Hubungan Estrogen Dan Progesteron Terhadap Ca MammaeSaidatul Hayati2006 031 0029

PendahuluanTermasuk kanker yang paling banyak menyebabkan

kematianpenyebab kematian nomor lima setelah kanker paru,

kanker rahim, kanker hati dan kanker ususkanker pembunuh nomor dua wanita Indonesia

setelah kanker serviksTidak hanya pada wanita. Pada pria 1:1000Data WHO:78% > 50 tahun6% < 40 tahun

Makin banyak penderita berusia 30an tahunDitemukan penderita usia 18 tahun

Kanker Payudara adalah penyakit di mana sel-sel (kanker) yang ganas terdeteksi dalam jaringan payudara

Menyebar ke organ atau jaringan tubuh yang lain

Penelitian yang diterbitkan dalam Journal of American Medical Association adalah yang pertama melaporkan kematian akibat kanker payudara di kalangan perempuan yang memakai terapi hormon pengganti.

Estrogen adalah jenis hormon yang dihasilkan ovarium dan memicu pertumbuhan kanker

Tujuan untuk memahami lebih dalam

tentang patofisiologi, terapi, dan prognosis dari kanker payudara (ca mammae) beserta hubungannya dengan hormone estrogen dan progesteron.

TINJAUAN PUSTAKA

Estrogen Estrogen (atau oestrogen) adalah

sekelompok senyawa steroid yang berfungsi terutama sebagai hormon seks wanita

Terdapat dalam tubuh pria maupun wanita. Kandungan dalam tubuh wanita lebih tinggi

Menyebabkan dan mempertahankan tanda-tanda kelamin sekunder pada wanita

terlibat dalam penebalan endometrium

pengaturan siklus haidsaat menopause, estrogen mulai

berkurang sehingga dapat menimbulkan beberapa efek, di antaranya hot flash, berkeringat pada waktu tidur, dan kecemasan yang berlebihan

Tiga jenis estrogen utama yang terdapat secara alami dalam tubuh wanita: estradiol, estriol, dan estron

Sejak menarche sampai menopause, estrogen utama adalah 17β-estradiol

Estradiol dibuat dari testosteron, sedangkan estron dibuat dari androstenadion

Estron bersifat lebih lemah daripada estradiol

Pascamenopause: estron > estradiol

Xenoestrogen: zat buatan yang bersifat seperti estrogen

Fitoestrogen: bahan alami dari tumbuhan yang memiliki aktifitas seperti estrogen

Estrogen berdifusi ke membran sel, mengikat dan mengaktifkan reseptor estrogen mengatur gen

Estrogen diproduksi terutama dengan mengembangkan folikel di ovarium, korpus luteum, dan plasenta

LH ovarium estrogenEstrogen dalam jumlah kecil diproduksi oleh

hati, adrenal, payudara

sintesis estrogen dimulai dalam sel-sel teka internasional di ovarium, oleh sintesis androstenedion dari kolesterol

Androstenedione adalah zat aktivitas androgenik moderat melintasi membran basal ke dalam sel granulosa sekitarnya diubah ke estrone atau estradiol, baik langsung atau melalui testosteron

Konversi testosteron untuk estradiol, dan androstenedion untuk estrone, dikatalisis oleh enzim aromatase

Progesteronsuatu hormon steroid C-21 yang termasuk dalam

siklus menstruasi wanita, kehamilan (mendukung kehamilan) dan embriogenesis pada manusia dan spesies lainnya

Termasuk kelas hormon progestogendiproduksi di ovarium yang berguna untuk

mempersiapkan dan menjaga uterus selama kehamilan

terdiri dari empat rantai hidrokarbon dan bersifat hidrofobik

disintesis dari pregnenolon, suatu derivat kolesterolberlangsung dalam dua langkah Rantai 3-

hidroksil dikonversikan menjadi kelompok keto dan rantai ganda yang berubah menjadi C4 dari C5

merupakan prekursor dari mineralokortikoid aldosteron, dan setelah di konversi menjadi 17-hidroksiprogesteron (progestogen alami lainnya) dari kortisol dan androstenedion

Androstenedion dapat dikonversikan menjadi testosteron, estron, dan estradiol

Progesteron penting untuk sintesis aldosteron (minerokortikoid), seperti 17-hidroksiprogesteron untuk kortisol (glukokortikoid), dan androstenedion untuk seks steroid

Progesteron diproduksi alam kelenjar adrenal, gonad (khususnya setelah ovulasi dalam korpus luteum), otak, dan selama kehamilan yaitu di dalam plasenta.

level progesteron relatif menurun selama fase preovulatory siklus menstruasi, meningkat setelah ovulasi, dan memuncak selama fase luteal

Level progesteron berkisar antara < 2 ng/ml pada saat ovulasi, dan > 5 ng/ml setelah ovulasi

Jika terjadi kehamilan, level progesteron terpelihara pada level luteal awal

pergantian luteal-plasental dalam penyokongan kehamilan oleh progesteron, level progesteron meningkat cepat dan dapat mencapai 100-200 ng/ml

Penurunan progesteron dapat merupakan tanda awal kehamilan

Setelah kelahiran plasenta dan menyusui level progesteron sangat rendah

Level progesteron relatif rendah pada anak-anak dan wanita postmenopause

Laki-laki dewasa memiliki level yang sama dengan wanita selama fase folikular siklus menstruasi

Kanker Payudarakanker yang terbentuk pada sel-

sel payudaraBaik pada laki-laki maupun

perempuan > perempuanPerempuan : penyakit yang

paling menakutkan

Anatomi & fisiologi payudara

Payudara adalah adalah kelenjar yang terletak di bawah kulit, di atas otot dada

Fungsi dari payudara adalah memproduksi susu untuk nutrisi bayi dan mempunyai peranan penting dalam respon dan rangsangan seksual

sepasang kelenjar payudara, beratnya kurang lebih 200 gram, saat hamil 600 gram dan saat menyusui 800 gram

pada payudara terdapat tiga bagian utama, yaitu

1. Korpus (badan), yaitu bagian yang membesar.

2. Areola, yaitu bagian yang kehitaman di tengah.

3. Papilla atau puting, yaitu bagian yang menonjol di puncak payudara.

Korpusterdiri dari jaringan kelenjar payudara, saluran susu

(duktus laktiferus), jaringan ikat, lemak, pembuluh darah, saraf dan pembuluh limfe

Alveolus, yaitu unit terkecil yang memproduksi susuBagian dari alveolus adalah sel Aciner, jaringan

lemak, sel plasma, sel otot polos dan pembuluh darah

Hormon prolaktin mempengaruhi sel alveoli untuk menghasilkan ASI

Lobulus: kumpulan dari alveolusLobus: beberapa lobulus yang berkumpul menjadi

15-20 lobus pada tiap payudaraAsi dari alveolus duktulus (saluran kecil) duktus

(gabungan duktulus)

Duktus laktiferus: saluran kecil yang berfungsi menyalurkan ASI dari alveoli ke sinus laktiferus

Sinus laktiferus (ampula): saluran ASI yang melebar dan membentuk kantung di sekitar aerola, yang berfungsi untuk menyimpan ASI

Jaringan lemak: Jaringan lemak di sekeliling alveoli dan duktus laktiferus menentukan besar kecilnya ukuran payudara

Di sekeliling alveoli juga terdapat otot polos yang akan berkontraksi dan memeras keluar ASI hormon oksitosin

Areolabagian yang lebih berpigmen di sekeliling

puttingterdiri dari kelenjar-kelenjar kecil yang

disebut sebagai kelenjar Montgomery: menghasilkan cairan berminyak untuk menjaga kesehatan kulit di sekitar areola juga berfungsi melemaskan dan melindungi areola sewaktu menyusui

terdapat otot polos dan ujung-ujung serabut saraf

Fungsi otot polos: mengurangi permukaan areola, menonjolkan puting dan mengosongkan sinus laktiferus waktu menyusui

PapillaPuting susu bagian dari kulit payudaraPuting mengandung ujung-ujung saraf

perasa yang sensitif, dan otot polos yang akan berkontraksi bila ada rangsangan

Bentuk puting ada empat, yaitu bentuk yang normal, pendek/ datar, panjang dan terbenam (inverted)

Tumbuh kembang payudara berawal saat memasuki pubertas dimana sistem hormonal wanita mulai berfungsi

Hormon estrogen mempengaruhi pertumbuhan sistem saluran, puting dan jaringan lemak

hormon progesteron berperan dalam tumbuh kembang kelenjar susu

hormon prolaktin yang bertanggung jawab atas produksi air susu pada kelenjar susu akibat adanya rangsang puting dari hisapan bayi

proses pengeluaran air susu dibantu oleh kontraksi otot disekitar puting dan areola yang dirangsang oleh hormon oksitosin

Patofisiologi Sel-sel kanker dibentuk dari sel-sel normal dalam

suatu proses rumit yang disebut transformasi, yang terdiri dari tahap inisiasi dan promosi.

Fase inisiasiPerubahan genetik sel yg memancing menjadi

ganasDisebabkan karsinogen (bahan kimia, radiasi, sinar

matahari, virus)Promotor: kelainan genetik dalam sel yg membuat

menjadi rentan terhadap karsinogenFase promosiSel yang telah mengalami keganasanTidak bisa terjadi tanpa inisiasi

Klasifikasi Non-invasif karsinoma

◦Non-invasif duktal karsinoma◦Lobular karsinoma in situ

Invasif karsinoma◦ Invasif duktal karsinoma (papilobular karsinoma,

solid-tubular karsinoma, scirrhous karsinoma, special types, mucinous karsinoma, medulare karsinoma)

◦ Invasif lobular karsinoma (adenoid cystic karsinoma, karsinoma sel squamous, karsinoma sel spindel, apocrin karsinoma, karsinoma dengan metaplasi kartilago atau osseus metaplasia, tubular karsinoma, sekretori karsinoma, lainnya)

Paget's Disease

StadiumTNM T: tumor size N: node M: metastase

T (tumor size), ukuran tumor: T 0: tidak ditemukan tumor primer T 1: ukuran tumor diameter 2 cm atau kurang T 2: ukuran tumor diameter antara 2-5 cm T 3: ukuran tumor diameter > 5 cm T 4: ukuran tumor berapa saja, tetapi sudah ada

penyebaran ke kulit atau dinding dada atau pada keduanya, dapat berupa borok, edema atau bengkak, kulit payudara kemerahan atau ada benjolan kecil di kulit di luar tumor utama

N (node), kelenjar getah bening regional (kgb):

N 0: tidak terdapat metastasis pada kgb regional di ketiak/aksilla

N 1: ada metastasis ke kgb aksilla yang masih dapat digerakkan

N 2: ada metastasis ke kgb aksilla yang sulit digerakkan

N 3: ada metastasis ke kgb di atas tulang selangka (supraclavicula) atau pada kgb di mammary interna di dekat tulang sternum

M (metastasis), penyebaran jauh:M x: metastasis jauh belum dapat dinilaiM 0: tidak terdapat metastasis jauhM 1: terdapat metastasis jauh

Stadium 0: T0 N0 M0Stadium 1: T1 N0 M0Stadium II A: T0 N1 M0/T1 N1 M0/T2

N0 M0Stadium II B: T2 N1 M0 / T3 N0 M0Stadium III A: T0 N2 M0/T1 N2 M0/T2

N2 M0/T3 N1 M0/T2 N2 M0Stadium III B: T4 N0 M0/T4 N1 M0/T4

N2 M0Stadium III C: Tiap T N3 M0Stadium IV: Tiap T-Tiap N-M1

PenyebabTidak jelasterjadi saat sel-sel payudara tumbuh

secara abnormal terakumulasi membentuk masa tumor menyebar ke jaringan atau organ lain dalam tubuh

seringkali terjadi pada sel pada duktus yang memproduksi susu (karsinoma duktal) infasif

juga dapat terjadi pada lobulus (karsinoma lobular infasif)

kombinasi yang kompleks dari faktor genetik dan lingkungan

Faktor resikoPerempuanPertambahan usia (> 60 th)Riwayat kanker payudara pribadiRiwayat kanker payudara keluarga Gen bawaan (mutasi gen yang dapat diturunkan,

seperti BRCA1 dan BRCA2)Pemaparan radiasiObesitasMenarche pada usia mudaMenopause pada usia tuaPersalinan pertama pada usia tuaTerapi hormon postmenopausalMinum-minuman beralkohol

Gejala dan tandaTerdapat benjolan di dalam atau di dekat

payudara atau di area ketiakPerubahan ukuran atau bentuk payudaraPengerutan kulit payudaraTertariknya puting ke dalam payudaraKeluar cairan dari puting, terutama

cairan berdarahKulit payudara, puting, atau areola

menjadi bersisik, kemerahan, atau bengkak. Kulit terlihat seperti kulit jeruk

Penegakan diagnosisAnamnesis Pemeriksaan fisikPemeriksaan penunjang (diagnostic

mammography, USG, MRI)Test dengan bedahBiopsi

◦ Image guided biopsi◦ Core biopsi◦ Surgical biopsi

Ciri tumor (infasif/in situ, ductal/lobular, grade, margin) ER dan PR Protein HER2 (25%) Genetic Description of the Tumor

Tes darahAlkaline phospataseSGOT dan SGPTTumor marker test (ca 15.3, < 30)Photo thoraxBonescanCT scanPositron Emission Tomography

( PET ) scan

Diagnostic mammography

Pengobatan Tergantung pada Ukuran dan letak tumor Apakah kanker sudah menyebar Kondisi kesehatan pasien secara keseluruhan.Tujuan utama pengobatan kanker stadium awal

adalah mengangkat tumor dan membersihkan jaringan disekitar tumor. kemudian akan dilakukan terapi radiasi pada jaringan payudara yang masih ada (bisa ditunda jika ada indikasi)

Tahapan berikut dalam menangani kanker stadium awal adalah mengurangi resiko kanker akan kambuh dan membuang sel kanker yang masih ada

Pertimbangan penentuan terapiStadium dan grade kanker Satus tumor hormone receptor (ER,

PR) dan status HER2/neu Umur pasien dan kesehatannya

secara umum Pasien sudah menopause atau

belum Adanya mutasi dari gen kanker

payudara

OperasiLumpectomyTotal MastektomyModified Radical mastectomyAdjuvant Therapymengurangi resiko kanker untuk

kambuhTerapi Radiasi, Chemotherapy,

Hormon terapi dan Targeted TherapyHormon therapyTargeted therapy

pencegahanPencegahan pada pejamu, lingkunganPromosi kesehatanDeteksi diniPrimer

SADARISekunder

mammographyTertier

peningkatan kualitas hidup

Hubungan estrogen, progesteron, dan kanker payudara

Struktur RE dan RPRE merupakan anggota keluarga

besar dari nuclear transcriptional regulators yang dapat merangsang ekspresi sejumlah gen (termasuk RP)

DBD mengikat estradiol dalam Ligand Binding Domain(LBD)

Pada rodentia, RE-α dan RE-ß diekspresikan oleh kelenjar payudara normal dan hanya RE-α yang berperan dalam perkembangan duktus kelenjar payudara

Pada manusia, RE juga diekspresikan pada payudara normal, dan peningkatan dramatis ekspresi RE-α terlihat pada lesi premaligna hiperproliferatif

RP ikut berpengaruh pada gen pengatur RE, yang menjembatani efek progesteron dalam pertumbuhan kelenjar payudara dan kanker payudara

RP juga mengandung DBD, LBD dan multipel AF

Studi pada rodentia, RP berperan dalam pertumbuhan lobuloalveolar kelenjar payudara

melimpahnya RP-α pada kanker payudara manusia dilaporkan mempunyai hubungan dengan resistensi terhadap Tamoxifen

peningkatan produksi RP-ß dihubungkan dengan peningkatan risiko kanker payudara

Kurang lebih 75% kanker payudara primer mengekspresikan RE, dan lebih dari separuhnya juga mengekspresikan RP

RE dan RP merupakan faktor prognosis

RP merupakan sebuah gen pengatur estrogen

tumor dengan RE positif dan RP positif lebih sering dijumpai karena sintesis pada payudara normal dan kanker payudara membutuhkan estrogen dan RE

RE dan RP prediksi respon terapi endokrin

Status RE merupakan prediktor kuat dari respon terapi endokrin

Tamoxifen secara bermakna menurunkan rekurensi dan kematian hanya pada penderita dengan tumor RE positif

Estrogen mempunyai peran penting dalam regulasi pertumbuhan berbagai macam epitel, terutama pada payudara dan endometrium

Estrogen mengikat RE, merangsang langsung proliferasi dan diferensiasi

Estrogen juga ikut berperan pada aksi proliferasi (pada) payudara normal lewat transaktivasi RP

progesteron sendiri juga merangsang mitosis epitel payudara

Kesimpulan Epitel payudara normal mempunyai reseptor

estrogen. Sel kanker payudara mensekresi faktor pertumbuhan epitel/faktor pertumbuhan transformasi, platelet derived growth factor (PDGF) dan growth inhibitors (TGF-β). Jumlah reseptor estrogen (RE) pada kanker payudara dapat tinggi, sedang atau tidak ada sama sekali. RE dapat merangsang ekspresi sejumlah gen. Reseptor progesteron (RP) ikut berpengaruh pada gen pengatur RE. Kurang lebih 75% kanker payudara primer mengekspresikan RE, dan lebih dari separuhnya juga mengekspresikan RP. Status RE merupakan prediktor kuat dari respon terapi endokrin. 

Referensi Sadhana, Udadi. 2006. Kanker Payudara Wanita: Ekspresi

Reseptor Estrogen, Reseptor Progesteron, dan HER-2. Diakses pada tanggal 9 maret 2011, dari http://www.m3undip.org

Gnant, Michael., Mineritsch, Brigitte., Schippinger, Walter., Ebengreuth, GL., Postlbelger, Sabine. 2009. Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Premenopausal Breast Cancer. Diakses pada tanggal 10 Maret 2011, dari http://www.nejm.org/

Coombes, RC., Hall, Emma., Gibson, LJ., Phil, M., Paridaens, Robert. 2004. A Rondomized Control Trial of Examestane after Two to Three Years of Tamoxifen Therapy in Postmenopausal Woman With Primary Breast Cancer. Diakses pada tangga 10 Maret 2011, dari http://www.nejm.org/

Breast Cancer. 2011. Diakses pada tanggal 7 Maret 2011, dari http://www.mayoclinic.com

Breast cancer. 2011. Diakses pada tanggal 8 Maret 2011, dari http://www.medicinenet.com