave para ayudar a comprender por qué el descenso in-tensivo de la PA puede aumentar el riesgo en algunos pacien-tes.4-10 El mantenimiento de un buen control de la PA fuera del consultorio al mismo tiempo que se usa una menor cantidad de agentes antihipertensivos sugiere que el monitoreo de la PA central puede ser especialmente valioso en las poblaciones de pacientes en las cuales puede existir el riesgo de presentar re-sultados clínicos perjudiciales en la búsqueda de objetivos de PA bajos, como es el caso de los pacientes ancianos en quienes el riesgo de descenso de la PA puede ser mayor. En general, los resultados de este estudio, brindan un ímpetu extra para afron-tar estudios de gran escala, con criterios duros de resultados acerca de la eficacia de la evaluación de la PA central para el manejo de la hipertensión arterial.

Apéndice

Los investigadores que formaron parte de BP GUIDE fue-ron: Tim Albion, Janette Bain, Warrick Bishop, Leigh Bliz-zard, Seana Gall, Di Marston, Thomas Marwick, Petr Otahal, Phillip Roberts-Thomson, James Sharman (Tasmania); Carly Jenkins, Deborah Gilroy, Tony Stanton, Michael Stowasser, Leah Wright (Queensland); Kate Abhayaratna, Walter Abha-yaratna, Janine Vickers, Wichat Srikusalanukul (Canberra).


El estudio fue respaldado por un subsidio para el proyecto (referencia 569669) y, parcialmente, con un subsidio para el programa (referencia 519823) del Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia; asimismo, recibió un fi-nanciamiento parcial de AtCor Medical (West Rhyde, NSW, Australia). El presente es un estudio liderado por un investiga-dor. Ninguna de las fuentes de financiamiento tuvo rol alguno en la recolección, el análisis o la interpretación de datos; en el diseño del estudio; el reclutamiento de pacientes; ni en ningu-no de los aspectos relevantes al estudio, incluida la redacción del artículo o la decisión de presentarlo para su publicación.

Conflicto de interés

J.E. Sharman recibió un subsidio de AtCor Medical para res-paldar este estudio. Los otros autores no informaron conflicto de interés alguno.


Referencias1. National Heart Foundation of Australia (National Blood Pressure and

Vascular Disease Advisory Committee). Guide to Management of Hypertension. 2008:1–28.

2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al.; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42:1206–1252.

3. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, et al.; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2007;25:1105–1187.

4. Yusuf S, Teo K, Anderson C, Pogue J, Dyal L, Copland I, Schumacher H, Dagenais G, Sleight P; Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensinconverting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet. 2008;372:1174–1183.

5. Cushman WC, Evans GW, Byington RP; ACCORD Study Group. Effects of Intensive Blood-Pressure Control in Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2010;362:1575–1585.

6. Bangalore S, Qin J, Sloan S, Murphy SA, Cannon CP; PROVE IT-TIMI 22 Trial Investigators. What is the optimal blood pressure in patients after acute coronary syndromes? Relationship of blood pressure and cardiovascular events in the PRavastatin OR atorVastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction (PROVE IT-TIMI) 22 trial. Circulation. 2010;122:2142–2151.

7. Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, Pfeffer MA, Porush JG, Rouleau JL, et al.; Collaborative Study Group. Impact of achieved blood pressure on cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial. J Am Soc Nephrol. 2005;16:2170–2179.

8. Cooper-DeHoff RM, Gong Y, Handberg EM, Bavry AA, Denardo SJ, Bakris GL, et al. Tight blood pressure control and cardiovascular outcomes among hypertensive patients with diabetes and coronary artery disease. JAMA. 2010;304:61–68.

9. Diener HC, Sacco RL, Yusuf S, Cotton D, Ounpuu S, Lawton WA, et al.; Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) Study Group. Effects of aspirin plus extended-release dipyridamole versus clopidogrel and telmisartan on disability and cognitive function after recurrent stroke in patients with ischaemic stroke in the Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes (PRoFESS) trial: a double-blind, active and placebo-controlled study. Lancet Neurol. 2008;7:875–884.

10. Zhang Y, Zhang X, Liu L, Wang Y, Tang X, Zanchetti A; FEVER Study Group. Higher cardiovascular risk and impaired benefit of antihypertensive treatment in hypertensive patients requiring additional drugs on top of randomized therapy: is adding drugs always beneficial? J Hypertens. 2012;30:2202–2212.

11. McEniery CM, Yasmin, McDonnell B, Munnery M, Wallace SM, Rowe CV, et al.; Anglo-Cardiff Collaborative Trial Investigators. Central pressure: variability and impact of cardiovascular risk factors: the Anglo-Cardiff Collaborative Trial II. Hypertension. 2008;51:1476–1482.

12. Sharman J, Stowasser M, Fassett R, Marwick T, Franklin S. Central blood pressure measurement may improve risk stratification. J Hum Hypertens. 2008;22:838–844.

13. Mitchell GF. Effects of central arterial aging on the structure and function of the peripheral vasculature: implications for end-organ damage. J Appl Physiol. 2008;105:1652–1660.

14. Safar ME, Blacher J, Pannier B, Guerin AP, Marchais SJ, Guyonvarc’h PM, et al. Central pulse pressure and mortality in end-stage renal disease. Hypertension. 2002;39:735–738.

15. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, O’Rourke MF, Safar ME, Baou K, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with central haemodynamics: a systematic review and meta-analysis. Eur Heart J. 2010;31:1865–1871.

16. Huang CM, Wang KL, Cheng HM, Chuang SY, Sung SH, Yu WC, et al. Central versus ambulatory blood pressure in the prediction of all-cause and cardiovascular mortalities. J Hypertens. 2011;29:454–459.

17. de Luca N, Asmar RG, London GM, O’Rourke MF, Safar ME; REASON Project Investigators. Selective reduction of cardiac mass and central blood pressure on low-dose combination perindopril/indapamide in hypertensive subjects. J Hypertens. 2004;22:1623–1630.

18. Kampus P, Serg M, Kals J, Zagura M, Muda P, Karu K, et al. Differential effects of nebivolol and metoprolol on central aortic pressure and left ventricular wall thickness. Hypertension. 2011;57:1122–1128.

19. Protogerou AD, Stergiou GS, Vlachopoulos C, Blacher J, Achimastos A. The effect of antihypertensive drugs on central blood pressure beyond peripheral blood pressure. Part II: evidence for specific class-effects of antihypertensive drugs on pressure amplification. Curr Pharm Des. 2009;15:272–289.

20. Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K, Stanton A, Collier D, et al.; CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation. 2006;113:1213–1225.

21. Sharman JE, Marwick TH, Abhayaratna WP, Stowasser M. Rationale and design of a randomized study to determine the value of central Blood Pressure for GUIDing managEment of hypertension: the BP GUIDE study. Am Heart J. 2012;163:761–767.

22. McEniery CM, Yasmin, Hall IR, Qasem A, Wilkinson IB, Cockcroft JR; ACCT Investigators. Normal vascular aging: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity: the Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT). J Am Coll Cardiol. 2005;46:1753–1760.

23. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Daily defined dose: definition and general considerations. Oslo, Norway: Norwegian Institute of Public Health; 2012. http://www.whocc.no/ddd/definition_and_general_considera/. Último acceso: 16 de marzo de 2013.

24. Bulpitt CJ, Fletcher AE. The measurement of quality of life in hypertensive patients: a practical approach. Br J Clin Pharmacol. 1990;30:353–364.

25. Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med Care. 1992;30:473–483.

26. Jenkins C, Bricknell K, Hanekom L, Marwick TH. Reproducibility and accuracy of echocardiographic measurements of left ventricular parameters using real-time three-dimensional echocardiography. J Am Coll Cardiol. 2004;44:878–886.

27. Jenkins C, Bricknell K, Chan J, Hanekom L, Marwick TH. Comparison of two- and three-dimensional echocardiography with sequential magnetic resonance imaging for evaluating left ventricular volume and ejection fraction over time in patients with healed myocardial infarction. Am J Cardiol. 2007;99:300–306.

28. Rogoza AN, Pavlova TS, Sergeeva MV. Validation of A&D UA-767 device for the self-measurement of blood pressure. Blood Press Monit. 2000;5:227–231.

29. Palatini P, Frigo G, Bertolo O, Roman E, Da Corta R, Winnicki M. Validation of the A&D TM-2430 device for ambulatory blood pressure monitoring and evaluation of performance according to subjects’ characteristics. Blood Press Monit. 1998;3:255–260.

30. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, et al.; European Network for Non-invasive Investigation of Large Arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006;27:2588–2605.

31. Kelly RP, Gibbs HH, O’Rourke MF, Daley JE, Mang K, Morgan JJ, et al. Nitroglycerin has more favourable effects on left ventricular afterload than apparent from measurement of pressure in a peripheral artery. Eur Heart J. 1990;11:138–144.

32. Sharman JE, Laurent S. Central blood pressure in the management of hypertension: soon reaching the goal? J Hum Hypertens. 2013;27:405–411.

33. Hansson L, Hedner T, Dahlöf B. Prospective randomized open blinded end-point (PROBE) study. A novel design for intervention trials. Prospective Randomized Open Blinded End-Point. Blood Press. 1992;1:113–119.

34. Howes F, Hansen E, Williams D, Nelson M. Barriers to diagnosing and managing hypertension—a qualitative study in Australian general practice. Aust Fam Physician. 2010;39:511–516.

35. Cox ML, Bennett JB 3rd, Dudley GA. Exercise training-induced alterations of cardiac morphology. J Appl Physiol. 1986;61:926–931.

36. Dahlöf B, Pennert K, Hansson L. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. Am J Hypertens. 1992;5:95–110.


Novedades y relevancia

¿Cuál es la novedad?

• Una gran cantidad de evidencia sugiere que la medición de la presión arterial (PA) central puede ser de utilidad para guiar el tratamiento de la hipertensión; este es el primer estudio clínico controlado aleatorizado que ha sido diseñado con el fin de evaluar esto en pacientes con hipertensión esencial no complicada.

antihipertensivos para mantener el control de la PA (confirmado por la medición de la PA fuera del consultorio); no se observaron efectos adversos en los criterios de valoración cardiovasculares (índice de masa ventricular izquierda o rigidez aórtica), y la calidad de vida mejoró en el mismo grado en el que mejoró en el grupo tratado con atención estándar.

¿Cuáles son los puntos relevantes?

• El uso de la PA central para guiar el tratamiento de la hipertensión resultó en una modalidad terapéutica significativamente diferente a la de la atención estándar. Se requirió de una menor cantidad de agentes

Resumen

Los resultados del estudio sugieren que se puede mejorar la calidad de vida mediante el uso de la PA central para tratar a los pacientes con hipertensión esencial no complicada.

Resumen: nuestro objetivo es estudiar las asociaciones entre la endostatina circulante, la duración de la hipertensión y la lesión de sus órganos blanco. La hipertensión a largo plazo induce remodelamiento cardiovascular y renal. Se ha sugerido que la en-dostatina circulante, un derivado biológicamente activo del colágeno tipo XVIII, es un marcador relevante del recambio y la reestructuración de la matriz extracelular en varias enfermedades. Sin embargo, el rol de la endostatina en la hipertensión y en el daño de los órganos blanco de esta afección no es del todo claro. Se midió la endostatina sérica en dos cohortes independientes basadas en la comunidad: la del estudio Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS; mujeres 51 %; n=812; media de edad 75 años) y la del estudio Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (ULSAM; n=785; media de edad 77,6 años). Se recolectaron datos retrospectivos de las mediciones de presión arterial y de los agentes antihipertensivos (PIVUS >5 años, ULSAM >27 y años) y datos transversales de la masa ventricular izquierda mediante ecocardiografía, la función endote-lial (vasodilatación dependiente del endotelio evaluada por medio de un modelo invasivo del antebrazo), y el índice albúmina/creatinina en orina. En el estudio PIVUS, los participantes con antecedentes de ≥5 años de hipertensión presentaron un 0,42 SD (intervalo de confianza del 95 % 0,23–0,61; P<0,001) más alto de endostatina sérica, en comparación con los normotensos. Esta asociación fue reproducida en el estudio ULSAM, en el cual los participantes con hipertensión de 27 años de duración tuvieron los valores más altos de endostatina (0,57 SD más alto; intervalo de confianza del 95 % 0,35–0,80; P<0,001). Además, un nivel más alto de endostatina estuvo asociado con un mayor volumen de masa ventricular izquierda, una función endotelial deficiente y un índice más alto de albúmina/creatinina en orina (P<0,03 para todos) en los participantes con hipertensión prevalente. La endostatina circulante está asociada con la duración de la hipertensión y con los índices vascular, miocárdico y renal de lesión de órganos blanco de la hipertensión. Se necesitan más estudios para evaluar el rol pronóstico de la endostatina en los individuos con hipertensión. (Hypertension. 2013;62:1146-1151.) • Material electrónico complementario

Palabras clave: efectos angiogénicos efectos antiangiogénicos estudio de cohortes células endoteliales epidemiología matriz extracelular Suecia rigidez vascular

Lesión de órganos blanco de la hipertensión

Asociación entre la endostatina circulante, la duración de la hipertensión y la lesión de los órganos blanco

de la hipertensiónAxel C. Carlsson,* Toralph Ruge,* Johan Sundström, Erik Ingelsson, Anders Larsson,

Lars Lind, Johan Ärnlövn

Recibido: 16 de agosto de 2013; primera decisión 25 de agosto de 2013; revisión aceptada el 31 de agosto de 2013.Del Centro de Medicina Familiar, Departamento de Neurobiología, Ciencias de Atención Médica y Sociedad, Karolinska Institutet, Huddinge, Suecia

(A.C.C.); Sección de Geriatría, Departamento de Salud Pública y Ciencias de la Atención Médica, Universidad de Uppsala, Uppsala, Suecia (A.C.C., T.R., J.A.); Departamento de Cirugía, Universidad Umeå, Umeå, Suecia (T.R.); Departamento de Ciencias Médicas, Hospital Universitario Uppsala, Uppsala, Suecia (J.S., A.L., L.L.); Departamento de Ciencias Médicas, Epidemiología Molecular y Science for Life Laboratory, Universidad de Uppsala, Uppsala, Suecia (A.C.C., E.I., J.A.); y Facultad de Salud y Estudios Sociales, Universidad Dalarna, Falun, Suecia (J.A.).

*Estos autores contribuyeron en igual medida a este trabajo (orden alfabético) Los datos complementarios de acceso electrónico se encuentran disponibles con este artículo en http://hyper.ahajournals.org/lookup/suppl/

doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02250/-/DC1 Correspondencia a Axel C. Carlsson, Centre for Family Medicine, Alfred Nobels Allé 12, 141 83 Huddinge, Suecia. Correo electrónico: axelcefam@

hotmail.com; o Johan Ärnlöv, Department of Public Health and Caring Sciences/Geriatrics, Uppsala Science Park, SE-75185 Uppsala, Suecia. Correo elec-trónico: [email protected]

© 2013 American Heart Association, Inc.


La hipertensión es una causa importante de enfermedad car-diovascular y fue recientemente declarada como el principal

factor de riesgo de carga de enfermedad global.1 La hipertensión a largo plazo induce un daño al sistema vascular y al miocar-dio,2 así como a los riñones.3 Se ha sugerido al incremento del recambio de la matriz extracelular como un elemento clave de la fisiopatología subyacente a la lesión de los órganos blanco de la hipertensión.4 Sin embargo, hasta el momento, se cuenta con pocos biomarcadores endógenos que sean indicadores del recambio cardiovascular relacionado con la hipertensión.

La endostatina es producida por el clivado proteolítico del dominio C-terminal del colágeno tipo XVIII, un componente de la matriz extracelular.5 La liberación de endostatina es prin-cipalmente inducida por la estimulación de la elastasa, meta-loproteinasas y catepsinas.6-8 La endostatina interviene en el balance local de la angiogénesis como un potente inhibidor, y se ha sugerido que es de particular importancia en el creci-miento y la diseminación de las neoplasias malignas.9-12 Sin embargo, existen menos estudios sobre el rol de la endostatina en el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares.

34



En breve, el colágeno tipo XVIII aumenta en los tejidos miocárdicos y renales, así como en la pared arterial de sujetos con hipertensión.4,13,14 Al mismo tiempo, las proteinasas de la matriz extracelular también aumentan en esos tejidos.4,15,16 De este modo, la endostatina, un producto del clivado del coláge-no tipo XVIII puede ser un indicador de remodelamiento extra-celular adverso en pacientes con hipertensión.

En el presente estudio, postulamos que la exposición a lar-go plazo a la hipertensión induce remodelamiento de la matriz extracelular del árbol cardiovascular, lo cual se ve reflejado en niveles elevados de endostatina circulante. De manera similar, nuestro objetivo fue evaluar la asociación entre la duración de la hipertensión y los niveles de endostatina circulante en dos cohortes de ancianos basadas en la comunidad. En segundo lugar, también deseábamos investigar las asociaciones trans-versales entre la endostatina y los índices vascular, miocárdico y renal de lesión de órganos blanco dela hipertensión, a saber, la vasodilatación dependiente del endotelio, la masa ventricu-lar izquierda (MVI) y el índice albúmina/creatinina en orina.

Métodos

Poblaciones del estudioEstudio The Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala SeniorsTodos los hombres y mujeres de 70 años de edad con residencia en Uppsala, Suecia, entre el año 2001 y 2004, eran elegibles para ingresar al estudio denominado Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS, Investigación Prospectiva de la Vasculatura en Ancianos de Uppsala)17 (des-crito en detalle en http://www.medsci.uu.se/pivus/pivus.htm). De los 2025 individuos invitados a participar del estudio, 1016 aceptaron dicha participación. Se realizó un segundo ciclo de examen después de 5 años cuando los participantes tenían ≈75 años de edad (2006-2009). De los 964 individuos invitados, 827 accedieron a participar al momento de este seguimiento. De es-tos, 15 participantes fueron excluidos debido a la falta de datos acerca de la endostatina, lo cual dejó un total de 812 partici-pantes en la muestra del estudio. Este segundo ciclo de examen fue usado como el punto inicial para los análisis retrospectivos entre la endostatina y la duración de la hipertensión, y para la asociación transversal entre la endostatina y el índice albúmina/creatinina en orina, mientras que la asociación transversal entre la endostatina y la MVI y la función endotelial fue evaluada du-rante el primer ciclo de examen porque estos datos no se encon-traban disponibles al momento del segundo ciclo de evaluación.

Estudio The Uppsala Longitudinal Study of Adult MenEl estudio Uppsala Longitudinal Study of Adult Men (UL-SAM, Estudio Longitudinal de Hombres Adultos de Uppsala) fue iniciado en el año 1970. Todos los hombres en sus 50 años de edad que habían nacido entre 1920-24 y con residencia en Uppsala, Suiza, fueron invitados a participar de una encuesta sobre la salud, la cual estaba focalizada en la identificación de los factores de riesgo cardiovascular18 (estudio descrito en de-talle en http://www.pubcare.uu.se/ULSAM). Estos análisis ac-tuales están basados en el cuarto ciclo de evaluación, momento en el que los pacientes tenían ≈77 años de edad (1998–2001). De los 1398 hombres invitados a participar, 838 aceptaron la invitación. De estos, 53 pacientes fueron excluidos debido a la

falta de datos acerca de la endostatina, lo cual dejó un total de 785 participantes como la muestra del presente estudio.

Todos los participantes en ambos estudios brindaron su con-sentimiento informado por escrito y el Comité de Ética de la Universidad de Uppsala aprobó los protocolos del estudio.

Investigaciones inicialesLas investigaciones realizadas en PIVUS y ULSAM utilizaron métodos estandarizados similares, incluyendo mediciones antro-pométricas, presión arterial, muestras de sangre y cuestionarios acerca del nivel socioeconómico, historia clínica, hábitos de ta-baquismo, fármacos y nivel de actividad física.17,18 Se obtuvieron muestras de sangre venosa por la mañana después de una noche de ayunas y fueron almacenadas a –70 °C hasta el momento del análisis. Los niveles séricos de endostatina fueron analizados por medio de un kit ELISA para endostatina comercialmente dispo-nible (DY1098, R&D Systems, Minneapolis, Minnesota). Los ensayos tuvieron un coeficiente de variación total de ≈7 %.

Se diagnosticó diabetes mellitus ante un nivel de glucosa plasmática en ayunas de ≥7,0 mmol/l (≥126 mg/dl) o el uso de agentes antidiabéticos. Se definió la enfermedad cardiovascular prevalente al inicio por antecedentes de cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, o por la presencia de complejos Q-, QS- o bloqueo de rama izquierda en el ECG realizado al ini-cio del estudio. Se evaluó el tiempo de actividad física por me-dio de un cuestionario, como ha sido anteriormente descrito.15

Se definió la hipertensión como presión arterial sistólica/dias-tólica ≥140/90 mmHg o tratamiento con antihipertensivos. En el estudio PIVUS, utilizamos dos métodos diferentes para evaluar la duración de la hipertensión. En primer lugar, la duración de la hipertensión fue evaluada en el segundo ciclo de examen en base a las medidas de presión arterial y al uso de agentes antihiperten-sivos al momento del primer ciclo de examen 5 años antes. En segundo lugar, se usaron datos de la duración de la hipertensión informada por los mismos pacientes en base a un cuestionario. Se les preguntó a los participantes con hipertensión la cantidad de años que hacía que les habían diagnosticado la afección. En la cohorte del estudio ULSAM, se utilizó la primera estrategia con datos retrospectivos sobre el estado de hipertensión en base a las mediciones de presión arterial y al uso de agentes antihiperten-sivos al momento de las evaluaciones realizadas a los 6, 17 y 27 años antes del inicio del ciclo de examen número 4.

Al momento del primer ciclo de evaluación del estudio PIVUS, se midió el flujo sanguíneo en el antebrazo (FBF, pos sus siglas en inglés) por medio de una pletismografía de oclusión venosa (Elektromedicin, Kullavik, Suecia) con la técnica de galga exten-siométrica. Se colocó una cánula arterial en la arteria braquial. Se midió la FBF de reposo 30 minutos después de la inserción de la cánula y se aplicaron infusiones del fármaco por vía intraarterial local durante 5 minutos para cada dosis con un período de reposo farmacológico de 20 minutos entre cada fármaco. Las dosis apli-cadas fueron de 25 and 50 μg/min para acetilcolina (Clin-Alpha, Suiza) y de 5 y 10 μg/min para nitroprusiato sódico (Nitropress, Abbot, Reino Unido). Los fármacos fueron aplicados en un or-den aleatorio a una tasa máxima de 1 mL/min. La vasodilatación dependiente del endotelio con esta técnica fue calculada según el FBF durante la infusión de 50 μg/min de acetilcolina menos el FBF de reposo, dividido por el FBF de reposo. Además, se rea-lizó una ecografía Doppler y una ecocardiografía bidimensional exhaustiva con un equipo ecográfico Acuson XP124 (Acuson,

36Carlsson et al. Endostatina, duración de la hipertensión y órganos blanco

Mountain View, California). Se midió la dimensión ventricular izquierda con ecografía en modo M. Se determinó la MVI por medio de la convención de Penn y fue indexada de acuerdo a la talla del paciente para obtener el índice de MVI.16

Tanto en el estudio ULSAM (cuarto ciclo de evaluación) como en PIVUS (segundo ciclo de evaluación) se midió la al-buminuria por nefelometría (albumina urinaria, Dade Behring, Deerfield, Illinois) por medio de un analizador Behring BN ProSpec (Dade Behring). Se analizó la creatinina en orina con una reacción cinética de Jaffé modificada en un analizador Architect Ci8200 (Abbott, Abbot Park, Illinois), y luego se cal-culó la albuminuria relacionada con la creatinina.

Análisis estadísticoInicialmente investigamos distribuciones de todas las varia-

bles. La endostatina sérica fue transformada logarítmicamente en todos los análisis para promover una distribución normal. Luego, realizamos análisis específicos para cada cohorte en ambos estudios para evaluar la asociación entre la duración de la hipertensión y la endostatina sérica (modelada como una variable continua expresada por aumento de SD) por medio de una regresión lineal en los siguientes modelos multivariados:

Modelo A: ajuste por edad y sexo.Modelo B: modelo de estilo de vida y factor de riesgo cardiovascular (edad, sexo, diabetes mellitus, tabaquis-mo, índice de masa corporal, colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad, tratamiento hipolipemiante, enfermedad cardiovascular prevalente, nivel de actividad física).

En los análisis secundarios, también agregamos la tasa de fil-tración glomerular al modelo multivariado B. Los valores faltantes para las covariables fueron estimados por imputación múltiple.

Además, investigamos la asociación entre la duración de la hi-pertensión informada por los mismos pacientes y los niveles de endostatina en PIVUS. También se investigó la asociación trans-versal entre la presión arterial sistólica y diastólica, per se, y la en-dostatina sérica en ambas cohortes por medio de modelos brutos y modelos ajustados para cada agente antihipertensivo específico.

Como segundo paso, investigamos la asociación transversal entre la endostatina y los marcadores de daño terminal de órga-nos blanco de la hipertensión (MVI, vasodilatación dependiente del endotelio [PIVUS, ciclo de evaluación 1] y albúmina/crea-tinina en orina [ULSAM y PIVUS, ciclo de evaluación 2]) en los participantes con hipertensión prevalente, por medio de una regresión lineal multivariada (Modelo A y B, en la forma previa-mente descrita con el agregado de la duración de la hipertensión al modelo multivariado B). Se consideró que un valor de P <0,05 para prueba bilateral era significativo y se utilizó el sistema Stata 12.1 (Stata Corp., College Station, Texas) para todos los análisis.

Resultados

En la Tabla 1 se muestran las características iniciales de ambas cohortes.

Endostatina sérica y duración de la hipertensiónEn el ciclo de evaluación 2 de la cohorte PIVUS, los participantes con >5 años de historia de hipertensión presentaron niveles más

altos de endostatina sérica en comparación con los participantes normotensos, mientras que no se observó aumento de la endos-tatina en los participantes con hipertensión de aparición reciente (0-5 años de duración; Tabla 2). Las asociaciones se vieron algo atenuadas después del ajuste por la edad, el sexo, los factores de riesgo cardiovascular establecidos y la tasa de filtración glomeru-lar, pero aun así fueron estadísticamente significativas (Modelos A-C; Tabla 2). Además, al utilizar datos basados en el cuestionario acerca de la duración de hipertensión remontándonos a las evalua-ciones repetidas desde los años 70 (rango de duración de la hiper-tensión, 0-42 años), la hipertensión de más de un año de duración estuvo asociada con niveles más altos de endostatina en el mo-delo C multivariable (0,01 SD; intervalo de confianza del 95 %, 0,001–0,02; P=0,03). Al comparar el incremento en los niveles de endostatina entre el ciclo de evaluación 1 y el ciclo 2 del estudio PIVUS en los pacientes con hipertensión persistente en ambos ciclos en comparación con aquellos que se mantuvieron normo-tensos, el incremento en los niveles de endostatina fue un 55 % más alto en los pacientes con hipertensión persistente en compa-ración con los participantes normotensos (media de incremento de endostatina 14,0 versus 9,0 ng/ml, respectivamente; P=0,005).

La asociación entre la duración más prolongada de la hiperten-sión y los niveles más altos de endostatina sérica fue replicada en la cohorte del estudio ULSAM, en la cual los participantes con 27 años de hipertensión presentaron niveles más altos de endostatina en comparación con los participantes normotensos (Tabla 2). No existieron asociaciones transversales entre los niveles de presión arterial sistólica/diastólica, per se, y la endostatina sérica en nin-guna de las cohortes (P>0,29 para todas, datos no mostrados). Endostatina sérica y daño terminal de órganos blanco en los participantes con hipertensión prevalenteLa media±SD de endostatina en participantes con hiperten-sión prevalente al momento del primer ciclo de evaluación de PIVUS fue de 48±14 ng/mL y la media de vasodilatación de-pendiente del endotelio y la MVI fueron de 514 %±298 % y 46±13 g/m2, respectivamente. Un nivel más alto de endostatina circulante estuvo asociado con una menor función endotelial y con una mayor MVI en los modelos ajustados por edad y sexo (Modelo A, Tabla 3). Sin embargo, esta asociación dejó de existir cuando se tomaron en cuenta los factores de riesgo cardiovascular y la duración de la hipertensión.

La media±SD del índice albúmina/creatinina en los participantes con hipertensión prevalente del estudio PI-VUS (segundo ciclo de evaluación) y ULSAM fue de 7±30, 5±21 mg/μmol, respectivamente. Un nivel más alto de endos-tatina sérica estuvo significativamente asociado con un índice albúmina/creatinina en orina más alto en todos los modelos multivariados en ambas cohortes (Tabla 3).

Como se ha observado en la Tabla S1 de los datos com-plementarios de acceso electrónico, los niveles de endostatina parecen aumentar para todas las clases de agentes antihiperten-sivos en ambas cohortes, lo cual representa un argumento en contra del efecto de cualquier clase de agente antihipertensivo como epxlicación de nuestros hallazgos.

Discusión

En dos cohortes independientes de ancianos, basadas en la comu-nidad, los participantes con hipertensión de larga duración pre-


sentaron niveles séricos elevados de endostatina, independiente-mente de los factores de riesgo cardiovascular establecidos y de la función renal. Además, se observaron asociaciones transversales entre la endostatina circulante y los índices vascular, miocárdico y renal de daño terminal de los órganos blanco de la hipertensión. De acuerdo a la información que tenemos, estas asociaciones no han sido informadas en estudios previos. Nuestros datos postulan que la endostatina sérica es un interesante y novedoso biomarca-dor de la lesión de órganos blanco de la hipertensión.

Se ha sugerido que los niveles de endostatina circulante cons-tituyen un marcador de degradación y remodelación de la ma-triz extracelular en varias enfermedades, como el cáncer o los aneurismas aórticos,19-22 pero aún no se ha estudiado en forma exhaustiva si esta afirmación también es cierta para los casos de hipertensión. Es sabido que la hipertensión de larga duración induce el remodelado de la matriz extracelular cardiovascular.4,22 El estiramiento mecánico del sistema vascular, como se ha ob-servado en los casos de hipertensión, induce la reestructuración vascular extracelular a través de la activación de la metaloprotei-nasa de matriz tipo 2 y de la metaloproteinasa de tipo 9,23 ambas de ellas proteasas que juegan un papel importante en la degra-dación del colágeno tipo XVIII a endostatina. Además, los estu-dios experimentales muestran que los daños causados a la vascu-latura,24 el miocardio25 y los riñones26 producen un aumento de la

expresión de endostatina en estos tejidos, y una elevación de las concentraciones circulantes de endostatina en pacientes con en-fermedades cardiovasculares prevalentes20,27–30 o enfermedades renales crónicas.13 De este modo, el hecho de que la endostatina haya estado asociada con la duración de la hipertensión y los índices vascular, miocárdico y renal de los órganos blanco de la hipertensión en el presente estudio podría indicar que los nive-les más altos de endostatina circulante reflejan un aumento de la reestructuración extracelular que se origina de estos tejidos. Aun así, en base al presente estudio observacional, no podemos sacar conclusiones firmes acerca de cuál es el tejido que origina los niveles elevados de endostatina ni podemos establecer los mecanismos subyacentes que causan estos niveles más altos de endostatina circulante. Además, en el presente estudio, no es po-sible determinar si el aumento en los niveles de endostatina son una causa o una consecuencia de los procesos patológicos. Hasta el momento, tenemos un conocimiento limitado acerca del posi-ble rol causal de la endostatina en estos tejidos. Se requiere de la realización de una mayor cantidad de estudios mecanicistas para aclarar este asunto particular.

La regresión (β) se expresa como un aumento del SD de la endostatina sérica. Modelo A: ajuste por edad. Modelo B: modelo de estilo de vida y factores de riesgo cardiovascular (edad, diabetes mellitus, tabaquismo, índice de masa corpo-ral, colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad, tratamiento hipolipemiante, enfermedad cardiovas-cular prevalente, nivel de actividad física). Modelo C: todas las variables en el modelo B más tasa de filtración glomerular. IC, intervalo de confianza; PIVUS, Investigación prospectiva de la Vasculatura en Ancianos de Uppsala; ULSAM, Estudio Longitudinal de Hombres Adultos de Uppsala.

Además de que la endostatina es un producto de la degrada-ción del colágeno de tipo XVIII, también es un potente inhibidor endógeno de la angiogénesis y es regulada en forma equilibrada con el factor de crecimiento endotelial vascular.9 Debido a este rol, la endostatina también ha encontrado su lugar en el trata-miento del cáncer, particularmente en el cáncer de pulmón de células pequeñas.31 Los niveles del factor de crecimiento endo-telial vascular aumentan en los pacientes con hipertensión,32 y se ha sugerido que la alteración de la angiogénesis mediada por el factor de crecimiento endotelial vascular juega un rol causal en el desarrollo del daño hipertensivo vascular,33 cardíaco34 y renal.35 Así, una posible explicación puede ser que el aumento de la endostatina refleja una elevación de la actividad angiogénica, causando un aumento de la neovascularización inducida por is-quemia vascular, miocárdica o renal, similar al rol sugerido para el factor de crecimiento endotelial vascular.4,13,14,36–38

Se ha demostrado que la endostatina también ejerce reduc-ciones agudas en la presión arterial a través de la liberación de óxido nítrico (ON),39 y los individuos con síndrome de Down presentan niveles significativamente más altos de endostati-na circulante y una presión arterial más baja en comparación con sujetos del grupo de control.40,41 Esto puede indicar que la endostatina en sí misma podría ejercer un efecto reductor de la presión arterial. Por lo tanto, una posible explicación de nuestros resultados puede ser que la endostatina es liberada en forma endógena para regular la presión arterial como una res-puesta/mecanismo de protección a los cambios hemodinámi-cos causados por la reestructuración de la matriz extracelular en el árbol vascular o en los órganos. Sin embargo, el hecho de

Tabla 1. Características iniciales de las cohortes de los estudios PIVUS y ULSAM

Variables PIVUS ULSAM

Número de sujetos 812 785

Mujeres, n (%) 414 (51) 0 (0)

Edad, años 75,3±0,2 77,6±0,8

Índice de masa corporal, kg/m2 26,8±4,3 26,3±3,5

Colesterol total sérico, mg/dl 5,4±1,1 5,4±1,0

Colesterol HDL sérico, mg/dl 1,5±0,5 1,3±0,3

Glucosa plasmática en ayunas, mg/dl 5,2±1,5 5,9±1,4

Presión arterial sistólica, mm Hg 149±19 151±21

Endostatina sérica, ng/ml 60±27 55±18

Tasa de filtración glomerular 68±19 73±17

Tabaquismo, n (%) 50 (6) 59 (8)

Diabetes mellitus, n (%) 112 (14) 112 (14)

Enfermedad cardiovascular previa, n (%) 164 (20) 213 (27)

Tratamiento hipolipemiante, n (%) 216 (27) 131 (17)

β bloqueantes 231 (28) 195 (25)

Antagonistas de calcio 133 (16) 121 (15)

Diuréticos 181 (22) 130 (17)

Bloqueo de RAAS (ACE y ARA) 251 (31) 132 (17)

Actividad física en tiempos de ocio, n (%) Sedentario Moderado Regular Atlético

99 (12)498 (61)172 (21)43 (5)

62 (8)274 (35)413 (53)36 (5)

Los datos se presentan como media ± SD para las variables continuas y n (%) para las variables categóricas. ACE significa enzima convertidora de angiotensina; ARA, antagonistas del receptor de angiotensina; HDL, lipoproteína de alta densidad; PIVUS, Investigación prospectiva de la Vasculatura en Ancianos de Uppsala; RAAS, sistema renina-angiotensina-aldosterona; y ULSAM, Estudio Longitudinal de Hombres Adultos de Uppsala.


Tabla 2. Asociación entre la duración de la exposición a la hipertensión y la endostatina en las cohortes de los estudios PIVUS y ULSAM: regresión lineal multivariada

Tiempo de exposición n (%)

Endostatina, ng/mL, media ±SD

Modelo A Modelo B Modelo C

Coeficiente β (IC del 95 %)

Valor de P Coeficiente β (IC del 95 %)

Valor de P Coeficiente β (IC del 95 %)

Valor deP

Cohorte PIVUS Sin hipertensión al inicio 0-5 años de hipertensión >5 años de hipertensión

124 (135)103 (13)585 (72)

53±1355±1462±30

Referencia0,12 (−0,14 a 0,38)0,42 (0,23 a 0,61)

Referencia0,35

<0,001

Referencia0,08 (−0,17 a 0,34)0,33 (0,13 a 0,53)

Referencia0,520,001

Referencia0,08 (−0,15 a 0,30)0,25 (0,08 a 0,42)

Referencia0,50

0,005

Cohorte ULSAM Sin hipertensión al inicio 0-6 años de hipertensión 7-16 años de hipertensión 17-27 años de hipertensión >27 años de hipertensión

96 (12)97 (12)181 (23)134 (17)77 (35)

48±1256±2454±1857±1557±17

Referencia0,45 (0,18 a 0,73)0,33 (0,084 a 0,57)0,55 (0,29 a 0,81)0,57 (0,35 a 0,80)

Referencia0,0010,008

<0,001<0,001

Referencia0,39 (0,12 a 0,67) 0,27 (0,03 a 0,51)0,45 (0,20 a 0,71)0,47 (0,24 a 0,70)

Referencia0,0050,0260,001

<0,001

Referencia0,20 (−0,03 a 0,43)0,17 (−0,03 a 0,38)0,31 (0,09 a 0,53)0,30 (0,11 a 0,50)

Referencia0,090,10

0,0050,003

La regresión (β) se expresa como un aumento del SD de la endostatina sérica. Modelo A: ajuste por edad. Modelo B: modelo de estilo de vida y factores de riesgo cardiovascular (edad, diabetes mellitus, tabaquismo, índice de masa corporal, colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad, tratamiento hipolipemiante, enfermedad cardiovascular prevalente, nivel de actividad física). Modelo C: todas las variables en el modelo B más tasa de filtración glomerular. IC, intervalo de confianza; PIVUS, Investigación prospectiva de la Vasculatura en Ancianos de Uppsala; ULSAM, Estudio Longitudinal de Hombres Adultos de Uppsala.

que no se encontró una asociación transversal entre la endosta-tina y los niveles de presión arterial per se sería un argumento en contra de la hipótesis de que la presión arterial regula el rol de la endostatina como explicación para nuestros hallazgos.

Por último, es posible que otros factores de riesgo cardiovas-cular que están estrechamente asociados tanto con la endostatina como con la hipertensión de larga duracíon y lesión de órga-nos blanco de la hipertensión, como la edad,42 la obesidad,43,44

la actividad física,42 las alteraciones glucometabólicas,43,44 y los lípidos45 medien las asociaciones en cuestión. Este parece ser el caso para las asociaciones entre la endostatina y la disfunción endotelial y la MVI, pero no para la asociación entre la endos-tatina y la tasa de excreción urinaria de albúmina o la duración de la hipertensión (Tablas 2 y 3). La asociación entre la duración de la hipertensión y la endostatina, a pesar de haberse mantenido estadísticamente significativa, se vio atenuada después de rea-lizar los ajustes por la función renal en ambas cohortes, lo cual sugiere que la reducción de la depuración renal de la endostatina sérica puede explicar una parte de las asociaciones observadas o, alternativamente, que la reducción de la tasa de filtración glo-merular es otro aspecto del daño renal causado por la hiperten-sión que se ve reflejado en los niveles de endostatina.

Se ha demostrado que los niveles de endostatina se elevan en diversas enfermedades cardiovasculares,20,27–30,46 asociaciones que también están respaldadas por datos experimentales.45,47,48 Por ejemplo, se ha demostrado que los niveles más altos de endosta-tina son un factor pronóstico tanto de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico,27 como de peor evolución clínica del ACV.49 Además, en un estudio reciente,50 informamos que los niveles elevados de endostatina predicen la mortalidad causada por las enfermedades cardiovasculares y el cáncer en la cohorte basada en la comunidad del presente estudio. Esto justifica la realización de estudios adicionales para determinar si los niveles de endosta-tina pueden ser considerados un marcador de daño cardiovascular subclínico utilizado para identificar a los individuos hipertensos que presentan un riesgo cardiovascular particularmente alto.

Una de las principales fortalezas del presente estudio es la replicación de los resultados en una cohorte independiente. Esta estrategia aumenta la validez y la capacidad de generali-zación de los resultados y limita el riesgo de que se informen asociaciones falsas. Además, el uso de dos cohortes permitió que aprovechemos las fortalezas de cada una de las cohortes, como por ejemplo, los datos longitudinales con hasta 27 años de seguimiento o una caracterización detallada de los partici-

Tabla 3. Asociación entre la endostatina y los diferentes índices de lesión de órganos blanco de la hipertensión (función endotelial, masa ventricular izquierda e índice albúmina/creatinina en orina) en participantes con hipertensión prevalente en las cohortes de los estudios PIVUS y ULSAM: regresión lineal multivariada.

Órganos afectados por la hipertensiónNúmero de

participantes

Modelo A Modelo B

Coeficiente β (IC del 95 %) Valor de P Coeficiente β (IC del 95 %) Valor de P

Cohorte PIVUS Función endotelial* Masa ventricular izquierda* Índice albúmina/creatinina en orina

611647560

−0,09 (−0,16 a −0,01)0,16 (0,08 a 0,23)0,16 (0,08 a 0,24)

0,03<0,0001<0,0001

−0,32 (−0,11 a 0,05)0,06 (−0,02 a 0,15)0,13 (0,05 a 0,22)

0,420,144

0,0002

Cohorte ULSAM Índice albúmina/creatinina en orina 531 0,22 (0,14 a 0,30) <0,0001 0,21 (0,13 a 0,29) <0,0001

La regresión (β) se expresa como un aumento del SD de la endostatina sérica por el aumento del SD de los diferentes órganos blanco de la hipertensión. Modelo A: ajuste por edad y sexo; Modelo B: modelo A y modelo de factor de riesgo cardiovascular (edad, diabetes mellitus, tabaquismo, índice de masa corporal, colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad, tratamiento hipolipemiante, enfermedad cardiovascular prevalente, nivel de actividad física y duración de la hipertensión). IC, intervalo de confianza; PIVUS, Investigación prospectiva de la Vasculatura en Ancianos de Uppsala; ULSAM, Estudio Longitudinal de Hombres Adultos de Uppsala.*Realizado en el primer ciclo de evaluación del estudio PIVUS.


pantes con respecto al daño subclínico vascular, miocárdico y renal.

Las limitaciones del estudio fueron su limitada capacidad de generalización de los resultados a otros grupos etarios y étnicos. Además, dado que los datos acerca de la endostati-na solo estaban disponibles al momento del primer ciclo de evaluación en el estudio ULSAM, no fue posible investigar la interacción entre la hipertensión y los cambios en los niveles de endostatina a lo largo del tiempo en esta cohorte. Además, como el conocimiento actual de los factores que influencian los niveles de endostatina circulante es muy limitado, no po-demos descartar que los efectos específicos de cada cohorte atribuibles a las diferencias en el manejo de las muestra (como el tiempo de refrigeración) o las diferencias con respecto al sexo, la edad o el momento de las evaluaciones iniciales entre las dos cohortes puedan influenciar los niveles absolutos de endostatina. Sin embargo, dada la similitud de los resultados de ambos estudios, lo más probable es que esto no haya tenido un impacto relevante en nuestros resultados.

PerspectivasNuestros datos indican que la endostatina circulante está aso-ciada con la duración de la hipertensión y con los índices vas-cular, miocárdico y renal de lesión de órganos blanco de la hipertensión. Esto justifica la realización de estudios adicio-nales que evalúen los mecanismos subyacentes y la relevancia clínica de nuestros hallazgos.


Este estudio fue respaldado por el Consejo Sueco de Investiga-ción (2006-6555, 2012-1727, 2012-2215), la Fundación Sueca del Pulmón y el Corazón, la fundación Thuréus, la Fundación Marianne and Marcus Wallenberg Foundation, Universidad Dalarna y la Universidad de Uppsala.


Las fuentes de financiamiento no tuvieron rol alguno en el di-seño y la conducción del estudio; la recolección, la gestión, el análisis y la interpretación de los datos; y la preparación, revisión o aprobación del artículo. El Dr. Ärnlöv es el garante de este trabajo, tuvo acceso completo a todos los datos y es totalmente responsable por la integridad de los datos y la pre-cisión del análisis de dichos datos. Los otros autores no han informado conflicto de interés alguno.

Referencias1. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, et al. A comparative risk assessment of burden

of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380:2224–2260.

2. Greenland P, Knoll MD, Stamler J, Neaton JD, Dyer AR, Garside DB, Wilson PW. Major risk factors as antecedents of fatal and nonfatal coronary heart disease events. JAMA. 2003;290:891–897.

3. Muntner P, He J, Hamm L, Loria C, Whelton PK. Renal insufficiency and subsequent death resulting from cardiovascular disease in the United States. J Am Soc Nephrol. 2002;13:745–753.

4. Marchesi C, Dentali F, Nicolini E, Maresca AM, Tayebjee MH, Franz M, Guasti L, Venco A, Schiffrin EL, Lip GY, Grandi AM. Plasma levels of matrix metalloproteinases and their inhibitors in hypertension: a systematic review and meta-analysis. J Hypertens. 2012;30:3–16.

5. Seppinen L, Pihlajaniemi T. The multiple functions of collagen XVIII in development and disease. Matrix Biol. 2011;30:83–92.

6. Felbor U, Dreier L, Bryant RA, Ploegh HL, Olsen BR, Mothes W. Secreted cathepsin L generates endostatin from collagen XVIII. EMBO J. 2000;19:1187–1194.

7. Ferreras M, Felbor U, Lenhard T, Olsen BR, Delaissé J. Generation and degradation of human endostatin proteins by various proteinases. FEBS Lett. 2000;486:247–251.

8. Wen W, Moses MA, Wiederschain D, Arbiser JL, Folkman J. The generation of endostatin is mediated by elastase. Cancer Res. 1999;59:6052–6056.

9. Folkman J. Antiangiogenesis in cancer therapy–endostatin and its mechanisms of action. Exp Cell Res. 2006;312:594–607.

10. O’Reilly MS, Boehm T, Shing Y, Fukai N, Vasios G, Lane WS, Flynn E, Birkhead JR, Olsen BR, Folkman J. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. Cell. 1997;88:277–285.

11. Yamaguchi N, Anand-Apte B, Lee M, Sasaki T, Fukai N, Shapiro R, Que I, Lowik C, Timpl R, Olsen BR. Endostatin inhibits VEGF-induced endotelial cell migration and tumor growth independently of zinc binding. EMBO J. 1999;18:4414–4423.

12. Skovseth DK, Veuger MJ, Sorensen DR, De Angelis PM, Haraldsen G. Endostatin dramatically inhibits endothelial cell migration, vascular morphogenesis, and perivascular cell recruitment in vivo. Blood. 2005;105:1044–1051.

13. Chen J, Hamm LL, Kleinpeter MA, Husserl F, Khan IE, Chen CS, Liu Y, Mills KT, He C, Rifai N, Simon EE, He J. Elevated plasma levels of endostatin are associated with chronic kidney disease. Am J Nephrol. 2012;35:335–340.

14. van Varik BJ, Rennenberg RJ, Reutelingsperger CP, Kroon AA, de Leeuw PW, Schurgers LJ. Mechanisms of arterial remodeling: lessons from genetic diseases. Front Genet. 2012;3:290.

15. Byberg L, Zethelius B, McKeigue PM, Lithell HO. Changes in physical activity are associated with changes in metabolic cardiovascular risk factors. Diabetologia. 2001;44:2134–2139.

16. Foppa M, Duncan BB, Rohde LE. Echocardiography-based left ventricular mass estimation. How should we define hypertrophy? Cardiovasc Ultrasound. 2005;3:17.

17. Lind L, Fors N, Hall J, Marttala K, Stenborg A. A comparison of three different methods to evaluate endothelium-dependent vasodilation in the elderly: the Prospective Investigation of the Vasculature in Uppsala Seniors (PIVUS) study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25:2368–2375.

18. Byberg L, Siegbahn A, Berglund L, McKeigue P, Reneland R, Lithell H. Plasminogen activator inhibitor-1 activity is independently related to both insulin sensitivity and serum triglycerides in 70-year-old men. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;18:258–264.

19. Ohlund D, Ardnor B, Oman M, Naredi P, Sund M. Expression pattern and circulating levels of endostatin in patients with pancreas cancer. Int J Cancer. 2008;122:2805–2810.

20. Ramazani M, Lundin C, Sund M. Increased circulating levels of basement-membrane components in patients with abdominal aortic aneurysms–a pilot study. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2011;42:484–487.

21. Sund M, Kalluri R. Tumor stroma derived biomarkers in cancer. Cancer Metastasis Rev. 2009;28:177–183.

22. Sund M, Xie L, Kalluri R. The contribution of vascular basement membranes and extracellular matrix to the mechanics of tumor angiogenesis. APMIS. 2004;112:450–462.

23. Collier P, Watson CJ, Voon V, Phelan D, Jan A, Mak G, Martos R, Baugh JA, Ledwidge MT, McDonald KM. Can emerging biomarkers of myocardial remodelling identify asymptomatic hypertensive patients at risk for diastolic dysfunction and diastolic heart failure? Eur J Heart Fail. 2011;13:1087–1095.

24. Boodhwani M, Nakai Y, Mieno S, Voisine P, Bianchi C, Araujo EG, Feng J, Michael K, Li J, Sellke FW. Hypercholesterolemia impairs the myocardial angiogenic response in a swine model of chronic ischemia: role of endostatin and oxidative stress. Ann Thorac Surg. 2006;81:634–641.

25. Lauten A, Majos E, Mühlich A, Wahlers T, Weider S, Fischer JH, Figulla HR, Bloch W. Ischemia-reperfusion injury activates early extracelular matrix processing and expression of endostatin in the heart with differential effects of temperature. Basic Res Cardiol. 2009;104:559–569.

26. Bellini MH, Coutinho EL, Filgueiras TC, Maciel TT, Schor N. Endostatin expression in the murine model of ischaemia/reperfusion-induced acute renal failure. Nephrology (Carlton). 2007;12:459–465.

27. Arenillas JF, Alvarez-Sabín J, Montaner J, Rosell A, Molina CA, Rovira A, Ribó M, Sánchez E, Quintana M. Angiogenesis in symptomatic intracranial atherosclerosis: predominance of the inhibitor endostatin is related to a greater extent and risk of recurrence. Stroke. 2005;36:92–97.

28. Mitsuma W, Kodama M, Hanawa H, Ito M, Ramadan MM, Hirono S,


Obata H, Okada S, Sanada F, Yanagawa T, Kashimura T, Fuse K, Tanabe N, Aizawa Y. Serum endostatin in the coronary circulation of patients with coronary heart disease and its relation to coronary collateral formation. Am J Cardiol. 2007;99:494–498.

29. Panchal VR, Rehman J, Nguyen AT, Brown JW, Turrentine MW, Mahomed Y, March KL. Reduced pericardial levels of endostatin correlate with collateral development in patients with ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1383–1387.

30. Seko Y, Fukuda S, Nagai R. Serum levels of endostatin, vascular endothelial growth factor (VEGF) and hepatocyte growth factor (HGF) in patients with acute myocardial infarction undergoing early reperfusion therapy. Clin Sci (Lond). 2004;106:439–442.

31. Rong B, Yang S, Li W, Zhang W, Ming Z. Systematic review and metaanalysis of Endostar (rh-endostatin) combined with chemotherapy versus chemotherapy alone for treating advanced non-small cell lung cancer. World J Surg Oncol. 2012;10:170.

32. Belgore FM, Blann AD, Li-Saw-Hee FL, Beevers DG, Lip GY. Plasma levels of vascular endothelial growth factor and its soluble receptor (SFlt-1) in essential hypertension. Am J Cardiol. 2001;87:805–807, A9.

33. Tsai WC, Li YH, Huang YY, Lin CC, Chao TH, Chen JH. Plasma vascular endothelial growth factor as a marker for early vascular damage in hypertension. Clin Sci (Lond). 2005;109:39–43.

34. Nako H, Kataoka K, Koibuchi N, Dong YF, Toyama K, Yamamoto E, Yasuda O, Ichijo H, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S. Novel mechanism of angiotensin II-induced cardiac injury in hypertensive rats: the critical role of ASK1 and VEGF. Hypertens Res. 2012;35:194–200.

35. Ayerden Ebinç F, Haksun E, Ulver DB, Koç E, Erten Y, Reis Altok K, Bali M, Turgay A, Sindel S. The relationship between vascular endotelial growth factor (VEGF) and microalbuminuria in patients with essential hypertension. Intern Med. 2008;47:1511–1516.

36. Moreno PR, Purushothaman KR, Sirol M, Levy AP, Fuster V. Neovascularization in human atherosclerosis. Circulation. 2006;113:2245–2252.

37. Ritman EL, Lerman A. The dynamic vasa vasorum. Cardiovasc Res. 2007;75:649–658.

38. Sluimer JC, Gasc JM, van Wanroij JL, Kisters N, Groeneweg M, Sollewijn Gelpke MD, Cleutjens JP, van den Akker LH, Corvol P, Wouters BG, Daemen MJ, Bijnens AP. Hypoxia, hypoxia-inducible transcription factor, and macrophages in human atherosclerotic plaques are correlated with intraplaque angiogenesis. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1258–1265.

39. Sunshine SB, Dallabrida SM, Durand E, Ismail NS, Bazinet L, Birsner AE, Sohn R, Ikeda S, Pu WT, Kulke MH, Javaherian K, Zurakowski D, Folkman JM, Rupnick M. Endostatin lowers blood pressure via nitric oxide

and prevents hypertension associated with VEGF inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109:11306–11311.

40. Salo MK, Solakivi-Jaakkola T, Kivimäki T, Nikkari T. Plasma lipids and lipoproteins in Down’s syndrome. Scand J Clin Lab Invest. 1979;39:485–490.

41. Zorick TS, Mustacchi Z, Bando SY, Zatz M, Moreira-Filho CA, Olsen B, Passos-Bueno MR. High serum endostatin levels in Down syndrome: implications for improved treatment and prevention of solid tumours. Eur J Hum Genet. 2001;9:811–814.

42. Bruserud O, Grovan F, Lindås R, Blymke Møinichen C, Osterhus KK. Serum levels of angioregulatory mediators in healthy individuals depend on age and physical activity: studies of angiogenin, basic fibroblast growth factor, leptin and endostatin. Scand J Clin Lab Invest. 2005;65:505–511.

43. Silha JV, Krsek M, Sucharda P, Murphy LJ. Angiogenic factors are elevated in overweight and obese individuals. Int J Obes (Lond). 2005;29:1308–1314.

44. Komorowski J, Jankiewicz-Wika J, Kolomecki K, Cywinski J, Piestrzeniewicz K, Swiętoslawski J, Stepien H. Systemic blood osteopontin, endostatin, and E-selectin concentrations after vertical banding surgery in severely obese adults. Cytokine. 2011;55:56–61.

45. Zeng X, Chen J, Miller YI, Javaherian K, Moulton KS. Endostatin binds biglycan and LDL and interferes with LDL retention to the subendothelial matrix during atherosclerosis. J Lipid Res. 2005;46:1849–1859.

46. Dziankowska-Bartkowiak B, Waszczykowska E, Zalewska A, Sysa-Jedrzejowska A. Correlation of endostatin and tissue inhibitor of metalloproteinases 2 (TIMP2) serum levels with cardiovascular involvement in systemic sclerosis patients. Mediators Inflamm. 2005;2005:144–149.

47. Moulton KS, Olsen BR, Sonn S, Fukai N, Zurakowski D, Zeng X. Loss of collagen XVIII enhances neovascularization and vascular permeability in atherosclerosis. Circulation. 2004;110:1330–1336.

48. Moulton KS, Heller E, Konerding MA, Flynn E, Palinski W, Folkman J. Angiogenesis inhibitors endostatin or TNP-470 reduce intimal neovascularization and plaque growth in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation. 1999;99:1726–1732.

49. Navarro-Sobrino M, Rosell A, Hernández-Guillamon M, Penalba A, Boada C, Domingues-Montanari S, Ribó M, Alvarez-Sabín J, Montaner J. A large screening of angiogenesis biomarkers and their association with neurological outcome after ischemic stroke. Atherosclerosis. 2011;216:205–211.

50. Arnlöv J, Ruge T, Ingelsson E, Larsson A, Sundström J, Lind L. Serum endostatin and risk of mortality in the elderly: findings from 2 community-based cohorts. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013 Sep 12 [publicación electrónica previa a la impresión].

Novedades y relevancia

¿Cuál es la novedad?

• Se ha descubierto una asociación entre una mayor duración de la hipertensión y los niveles séricos de endostatina, y se validó dicho hallazgo en 2 cohortes independientes. Los participantes con >27 años de historia clínica de hipertensión presentaron los niveles más altos de endostatina. Notablemente, en los participantes con hipertensión prevalente, observamos asociaciones transversales entre los niveles más altos de endostatina circulante y una deficiencia en la función endotelial, un aumento de la masa ventricular izquierda y un índice más alto de albúmina/creatinina urinaria.

¿Cuáles son los puntos relevantes?

• Se ha sugerido que la endostatina, un derivado biológicamente activo del colágeno tipo XVIII es un marcador relevante del recambio y la reestructuración de la matriz extracelular en varias enfermedades.

• Sin embargo, aún no es del todo claro el rol que juega la endostatina en la hipertensión y en los órganos blancos de la hipertensión.

Resumen

Nuestros datos brindan un respaldo adicional a la importancia del aumento de la reestructuración extracelular en la hipertensión y postulan que la endostatina sérica es un biomarcador novedoso del daño hipertensivo de los órganos blanco.

hypertension - gador.com.ar rev_hipertension.… · hypertension hypertension publica artículos de...

Documents