Hormonas Hormonas sexualessexuales

Asistente Dra. S. VirogaDepto. Farmacología y Terapéutica

Hormonas sexuales

Estrógenos

Estrógenos

• Anastrazol

EstrógenosHormona natural: 17 Beta estradiol

Esteroidea naturales equinosEsteres de estradiol (valerato)Estrógenos sintéticos (etinilestradiol)Estrógenos conjugados

Parches y gel

Vía oral

Metabolización hepática

Acciones Estrogénicas Aparato reproductor Efectos metabólicos

Efectos cardiovasculares

Genitales Femeninos Proliferación de la mucosa uterina y vaginalAumento de la secreción del cuelloTurgencia de las mamasCaída de los estrog.: atrofia y necrosis de la mucosa

uterina que se desprende

Control del ciclo Reproductivo:Variaciones cíclicas estrogénicas:

Control del ciclo ReproductivoEje hipotálamo-hipofisario-gonadal

frecuencia pulsátil de GnRh inhibe secreción de Fsh y Lh ( feedback negativo)

pero el aumento progresivo de estradiol en fase folicular facilita la secreción GnRh para provocar secreción Lh (feed back positivo) a dosis fisiológicas

Dosis altas y mantenidas de estrogenos: inhiben secreción Fsh y Lh inhibiendo la ovulación

Dosis supra fisiológicas (ACO):•Reducen la tolerancia a la glucosa( sobretodo si páncreas menor capacidad de secretar insulina)•Aumenta TG•Favorece la retención de bilirrubina, se modifica la composición de la bilis( litiasis)•Incrementa eje renina angiotensinaaldosteron•Favorece sint de factores de la coagulación II, VII, IX, X •Disminuye actividad de antitrombina III

Efectos metabólicos

Efectos CardiovascularesDosis sustitutivas (hipogonadismo,posmenopausia) • aumentan HDL y TG • disminuyen LDL

Estudio WHI: sin embargo no protegen contra enfermedades cardiovasculares

•Aumentan prostaciclina y oxido nítrico en endotelio •Reducen producción de tromboxano A2 en las plaquetas•Bajan antitrombina III y elevan factores VII y X ( neutros en la coagulación)

Aplicaciones

síntomas vasomotoresPrevención fracturas atrofia urogenital

estrógenos solos o con gestágenos

Efectos AdversosDosis: fisiológica sustitutiva supra fisiológica

Duración deltratamiento

Hombre o mujer

Efectos Adversos Nausea y vómitos: 10% ceden a 1-2 semanas Evito iniciando con pequeñas dosis

Hiperplasia endometrial (sin gestágenos) Acelera evolución de endometriosis o miomas

Tensión e hipersensibilidad mamaria

Aumenta riesgo de litiasis biliar

Efectos adversosCarcinogénesis:•Dietilestilbestrol : anomalía ap genitourinario en hijas mujeres Contraindicados en neoplasia estrógenos dependientes ( mama y endometrio)

Riesgo cardiovascular: •La dosis actualmente utilizadas no agravan el riesgo de HTA•Aumentan riesgo de enfermedad tromboembolica•Estudios obs y animales : disminución del riesgo CV, pero en grandes ECC incluso ha aumentado (WHI: aumento ACV y TEP)

1° ECC doble ciego de TRHdifusión mediáticariesgos de cáncer de mama y el incremento de efectos coronarios alarma a nivel mundial.

Risks and Benefits of Estrogen Plus Progestin in Healthy Postmenopausal WomenPrincipal Results From the Women's Health Initiative Randomized Controlled Trial

Estudio WHI

Moduladores de los receptores estrogénicos

Compuestos no esteroideos con afinidad por los receptores estrogenicos, como agonistas en algunos tejidos pero como antagonistas en otros

Moduladores de los receptores estrogénicos

Inhibidores de la aromatasaAromatasa: complejo enzimático que transforma andrógenos en estradiol y estrona en ovario

Bloqueo completo de estrógenos

Inhibidores de la aromatasa

Inhibidores no esteroideos anastrazol

Cáncer de mama estrógenos dependientes (posmenopausia) •Eficacia Similar al tamoxifeno •menor riesgo de ca de endometrio y tromboflebitis •mayor riesgo de fracturas óseas

Progestágenos

Hormona natural: progesterona

Rápida metab hepática: no buena biod oralProgesterona micronizada

Útero estrogenizado: estimula actividad del endometrio secretor y lo vuelve receptivo de blastocito no estrogenizado: atrofia glandular, rechazara blastocito, descender la progesterona, se desprende la mucosa

Útero gestante: reduce contractilidad

secreción acuosa producida por estrógenos se transforma en secreción viscosa.

Impide cornificación cel que provocan los estrog

Aumenta la actividad de las cel ciliadas

SNC: modifica termorregulación aumento de temp 0,5 en la segunda parte del ciclo

Progesterona

Cambian su actividad gestagena, antiestrogenica y androgenicaGéstatenos Sintéticos

Antiestrog

Androg Antiandrog

glucocorticoidea Anti-mineralo corticoidea

Progesterona + - + débil +débil +Ciproterona - - + - -Drospirenona - - + - +Gestodeno + + - - -Levonorgestrel + + - - -Noretisterona + + - - -norgestrel + + - - -

Medroxiprogesterona: afinidad por receptor gestageno similar a la progesterona pero provoca mayor actividad progesteronica, actividad antiestrog sin actividad androg

Tibolona: efectos prog, estrog, androg

Gestodeno: el getsageno más potente, con poca act androg, sin act estrógeno con pequeña act antialdosteronica ( simil progset natural)

Drosperinona: mayor act antialdosteronica

Dienogest: actividad gestagena y antoandrogenica

Norgestrel: buena act gestagena y antiestrog pero tiene act androgenica

Desogestrel : poca act androgénica

Efectos Adversos

Acción androgénica:

• Acné• Hirsutismo• Aumento de peso• Retraso menstrual• Menor flujo menstrual• Disminución libido• Tendencia al sueño• Atrofia mucosa vaginal• candidiasis

Retrasos menstruales/ menor flujo menstrualDisminución libidosueño

Drospirenona y riesgo de ETEV2012

The risk of venous thrombosis in current users of combined oral contraceptives decreases with duration of use and decreasing oestrogen dose. For the same dose of oestrogen and the same length of use, oral contraceptives with desogestrel, gestodene, or drospirenone were associated with a significantly higher risk of venous thrombosis than oral contraceptives withlevonorgestrel. Progestogen only pills and hormone releasing intrauterine devices were not associated with any increased risk of venous thrombosis

Aplicaciones

Antagonistas de la progesteronaMifepristona

1° fase del emb: abortiva efecto antiprogestagenico en endometrio ( necrosis temporal y facilita acción prostaglandinas)Fases tardías del embarazo: contracciones uterinas y expulsión de contenido

Usos:•Inducción de la menstruación• anticoncepción poscoito•Evacuación uterina HMR•Inducción de parto

Andrógenos

Testosterona

Dihidro testosterona estradiol

Receptor de andrógenos:

Genitales externos: diferenciación y maduración enf. de la prósataFolículos pilosos

Receptor de andrógenos:

Genitales internosMúsculo estriadoEritropoyesishuesos

Cierre epífisis Densidad ósea libido

5 alfa aromatasa CYP 19 aromatasa

Andrógenos disponibles0Testosterona: Parche transdérmico y en gel0Dehidroepiandrosterona (DHEA)

0Aplicaciones: Hipogonadismo masculino Niños con micropene Deseo sexual hipoactivo

Danazol0 Agonsita moderado del receptor de andrógenos0 Agonista parcial gestagénico0 Sin afinidad estrogénica

Inhibe GnRH, FSH y LHInhibe síntesis de estrógenos en ovarios

Suprime menstruación inhibe ovulación regresión de mucosa endometrial y vaginal

EndometriosisEnf mamaria

benignaPubertad temprana

Antiandrógenos Antagonistas: Ciproterona, espironolactona,

flutamidaInhibidores de la 5 alfa reductasa: finasteride

0 Disminuyen tamaño de órganos dependientes de andrógenos (próstata),

0 pubertad temprana, 0 estados de virilización de la mujer

Anticoncepción

Métodos anticonceptivos:0Naturales 0Mecánicos de Barrera: preservativo0Mecánicos no de barrera: DIU0Hormonales: anticonceptivos orales parches hormonales hormonas parenterales DIU anticonceptivos de emergencia0Quirúrgicos : ligadura tubaria, vasectomía

Eficacia anticonceptiva

Índice de Pearl: Numero de embarazos accidentales ocurridos en un

grupo de pacientes en porcentaje por año

Anticonceptivos hormonalesSustancias de carácter hormonal o antihormonal que modifican: mecanismos de ovulación, fecundación , implantación del huevo, inhiben espermatogénesis, o

modifican actividad de los espermatozoides.

Formas de administración0 Orales: Combinada: estrógenos + gestagenos monofásico bifásicos trifásicos Progestágeno Anticoncepción de emergencia0 Parenterales0 DIU con hormonas, Anillo vaginal

ETINIESTRADIOL o MESTRANOL( similares potencias estrog)

Etinilestradiol:t max 1-2hs conjugación t en plasma 24 hs dosis menor 50microgrs (para reducir toxicidad) biod 20-65%, vida media de 13-27hsMestranol: es transformado a

etinilestradiol

19 NORDERIVADOS Con acción androgénica

variable

ACO combinadosEstrógenos + gestágenos

Monofásicos 2° GENERACION 50 microgr etinilestradiol + 250microgrs levonorgestrel NEOGYNON 20 “ + 100 “ APRIL FEMEXIN 30 150 MICRIGYNON

Trifasicos 2° GENERACION 30-40-30 etinilestradiol + 50-75-125 levonorgestrel TRIQUILAR

Monofásicos 3° GENERACION 15 microgrs etinilestradiol + 60 gestodeno SECRET 28 20 “ + 75 gestodeno MINIFEM FEMIANE 30 “ + 75 gestodeno EVACIN 20 “ + 150 desogestrel MERCILON

Monofasicos con Drosperinona 30 etiniestradiol + 3 miligr drosperinona DIVINA 21 YASMIN

Nuevos trifásicos valerato de estradiol + dienogest QLAIRA RUBI

Mecanismo de acciónHipotálamo-hipófisis

inhiben la secreción de gonadotrofinas Estrógeno: inhibe liberación de FSHGestageno: suprime la secreción de Lh

Ovario

útero

Inhibe ovulación

gestagenos:Engrosamiento de la mucosidad cervical ( perturba penetrabilidad y motilidad de los espermatozoides)

Desequilibrio hormonal: altera endometrio, atrofia glandular y impide anidación modifica motilidad de las trompas

Progestágenos solos0 Son eficaces pero bloquean la ovulación solamente en 60 –

80 % de los ciclos0 Eficacia depende principalmente del espesamiento del moco

cervical (disminuye penetración espermatozoides) y alt del endometrio ( alt implantación)

0 Dosis bajas minipildoras: inciden principalmente sobre el endometrio y las trompas sin inhibir la ovulación

0 Dosis altas como medroxiprogesterona en inyecciones de liberación prolongada reducen niveles de gonadotropinas y evitan sus picos

Efectos beneficiosos0 Anticoncepción0 regularizar las menstruaciones,0 mejoran dismenorrea,0 disminuye perdida menstrual 0 disminuye incidencia de adenomas benignos y de enf

fibroquistica de mama,0 reducen la incidencia de hiperplaisa endometrial,

protegen contra el cáncer de endometrio, 0 reducen la incidencia de quistes foliculares benignos y de

cáncer de ovario

Efectos adversosDosis supra fisiológicas: numerosas modificaciones metabólicas, mayoría

por los estrógenos:

0reducir al mínimo la dosis de estrógenos, 0analizar las condiciones fisiopat en la que el estrógeno presenta mayores riesgos, 0utilizar cada vez mas gestagenos sin actividad androgénica, incluso anti androgénicos

Efectos Adversos nauseas vómitos, cefaleas: los más frecuentes, luego toleranciaIntolerancia hidratos de carbono Puede deberse a los gestagenos pero con las dosis actuales este riesgo casi no está presenteDesarrollo de tumores:están contraindicados en caso de tumores dependientes de hormonas (no hay conclusiones de que ellos promuevan su aparición)Alteración metabolismo lipídicoEstrógenos aumentan niveles de LDLLitiasis Biliar

Efectos adversos: cardiovascularesTrombosis coronaria con IAM aumentan 2-3 veces el riesgo relativo, riesgo aumenta con: edad, tabaco, diabetes, hiperocolesterol no usar en >40 o >35 tabaquistas

Enfermedad trombo embolica venosa ( ha disminuido al disminuir la dosis de estro 15-45 por 100.000 mujeres al año en relación a las que no toman 5-10 por 100000)

Estrógenos: aumentan actividad de degradación y recambio matriz elástica vascular con perdida del tono vascular y aumento de la permeabilidad

endotelial. Esto facilita el acceso de sustancias promotoras del crecimiento en el espacio subendotelial con hiperplasia de la intima y del endotelio, con alteraciones del flujo venoso. Modificaciones en la hemostasis: activación moderada de la coagulación y reducción de la sensibilidad del sistema anticoagulante relacionado con la prot c activada

Efectos adversos: CardiovascularesAccidente Cerebro Vascular relación con la dosis de estrógenos y probablemente con la de gestageno

HTA riesgo relativo de 2,6,guarda relaciona con la dosis de gestagenos y el poder androgénico el riesgo aumenta con la edadaumenta la síntesis del sustrato angiotensinogeno

Interacciones FarmacológicasFármacos que aumentan su metabolismo: rifampicina, fenobarbital, fenitoina cbz, Antibióticos: alteran flora intestinal repercutiendo sobre

metabolismo y recirculación enterohepatica, con disminución de las concentraciones

ACO Inhiben metabolismo: antidepresivos tricíclicos y diazepam

ACO con drospirenona pueden provocar hiperk si se asocian con IECA, espironolactona

Modificaciones metabólicas por ACO: pueden afectar anticoagulantes, hipoglicemiantes, antihta

Selección de un ACO:0 Edad de la paciente ( adolescente, perimenopausica)0 Dosis de estrógenos: Comienzo con mínima dosis de esteroides

con eficacia anticonceptiva (30-35 microgramos) 0 Contraindicaciones a los estrógenos: usar solo con

progestágenos0 Factores de Riesgo Cardiovasculares0 Fármacos que recibe la pacientes ( riesgo de interacciones)0 Actividad androgénica del progestágeno