HORMON

PENDAHULUAN

Hormon : substansi kimia pembawa “sinyal” yang disintesa oleh sel – sel dari kelenjar endokrin → dilepas ke darah → ditransport ke organ efektor.

Fungsi : regulator fisiologis & biokimia pada organ.

Beda hormon & substansi pembawa sinyal yang lain :

- Mediator : substansi pembawa sinyal yang tidak berasal dari sel khusus yang memproduksinya, tetapi dibentuk oleh berbagai macam sel.

Memiliki efek seperti hormon pada sekitarnya.

Contoh : histamin & prostaglandin.

- Neurohormon/neurotransmitter : substansi pembawa sinyal yang diproduksi & dilepaskan oleh sel – sel saraf.

- Growth factors & cytokines : terutama merangsang proliferasi & diferensiasi sel.

Berdasarkan struktur kimianya, sebagian besar hormon merupakan turunan asam amino, protein atau steroid.

Macam-macam hormon yang termasuk golongan :

- Polipeptida/protein : TSH, LH, LTH, GH, LRF, PIF, ACTH, MSH, vasopressin, oxytocin, PRF, MIF, insulin, glukagon, PTH, calcitonin, FSHRF, relaxin, secretin, cholescystokonin, gastrin, MRF, angotensin, CRF, GHRF, TRF, GIF

- Amina/amino : tiroksin (T4), triiodotironin (T3), epinephrin, norepinephrin, melatonin

- Steroid : aldosteron, kortison, testosteron, kortisol, kortikosterol, estrogen, 11-dehidrokortikosteron, progesteron, adrenal androgen

Hormon meregulasi proses – proses berikut :

1. perkembangan & diferensiasi sel, jaringan & organ

Meliputi proliferasi sel, perkembangan embrio & diferensiasi seksual. Terutama hormon – hormon steroid.

2. metabolic pathways

Banyak hormon terlibat untuk regulasi metabolik yaitu interkonversi enzim – enzim. Proses utama :

- uptake & degradasi bahan – bahan simpanan (glikogen, lemak)

- metabolic pathways untuk biosintesis & degradasi metabolit utama (glukosa, asam lemak, dll)

- suplai energi metabolik

3. proses pencernaan

Proses pencernaan biasanya diregulasi oleh peptida lokal (parakrin), tetapi mediator, amino biogenik & neuropeptida juga terlibat.

4. maintenance konsentrasi ion (homeostasis)

Regulasi konsentrasi ion Na+, K+ & Cl- dalam cairan tubuh dan variabel fisiologis yang bergantung padanya (tekanan darah) membutuhkan regulasi hormon terutama di ginjal → hormon menambah / mengurangi reabsorbsi ion & air. Juga meregulasi konsentrasi Ca2+ & fosfat, yang membentuk substansi mineral dalam tulang & gigi. Banyak hormon mempengaruhi proses di atas secara tidak langsung dengan meregulasi sintesis & pelepasan hormon lainnya.

SISTIM REGULASI HORMONAL

1. BIOSINTESIS : sel kelenjar mensintesa hormon dari prekursornya → menyimpannya → melepasnya ke aliran darah ketika dibutuhkan.

2. TRANSPORT : hormon lipofilik yang larut air, terikat pada protein plasma (hormone carriers).

3. METABOLISME : untuk menghentikan efek hormon → diinaktifkan oleh reaksi enzimatik → sebagian besar terjadi di liver.

4. EKSKRESI : hormon – hormon & metabolitnya dikeluarkan melalui sistim ekskresi (ginjal).

1 – 4 mempengaruhi konsentrasi & regulasi hormon.

5. EFEK : sel target pada organ efektor memiliki reseptor yang dapat mengikat hormon → hormon menyampaikan informasi & sel target menerima “pesan” → menimbulkan respon tertentu.

LEVEL PLASMA & HIRARKI HORMON

EFEK HORMON ENDOKRIN, PARAKRIN & AUTOKRIN

Hormon mentransfer sinyal dengan berpindah dari tempat sintesisnya ke tempatnya bekerja.

HORMON ENDOKRIN :

Sebagian besar hormon ditransport dalam darah → sel target pada organ efektor.

Contoh : insulin.

HORMON PARAKRIN :

= hormon jaringan, dari sel kelenjar yang memproduksi langsung bekerja ke sekitarnya (sel – sel lain pada organ yang sama).

Contoh : hormon GIT.

HORMON AUTOKRIN :

Bekerja pada sel yang memproduksinya.

Contoh : prostaglandin.

Sering dijumpai pada sel tumor yang merangsang proliferasinya sendiri.

Insulin yang diproduksi sel B pankreas mempunyai efek endokrin & parakrin.

Efek endokrin insulin : meregulasi metabolisme glukosa & lemak.

Efek parakrin insulin : menghambat sintesis & pelepasan glukagon dari sel A.

DINAMIKA KADAR PLASMA

Konsentrasi hormon dalam sirkulasi darah sangat rendah : 10–12 – 10–7 mol/L.

Nilai ini berubah secara periodik dengan ritme tertentu, tergantung pada hari, bulan, tahun atau siklus fisiologis.

1. Ritme circadian/periodik :

Contoh : kadar kortisol.

Sebagai aktivator glukoneogenesis, kortisol terutama dilepaskan pada pagi hari, ketika simpanan glikogen liver menurun.

Dari pagi, menuju siang hari kadarnya menurun.

2. Ritme episodik/pulsatile/getar :

Banyak hormon yang dilepaskan ke dalam darah, nilai konsentrasinya bergerak dengan ritme yang tidak menentu.

Contoh : luteinizing hormone (LH, lutropin).

3. Ritme event-dependent :

Konsentrasi hormon – hormon lain bersifat event-regulated atau diregulasi berdasarkan kejadian/keadaan tertentu dalam tubuh.

Misalnya : tubuh merespon peningkatan kadar gula darah setelah makan dengan melepaskan insulin.

Regulasi sintesis, pelepasan & degradasi hormon membuat konsentrasi hormon dalam darah dapat disesuaikan dengan tepat.

Berdasarkan :

- kontrol umpan balik (feedback) sederhana

- sistem regulasi berstruktur hirarki

KONTROL UMPAN BALIK TERTUTUP (Closed-loop feedback control)

Kadar gula darah yang tinggi (> 5 mM) → menstimulasi biosintesis & pelepasan insulin oleh sel B pankreas → menstimulasi peningkatan uptake & penggunaan glukosa oleh sel otot & jaringan adiposa → kadar gula darah kembali normal → penghentian pelepasan insulin.

HIRARKI HORMON

Sistim hormon saling berkaitan → membentuk hirarki hormon tingkat tinggi & rendah.

Contoh : aksis hipotalamus – hipofise, yang dikontrol oleh SSP.

Banyak hormon steroid diregulasi oleh aksis ini, misal : thyroxin, cortisol, estradiol, progesterone & testosterone.

Untuk hormon – hormon glukokortikoid : hipotalamus melepaskan corticotropin-releasing hormone (CRH atau corticoliberin, suatu peptida yang terdiri dari 41 asam amino) → melepaskan corticotropin (ACTH, 39 asam amino) dari hipofise → corticotropin menstimulasi sintesis & pelepasan hormon steroid kortisol dari korteks adrenal.

Sinyal stimulasi / inhibisi dari SSP → sel – sel saraf dalam hipotalamus bereaksi → melepaskan activating / inhibiting factors yaitu liberins (releasing hormones) & statins (inhibiting hormones) → masuk ke aliran darah → sampai di adenohipofisis : menstimulasi / menginhibisi biosintesis & pelepasan hormon – hormon tropin (glandotropic hormones) → menstimulasi kelenjar perifer : mensintesa hormon kelenjar (glandular hormone) → bekerja pada sel target → memberikan efek balik ke hormon tingkat tinggi, biasanya memberikan umpan balik negatif yang mengurangi konsentrasi hormon tersebut.

Berikut bermacam – macam kelenjar & hormon yang dihasilkannya :

1. KELENJAR HIPOFISA (PITUITARY GLAND)

2. KELENJAR TIROID

3. KELENJAR PARATIROID (PTH)

4. KELENJAR PANKREAS

5. KELENJAR ADRENALIS

6. HORMON-HORMON KELAMIN

7. HORMON PLASENTA

8. HORMON SALURAN PENCERNAAN

1. KELENJAR HIPOFISA (PITUITARY GLAND)

HORMON KELENJAR HIPOFISE ANTERIORA. Growth hormone/GH/somatotropin/STH)B. Hormon tropik/tropin :

• Prolaktin• Gonadotropin (FSH & LH)

C. Hormon tirotropik/TSH/TirotropinD. Pro opiomelanocortin/POMC :

• ACTH• ß – LPH• Endorphin• MSH

HORMON KELENJAR HIPOFISE POSTERIORA. Oksitosin/pitosinB. Vasopressin/pitressin

2. KELENJAR TIROID : iodothyronine (T3 & T4)

3. KELENJAR PARATIROID (PTH) :

- hormon paratiroid

- kalsitonin

4. KELENJAR PANKREAS

Pulau-pulau Langerhans pankreas → 4 macam sel :sel A (α) : menghasilkan glukagonsel B (ß) : menghasilkan insulinsel D (∂) : menghasilkan somatostatinsel F : menghasilkan polipeptida pankreas

5. KELENJAR ADRENALIS

Hormon steroid dari korteks adrenalis digolongkan 3 :1. Glukokortikoid : kortisol, kortikosteron & aldosteron

– Efek primer pada metabolisme protein, KH & lemak

– Disintesa di zona fasciculata & reticularis

2. Mineralokortikoid :– Efek primer pada metabolisme air & mineral– Disintesa di zona glumerulosa

3. Androgen (dehidroepiandrosteron & androstenedion) & estrogen : – Efek primer untuk tanda-tanda seks sekunder– Disintesa di zona fasciculata & reticularis

Medulla adrenalis menghasilkan hormon katekolamin yang terdiri dari : dopamin, norepinefrin/noradrenalin, epinefrin/adrenalin

6. HORMON-HORMON KELAMINPria : testis → testosteron, dehidrotestosteronWanita : ovarium → estrogen, progesteron

7. HORMON PLASENTA :- Human chorionic gonadotropin (hCG)- Progestin- Estrogen- Human placental lactogen (hPL)- Human chorionic tyrotropin (hCT) & human

molar tyrotropin (hMT)- Prostaglandin (PG)

8. HORMON SALURAN PENCERNAAN

Dibagi 3 :

• Gastrin family : gastrin, CCK/cholecytokinin

• Sekretin family : sekretin, glukagon, GIP, VIP

• h.saluran pencernaan yang tidak punya peranan faali di plasma & half life yang amat pendek : neurokrin, neurotensin, bombesin, substance P & somatostatin

Hormon – hormon diklasifikasikan menjadi molekul hidrofilik & lipofilik berdasarkan susunan kimia & cara kerjanya.

HORMON – HORMON LIPOFILIK

Meliputi : hormon – hormon steroid, iodothyronine & asam retinoat

Memiliki molekul yang relatif kecil (300 – 800 Da) & sangat sulit terlarut dalam media air.

Setelah disintesa segera dilepas (kecuali iodothyronine disimpan di sel pembentuk hormon) → terikat pada carrier tertentu saat transport dalam darah.

Terutama bekerja pada transkripsi melalui reseptor intraseluler.

Efek hormon streoid yang lain, misalnya pada sistim immun, detailnya masih belum diketahui.

Hormon steroid yang terpenting : cortisol, aldosteron, testosteron, estradiol, progesterone & calcitriol.

Calcitriol (hormon vitamin D) juga termasuk hormon steroid meski memiliki struktur steroid yang termodifikasi.

PROGESTERONE

Merupakan hormon steroid seksual wanita yang termasuk dalam golongan progestin (gestagen).

Disintesa di corpus luteum ovarium, juga oleh placenta selama kehamilan.

Kadar progesteron dalam darah bervariasi sesuai siklus menstruasi.

Fungsi :

- menyiapkan uterus untuk kehamilan.

- menstimulasi pertumbuhan kelenjar mammae.

ESTRADIOL

Merupakan kelompok estrogen yang terpenting.

Seperti progesteron, disintesa oleh ovarium & juga oleh placenta selama kehamilan.

Fungsi :

- mengkontrol siklus menstruasi.

- merangsang proliferasi mukosa uterus.

- bertanggung jawab atas perkembangan karakter seksual sekunder wanita (payudara, distribusi lemak, dll).

TESTOSTERON

Merupakan hormon steroid seksual pria (androgen) yang terpenting.

Disintesa di sel interstisial Leydig testis.

Fungsi ;

- mengontrol perkembangan & fungsi gonad pria.

- menentukan karakter seksual sekunder pria (otot, rambut, dll).

CORTISOL

Merupakan hormon glukokortikoid yang terpenting.

Disintesa oleh kortex adrenal.

Fungsi :

- regulasi metabolisme karbohidrat & protein (merangsang degradasi protein & konversi asam amino jadi glukosa → kadar gula darah ↑.

- glukokortikoid sintetik, misal dexamethasone, digunakan untuk obat karena efek antiinflamasi & immunosuppressant-nya.

ALDOSTERON

Mineralokortikoid yang disintesa di kelenjar adrenal.

Fungsi :

- di ginjal, me↑ reabsorbsi Na+ dengan menginduksi Na+/K+ATPase & Na+ channel → me↑ ekskresi ion K+ → me↑ tekanan darah secara tidak langsung.

CALCITRIOL

Merupakan derivat vitamin D.

Jika terekspos sinar UV, terdapat prekursor hormon ini dalam kulit.

Calcitriol sendiri disintesa di ginjal.

Fungsi :

- reabsorbsi kalsium dalam usus.

- meningkatkan kadar ion Ca2+ dalam darah.

IODOTHYRONINE

Hormon tiroid, thyroxine (tetraiodothyronine, T4) & bentuk aktifnya triiodothyronine (T3) berasal dari asam amino tyrosine.

Karakter struktur kima : atom iodine pada posisi 3 & 5 dari 2 cincin fenol.

Fungsi :

- meningkatkan Basal Metabolic Rate, sebagian dengan cara meregulasi sintesis ATP mitokondria.

- menyebabkan pertumbuhan embrio.

METABOLISME HORMON STEROID

BIOSINTESIS HORMON STEROID

Semua hormon steroid disintesa dari kolesterol

Rantai pembentuk kolesterol : 19 atom C dalam 4 cincin (A-D), cincin D terdapat rantai samping (8 atom C).

Kolesterol untuk biosintesis hormon steroid, didapatkan dari :

- pengambilan dari lipoprotein LDL ke sel kelenjar yang memproduksi hormon.

- disintesa sel kelenjar itu sendiri dari acetyl-CoA.

Kelebihan kolesterol disimpan dalam bentuk asam lemak ester di butiran lemak → dapat dimobilisasi dengan cepat melalui proses hidrolisis.

JALUR BIOSINTETIK HORMON STEROID

Reaksi – reaksi yang terjadi :

1. Paling utama : reaksi hidroksilasi (H) yang dikatalisa spesifik (hydroxylase) dari kelompok cytochrome P450.

2. Hidrogenasi NADPH dependent & NADP+-dependent (Y)

3. Dehidrogenasi NADPH dependent & NADP+-dependent (D)

4. Reaksi cleavage/pemecahan (S)

5. Reaksi isomerisasi (I)

Estrogen merupakan hormon steroid yang khusus karena satu – satunya yang memiliki cincin A aromatik.

Pembentukannya dikatalisa oleh enzim aromatase, gugus metil anguler (C-19) dihilangkan.

PREGNENOLONE

Merupakan senyawa antara yang penting dalam biosintesis sebagian besar hormon steroid.

Identik dengan kolesterol, tetapi rantai sampingnya lebih pendek & teroksidasi.

Diproduksi dengan 3 reaksi hidroksilasi & reaksi pemecahan pada rantai samping.

Dehidrogenasi pada gugus hidroksil di C-3 & pergeseran ikatan ganda dari C-5 ke C-4 menghasilkan progesteron.

Semua hormon steroid, kecuali calcitriol, berasal dari progesterone.

Reaksi hidroksilasi progesteron pada atom C 17, 21 & 11 → membentuk kortisol (glukokortikoid).

Hidroksilasi pada C-17 dihilangkan → sintesis aldosterone (mineralokortikoid).

Selama sintesis hormon androgen, testosteron, dari progesteron, rantai samping sama sekali tidak ada.

Terbentuk lagi ikatan ganda pada cincin B kolesterol pada perubahannya menjadi calcitriol (hormon vitamin D).

Bila kulit terpapar sinar UV, cincin B terpisah secara fotokimiawi & terbentuk secosteroid cholecalciferol (vitamin D

3).

2 hidroksilasi cytochrome P450-dependent dalam liver & ginjal memproduksi hormon vitamin D yang aktif.

INAKTIVASI HORMON STEROIDUmumnya diinaktivasi di liverLangkah : direduksi atau dihidroksilasi lagi ↓ (reaksi reduksi terjadi pada gugus oxo & ikatan ganda cincin

A)

dikonjugasikan dengan asam glukoronat/sulfat ↓ diekskresi.Kombinasi dari beberapa reaksi inaktivasi

menghasilkan banyak metabolit steroid yang berbeda yang telah kehilangan sebagian besar aktivitas hormonalnya.

Metabolit – metabolit tersebut diekskresikan melalui urine & sebagian juga melalui empedu.

Keberadaan steroid & metabolitnya dalam urine digunakan untuk memeriksa metabolisme hormon.

ASPEK KLINISKelainan kongenital pada biosintesis hormon steroid

→ gangguan pertumbuhan yang parah.Sindroma adrenogenital (AGS) : biasanya terdapat

defek 21-hidroksilase yang dibutuhkan untuk sintesis kortisol & aldosteron dari progesteron.

Pengurangan sintesis hormon 21-hidroksilase → pembentukan testosteron ↑ → maskulinisme pada fetus wanita.

Pencegahan :- diagnosis dini.- terapi hormon kepada ibu sebelum melahirkan.

MEKANISME KERJA HORMON LIPOFILIK

Meliputi : hormon – hormon steroid , calcitriol, iodothyronine (T3 & T4) & asam retinoat .

Terutama bekerja dalam nukleus sel target, bersama dengan reseptor hormonnya & dibantu koaktivator & mediator → meregulasi transkripsi gen.

Terdapat beberapa efek hormon steroid tidak melalui kontrol transkripsi, namun jalur alternatif ini belum sepenuhnya dapat dijelaskan.

Dalam darah, terdapat beberapa protein untuk hormon lipofilik.

Hanya hormon yang bebas yang dapat melakukan penetrasi melalui membran ke dalam sel.

Hormon bertemu reseptornya di nukleus, kadang – kadang di sitoplasma.

Reseptor hormon lipofilik merupakan protein yang hanya sedikit jumlahnya ± 103– 104 molekul per sel, memiliki spesifitas khusus & afinitas yang tinggi terhadap hormon.

Setelah terikat pada hormon, reseptor steroid dapat terikat secara homodimer atau heterodimer untuk mengontrol elemen promoter pada gen tertentu, dimana mereka dapat mempengaruhi transkripsi gen tersebut → reseptor steroid bertindak sebagai faktor transkripsi.

Gambar mekanisme kerja kortisol :- kompleks reseptor hormon berada di sitoplasma.- reseptor bebas di sitoplasma dalam bentuk

monomer berikatan dgn pendampingnya hsp90.- kortisol terikat dengan kompleks tersebut →

konformasi allosterik pada reseptor → reseptor lepas dari hsp90 → hormon-reseptor mengalami dimerisasi → dapat mengikat DNA.

- dalam nukleus : kompleks hormon-reseptor mengikat deret nukleotida yang disebut Hormon Response Elements (HRE).

- tiap hormon-reseptor hanya mengenali HRE-nya sendiri → hanya mempengaruhi transkripsi gen yang mengandung HRE tersebut.

- hormon-reseptor tidak berhubungan langsung dengan RNA polimerase, tetapi dengan koaktivator atau kompleks mediator yang memproses semua “pesan” & menyampaikannya kepada RNA polimerase.

Dengan cara ini, efek hormonal memerlukan waktu menit hingga jam untuk mengubah kadar mRNA yang merupakan protein kunci dari proses seluler (respon seluler).

HORMON – HORMON HIDROFILIK

Berasal dari asam amino, atau dari peptida & protein yang terbentuk dari asam amino.

Mempunyai efek endokrin disintesis di sel kelenjar & disimpan dalam vesikel sampai waktunya dilepaskan.

Sangat mudah larut sehingga tidak memerlukan carrier protein untuk transportnya dalam darah.

Terikat pada membran plasma sel target ke reseptor yang menyampaikan sinyal/ “pesan” hormonal (transduksi sinyal).

Beberapa hormon dalam kelompok ini mempunyai efek parakrin, hanya bekerja langsung pada sekitar tempatnya di sintesis.

HORMON DARI ASAM AMINO

Histamine, serotonin, melatonin & golongan catecholamine (dopa, dopamine, norepinephrine & epinephrine) dikenal sebagai amina biogenik / “biogenic amines”.

Diproduksi dari asam amino melalui proses dekarboksilasi & biasanya tidak hanya bertindak sebagai hormon tetapi juga sebagai neurotransmitter.

HISTAMINMediator penting (substansi pembawa sinyal lokal)

& neurotransmitter, terutama disimpan di sel mast jaringan & basophilic granulocytes darah.

Terlibat dalam reaksi inflamasi & reaksi alergi.Yang dapat melepaskan histamin : hormon jaringan,

immunoglobulin tipe E & obat – obatan.Bekerja melalui berbagai tipe reseptor.

Bila terikat pada reseptor H1 menyebabkan :

- kontraksi otot polos bronkhus- dilatasi pembuluh darah kapiler- me↑ permeabilitas pembuluh darah kapiler

Melalui reseptor H2 :

- memperlambat denyut jantung (heart rate)- pembentukan HCl pada mukosa gasterDi otak : bertindak sebagai neurotransmitter.

EPINEFRIN

Hormon yang disintesa kelenjar adrenal dari tyrosine.

Pelepasannya memepengaruhi kontrol saraf (neuronal control).

Merupakan “emergency hormone” yang bekerja terutama pada pembuluh darah, jantung & metabolisme.

Mempunyai efek :- konstriksi pembuluh darah → menaikkan tekanan

darah (melalui reseptor α1& α2)

- meningkatkan fungsi jantung (melalui reseptor β2)- merangsang degradasi glikogen menjadi glukosa

dalam liver & otot (melalui reseptor β2)

- dilatasi bronkhus (juga melalui reseptor β2)

HORMON PEPTIDA & PROTEOHORMON

Kelompok substansi pembawa sinyal yang terbanyak yang terbentuk dari biosintesis protein.

Hormon peptida terkecil, thyroliberin (362 Da) merupakan suatu tripeptida.

Massa proteohormon dapat mencapai lebih dari 20 kDa, misal thyrotropin 20 kDa.

Kesamaan struktur primer pada banyak hormon peptida & proteohormon menunjukkan bahwa keduanya saling berkaitan satu sama lain, kemungkinan berasal dari predecessors/zat awal yang sama sebelum evolusi.

THYROLIBERIN

= thyrotropin-releasing hormone (TRH)Salah satu neurohormon dari hipotalamus.Menstimulasi sel kelenjar hipofisa untuk mensekresi

thyrotropin (TSH).TRH terdiri dari 3 asam amino yang termodifikasi

secara khusus.

THYROTROPIN= thyroid-stimulating hormone (TSH) & hormon –

hormon yang terkait : lutropin (luteinizing hormone, LH) & follitropin (follicle-stimulating hormone, FSH) berasal dari adenohypophysis.

Semuanya merupakan glikoprotein dimer dengan massa ± 28 kDa.

Thyrotropin menstimulasi sintesis & sekresi thyroxin dari kelenjar tiroid.

INSULINDihasilkan & dilepaskan oleh sel B pankreas →

dilepaskan ketika kadar glukosa tinggi.Efek :- menurunkan kadar gula darah dengan

meningkatkan proses – proses yang membutuhkan konsumsi glukosa, misal : glikolisis, sintesis glikogen & konversi glukosa menjadi asam lemak.

- menghambat glukoneogenesis & degradasi glikogen

GLUKAGON

Suatu peptida yang terdiri dari 29 asam amino yang diproduksi sel A pankreas.

Merupakan antagonis insulin (mempunyai efek kebalikan dari insulin) & juga seperti insulin, terutama berpengaruh pada metabolisme karbohidrat & lemak.

METABOLISME HORMON PEPTIDA

Hormon hidrofilik & substansi pembawa sinyal yang larut air lainnya memiliki berbagai jalur biosintetik.

Derivat asam amino terbentuk dari jalur metabolik khusus atau melalui post-translation modification.

Proteohormon, seperti semua protein, terbentuk dari translasi dalam ribosom.

Hormon peptida kecil & neuropeptida, yang sebagian besar hanya terdiri dari 3 – 30 asam amino, dilepaskan dari prekursor protein melalui degradasi proteolitik.

BIOSINTESIS

Gambar contoh biosintesis peptida kecil yang mempunyai fungsi pembawa sinyal : sintesis & proses pengolahan prekursor protein Proopiomelanocortin (POMC).

POMC terbentuk dalam sel – sel adenohipofisis → diproses di rER & apparatus golgi → membentuk :

- peptida opiate-like met-enkephalin & β-endorphin (dengan nama awalan → “opio-”)

- 3 melanocyte-stimulating hormones (α-, β- & γ-MSH → “melano-”)

- hormon glandotropik corticotropin (ACTH → “-cortin”).

Produk tambahan dari degradasi POMC :- 2 lipotropin yang memiliki efek katabolik pada

jaringan adiposa (β- & γ-LPH)

Beberapa peptida tersebut saling tumpang tindih dengan deret POMC.Contohnya :- tambahan pemecahan/cleavage ACTH → membentuk α-MSH & CLIP

(corticotropin-like intermediary peptide).- degradasi proteolitik β-LPH → membentuk γ-LPH & β-endorphin.- β-endorphin kemudian dapat dipecah menjadi met-enkephalin;

sedangkan γ-LPH dapat membentuk β-MSH.

Karena POMC memiliki banyak produk derivat dengan aktivitas biologi, POMC disebut juga polyprotein.

Produk akhir apa yang terbentuk & berapa jumlahnya, tergantung aktivitas proteinase dalam endoplasmic reticulum yang mengkatalisa cleavage/pemecahannya.

Biosintesis & sekresi hormon peptida & proteohormon dikontrol oleh sistim regulator tingkat tinggi.

Salah satu substansi yang terlibat dalam regulasi ini adalah ion calcium sebagai second messengers → pe↑ ion calcium akan menstimulasi sintesis & sekresi.

Prinsip dasar sintesis & maturasi protein (contoh : POMC) dapat diringkas sebagai berikut :

1. Transkripsi gen POMC & maturasi hnRNA → mRNA mature yang terdiri dari 1100 nukleotida → mRNA menjadi kode untuk prepro-POMC.

2. Translasi di rER menghasilkan prepro-POMC → rantai peptida yang tumbuh diperkenalkan ke ER dengan bantuan sinyal peptida.

3. Cleavage/pemecahan sinyal peptida & modifikasi lainnya di ER (pembentukan ikatan disulfida, glikosilasi, fosforilasi) → prohormon yang mature (pro-POMC)

4. Proteolisis terbatas → neuropeptida & hormon → disimpan di vesikel → dilepaskan dengan eksositosis bila diperlukan.

DEGRADASI & INAKTIVASI

Sering dimulai dalam plasma darah atau dinding vaskuler, terutama banyak di ginjal.

1. beberapa peptida yang mengandung ikatan disulfida (misal : insulin) dapat diinaktifkan dgn pemecahan ikatan disulfida oleh reductase.

2. peptida & protein juga dipecah mulai dari salah satu ujung rantai peptida oleh exopeptidase.

3. atau pada pertengahan rantai peptida oleh proteinase / endopeptidase.

4. beberapa hormon peptida & proteohormon dikeluarkan dari darah dengan cara : diikat dengan reseptornya → endositosis kompleks hormon-reseptor.

Semuanya dihancurkan di lisosom → reaksi degradasi menjadi asam amino → kembali dapat dimetabolisme.

MEKANISME KERJA HORMON HIDROFILIK

“Pesan” yang disampaikan oleh substansi pembawa sinyal hidrofilik, dikirim ke dalam sel oleh reseptor membran

→ mengikat hormon di luar sel→ perubahan konformasi hormon-reseptor→ memicu sinyal baru ke 2 di dalam sel→ sinyal ke 2 ini mempengaruhi aktivitas enzim atau

ion channel→ melalui beberapa langkah lagi, terjadi : - perubahan metabolisme - perubahan pada cytoskeleton - aktivasi atau inhibisi faktor transkripsi

(transduksi sinyal).

3 tipe klasifikasi reseptor menurut strukturnya :

1. 1-helix receptors- Protein yang terentang sepanjang membran

dengan hanya 1 α-helix. Bagian dalamnya di sitoplasma, terdapat daerah dengan aktivitas enzim yang dapat diaktifkan secara allosterik → sebagian besar adalah tyrosine kinase.

- Contoh yang bekerja melalui 1-helix receptors : insulin, growth factor & cytokine.

- Pengikatan substansi pembawa sinyal → mengaktifkan kinase internal → kinase yang teraktivasi itu berfosforilasi sendiri menggunakan ATP (autofosforilasi); juga memfosforilasi residu tyrosine dari protein lain (= substrat reseptor) → adaptor protein mengenali & mengikat residu phosphotyrosine → menyampaikan sinyal ke protein kinase yang lain.

2. Ion channels

- Reseptor – reseptor ini mengandung ligand-gated ion channels.

- Pengikatan substansi pembawa sinyal membuka channel bagi ion Na+, K+, Ca2+& Cl-.

- Mekanisme ini umumnya digunakan oleh neurotransmitter, seperti : acetylcholine (nicotinic receptor) & GABA (A receptor).

3. 7-helix receptors (serpentine receptors)

- Terdiri dari sekelompok besar protein membran yang mentransfer hormon atau sinyal transmitter dengan bantuan protein G → ke protein effektor → merubah konsentrasi ion & second messengers.

TRANSDUKSI SINYAL OLEH PROTEIN GProtein G mentransfer sinyal dari 7-helix receptors ke

protein effektor.Protein G merupakan heterotrimer yang terdiri dari 3

subunit yang berbeda tipe (α, β & γ).Subunit α dapat mengikat GDP atau GTP (karena itu

diberi nama protein G) & memiliki aktivitas GTPase.Protein G yang terikat reseptor, berhubungan dengan

GTP-binding protein lainnya, seperti Ras & EF-Tu.Protein G dibedakan menjadi beberapa tipe, tergatung

pada efeknya :- Stimulatory G proteins (Gs) banyak tersebar,

mengaktifkan adenylate cyclases atau mempengaruhi ion channels.

- Inhibitory G proteins (Gi)menghambat adenylate cyclase.

- Kelompok Gq protein G mengaktifkan enzim effektor yang lain yaitu phospholipase c.

1. Pengikatan substansi pembawa sinyal dengan 7-helix receptor → mengubah konformasi reseptor → protein G nya dapat melekat pada bagian dalam sel → subunit α protein G menukar ikatan GDP dengan GTP.

2. Protein G memisahkan diri dari reseptor & berdisosiasi menjadi subunit α & unit βγ → terikat pada protein membran yang lain & mengubah aktivitasnya → ion channels terbuka atau tertutup & enzim – enzim diaktifkan atau diinaktifkan.

Pada β2-catecholamine receptor : subunit α protein Gs terikat pada adenylate cyclase → sintesis second messenger cAMP → cAMP mengaktifkan protein kinase A → mengaktifkan atau menghambat protein lain.

3. Unit βγ protein G menstimulasi suatu kinase (βARK) yang memfosforilasi reseptor → mengurangi afinitasnya terhadap hormon → mengikat protein blocking yaitu arrestin.

Aktivitas GTPase internal dari subunit α menghidrolisa ikatan GTP menjadi GDP dalam waktu detik – menit → menghilangkan kerja protein G pada adenylate cyclase.