Hormon Plasenta

Download Hormon Plasenta

Post on 13-Sep-2015

213 views

Category:

Documents

1 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Placental Hormones

TRANSCRIPT

<ul><li><p>Placental HormonesDr Kusnarman Keman SpOG(K)Bagian Obstetri dan Ginekologi RS Saiful Anawar/FK UnibrawMalang</p></li><li><p>Placental hormones:</p><p>Human chorionic gonadotropin (HCG)Human placental lactogen (hPL)Other plasental protein hormones: Chorionic Adrenocorticotropin Relaxin Parathyroid hormone-related protein (PTH-rP) Human growth hormone-variant (hGH-V)Hypothalamic-like Growth releasing Hormones: Gonadotropin-releasing Hormones(GnRH) Corticotrpin-releasing Hormones (CRH) Thyrotropin-releasing Hormones (cTRH) Growth Hormones-releasing Hormone (GHRH)Other placental peptide hormones: Inhibin and Activin Atrial Natriuretic Peptide (ANP) Neuropeptide-Y (NPY)EstrogenFetal Adrenal GlandsProgesterone</p></li><li><p>HUMAN CHORIONIC GONADOTROPIN (hCG)Hormon kehamilanAktivitas biologis sangat mirip luteinizing hormon (LH)Sebagian besar diproduksi diplasenta, juga disintesa di ginjal fetus, beberapa jaringan fetal, dan jaringan trofoblas neoplastik Indikator suatu kehamilan</p><p>Karakteristik kimiawi:Glikoprotein dengan kandungan karbohidrat 30%Plasma half life 24 jam (LH hanya 2 jam)Molekul terdiri 2 subunit, yaitu subunit dan Secara struktural berhubungan dengan 3 glikoprotein lain, yaitu LH, thyroid stimulating hormone (TSH), folicle stimulating hormone (FSH)Sekuen asam amino subunit- dari keempat glikoprotein tersebut identik.Subunit- FSH dan TSH (juga hCG dan LH) ada kemiripan tertentu, tetapi sekuen asam aminonya berbeda </p></li><li><p>BIOSINTESIS:Disintesa di mikrosom sel trofoblas, terutama sel sinsisiotrofoblas</p><p>Sintesis rantai - dan - diregulasi secara terpisahSingle gene pada kromosom 6 pada allele q12-q21 mengkode subunit- hCG/ LH</p><p>7 dari gene tersebut mengkode -hCG dan 1 gene mengkode -LH, tetapi hanya 3 gene untuk -hCG yang terekspresikanTrofoblas normal, mola hidatidosa, dan choriocarcinoma mensekresi subunit- dan free-hCG; tetapi jauh lebih banyak subunit- di plasenta dan plasma, sedangkan sub unit- diplasma hanya sedikit</p></li><li><p>KONSENTRASI DI PLASMA DAN URINE:Molekul intak hCG dapat dideteksi pada plasma wanita hamil sekitar 7 sampai 9 hari setelah midcycle LH surge siklus haid sebelum ovulasi, maksimal pada minggu ke 7-8</p><p>Konsentrasi dalam urine paralel dengan konsentrasi plasma, kurang lebih 1 IU/mL pada 6 minggu sesudah awal mentruasi terakhir; meningkat sekitar 100/mL diantara hari ke 60-80 sesudah awal haid terakhir </p></li><li><p>KONSENTRASI DALAM PLASMA:Plasma level wanita hamil dapat mencapai 15 IU/mL</p><p>Mulai sekitar minggu 10-12, mulai menurun, mencapai nadir pada minngu 20 sampai dengan perkiraan partus</p><p>Pola konsentrasi plasma fetus paralel deng konsentrasi plasma maternal, hanya sekitar 3 persen konsentrasi plasma maternal</p></li><li><p>KONSENTRASI DALAM CAIRAN AMNION:Pada awal kehamilan serupa dengan konsentrasi plasma maternalBerangsur menurun sampai akhir kehamilan, sekitar 1/5 konsentrasi plasma maternal Konsentrasi plasma lebih tinggi pada multiple fetus, mola hidatidosa, choriocarcinoma, erythroblastotic fetuses; mid trimester kehamilan dengan Down-syndromeKonsentrasi plasma lebih rendah pada kehamilan ektopik, abortus iminen</p></li><li><p>FUNGSI BIOLOGIS:Mempertahankan corpus luteum:Fungsi hCG yang paling dikenal adalah untuk mempertahankan corpus luteum sehingga produksi progesterone tetap bisa dipertahankanPada penelitian, pemberian hCG pada wanita tidak hamil memperpanjang umur corpus luteum sampai dengan 2 mingguKonsentrasi plasma mencapai puncaknya pada saat sesudah produksi progesteron oleh corpus luteum terhentiProduksi progesteron oleh corpus luteum mulai menurun pada sekitar 6 minggu, walaupun produksi hCG terus berlangsung</p></li><li><p>2.Stimulasi testis fetus:</p><p>Sekresi testosteron oleh testis fetus mencapai maksimum pada saat kurang lebih sama dengan saat kehamilan mencapai kadar hCG maksimalhCG bekerja sebagai pengganti LHmerangsang replikasi sel Leydig testikuler fetus dan produksi testosteron, untuk mendorong diferensiasi seksual fetusSebelum 110 hari kehamilan, tidak ada vaskulrisasi dari hipotalamus ke hipofise anterior fetus hCG bekerja sebagai pengganti LH fetusSesaat kadar hCG menurun, hipofise meneruskan stimulasi testikuler fetus</p></li><li><p>3. Stimulasi tiroid maternal:Wanita dengan mola hidatidosa, choriocarcinoma seringkali mengalami hipertiroiddiperkirakan bahwa pembentukan chorionic thyrotropin oleh jaringan neoplasma trofoblas merangsang jaringan tiroid maternal</p><p>Kemudian diketahui bahwa beberapa bentuk hCG ternyata berikatan dengan reseptor TSH pada sel tiroid</p><p>Pemberian hCG pada pria ternyata meningkatkan aktivitas tiroid</p><p>Bentuk isoform asam hCG ternyata merangsang aktivitas tiroid</p></li><li><p>Bentuk isoform basa hCG ternyata merangsang iodine uptake jaringan tiroidBeberapa peneliti menemukan reseptor hCG/LH pada tiroidJadi kemungkinan hCG merangsang aktivitas tiroid melalui reseptor TSH dan reseptor LH/hCG</p><p>4. Fungsi lainnya:Merangsang sekresi relaxin oleh corpus luteumReseptor LH/hCG juga didapatkan pada myometrium, dan jaringan vaskuler uterus Kemungkinan hCG merangsang vasodilatasi vaskuler uterus dan relaksasi sel otot polos miometrium </p></li><li><p>HUMAN PLACENTAL LACTOGEN (HPL)Prolactin-like activity pada jaringan plasenta pertama kali dilaporkan oleh Ehrhardt, 1936</p><p>Protein ini dapat diisolasi dari ekstrak plasenta dan darah retroplasental (Ito dan Higashi, 196; Josimovich dan MacLaren, 1962)</p><p>Karena mempunyai aktivitas biologi seperti growth hormone dan laktogenik yang potendisebut sebagai human placental lactogen dan chorionic growth hormone</p></li><li><p>Disebut juga sebagai chorionic somato mammotropinTerkonsentrasi di jaringan sinsisiotrofoblas terdeteksi sejak awal minggu kedua/ketiga setelah fertilisasiDiregulasi oleh gene pada sinsitiotrofoblasoleh sel trofoblas dengan diferensiasi penuhTidak pernah terdeteksi pada sitotrofoblas sebelum 6 minggu gestasiKarakter kimiawi:Suatu single nonglycosilated polypeptide chain, dengan berat molekul= 22,279 d, derivat dari suatu prekursor 25,000 d, yang terdiri dari 26 sekuen asam amino</p></li><li><p>Struktur kimiawi residu asam aminonya mirip dengan human growth hormone (dengan homologi 96%) HPL secara struktural mirip dengan human prolactin (hPRL)dengan homologi sekuen asam amino 67%</p><p>Diduga bahwa gene untuk hPL, hPRL, dan hGH merupakan evolusi dari suatu common ancestral gene (mungkin PRL), yang mengalami duplikasi berulang (Ogren dan Thalamantes, 1994)</p><p>Produksi HPL juga dijumpai pada beberapa keganasan bukan trofoblas, seperti carcinoma bronkus, hepatoma, limfoma, dan pheochromocytoma (Weintraub dan Rosen, 1970)</p></li><li><p>Struktur gen dan ekspresi:Terdapat 5 gene dalam the prolactin-growth hormone-placental lactogen gene familypada kromosom 17Dua dari gene tersebut, hCS-A dan hCS-B, mengkode protein HPLSedangkan gene untuk prolactin (hPRL) berlokasi pada kromosom 6</p><p>Sekresi dan metabolisme:Sekresi HPL merupakan 7-10% bagian dari sintesa protein oleh ribosom plasenta HPL-production rate pada kehamilan mendekati aterm= 1g/hari (paling besar dibanding semua hormon)</p></li><li><p>Konsentrasi dalam serum:</p><p>Terdeteksi pada jaringan plasenta 5-10 hari sesudah konsepsiTerdeteksi dalam serum sejak awal 3 ninggu sesudah fertilisasi; meningkat sampai dengan 34-36 minggu; paralel dengan pertumbuhan plasentaKonsentrasi dalam serum pada akhir kehamilan =5-15 g/mL (paling tinggi dibandingkan dengan semua hormon)Usia paruh (half-life) pada plasma maternal =10-30 menit (Walker et al, 1991)Konsentrasi dalam darah umbilikal dan cairan amnion sangat rendah</p></li><li><p>Carakerja dalam metabolisme:Lipolisis, menyebabkan peningkatan sirkulasi asam lemak bebas untuk sumber energi maternal dan fetalAnti insulin, menyebabkan peningkatan insulin maternalmemudahkan sintesa protein dan memobilisasi sumber asam amino untuk transport ke fetus</p><p>ESTROGENSPlasenta memproduksi estrogen dan progesteron dalam jumlah sangat besarMendekati kehamilan aterm merupakan kondisi hiperestrogenik</p></li><li><p>Jumlah produksi sinsisiotrofoblas tiap hari selama minggu-minggu terakhir kehamilan ekivalen dengan produksi ovarium tidak kurang dari 1000 wanita tidak hamil dengan siklus ovulatoir</p><p>Produksi selama kehamilan normal lebih banyak daripada yang disekresi ovarium 200 wanita siklus ovalatoir selama 40 minggu yang sama</p><p>Produksi meningkat selama kehamilan dan menurun mendadak setelah persalinan</p><p>Selama 2-4 minggu awal kehamilan, masih ada sedikit estrogen produksi ovarium; pada awal minggu ke 7 kehamilan lebih dari 50% estrogen adalah produksi plasenta (MacDonald,1965;Siiteri dan MacDonald,1963,1966)</p></li><li><p>Biosintesis:Berbeda dengan biosintesis estrogen oleh sel granulosa folikel ovariEstrogen dari ovari berasal dari asetat atau kolesterol; terutama androstenedion, disintesa pada sel teka, ditransfer ke cairan folikel, diambil sel granulosa untuk sintesa estradiol-17Sebaliknya, sintesis progesteron pada corpus luteum (sel granulosa) yang dibuat dari kolesterol dari partikel LDL plasmaPada sel trofoblas plasenta; asetat, kolesterol, dan progesteron tidak dapat digunakan sebagai prekursor untuk biosintesis estrogen</p></li><li><p>Suatu enzim yang krusial untuk sintesis hormon seks steroid-steroid 17-hydroxilase / 17,20-desmolase- yang dikode gene CYP17 ternyata tidak terekspresi di plasenta</p><p>Sehingga, konversi C21-steroids menjadi C19-steroids, yang diperlukan sebagai prekursor obligat estrogen, tidak mungkin terjadi</p><p>Plasenta mempunyai kapasitas khusus untuk mengkonversi 19-steroids menjadi estrone dan estradiol-17</p><p>C19-steroids tersebut adalah dehydroepiandro -sterone, androstenedionen dan testosterone; yang dikonversi menjadi estrone dan estradiol-17</p></li><li><p>C-19 steroids sebagai prekursor estrogen:Radiolabeled dehydroepiandrosterone sulfate yang diinfuskan pada wanita hamil ternyata dikonversi sebagai radioactive urinary estrogen (Baulieu dan Dray,1963; Siiteri dan MacDonald, 1963)</p><p>Radiolabeled unconjugated C-19 steroids (dehydroepiandrosterone, androstenedione, dan testesterone) juga dikonversi menjadi estrogen</p><p>Dehydroepiandrosterone acetate plasma merupakan prekursor dari sintesa estradiol-17 pada jaringan plasenta </p></li><li><p>Pada minggu 30, sekitar 30-40% dari dehydrospeandrosterone sulfate yang disekresi oleh kelenjar adrenal maternal dikonversi menjadi estradiol-17 pada jaringan plasentaSebaliknya hanya kurang 1% dari dehydroepiandrosterone sulfate dari kelenjar adrenal yang dikonversi menjadi estrogen oleh kelenjar gonad pada wanita tidak hamil dan pria (Siiteri dan MacDonald, 1963, 1966)</p><p>Placental aromatase enzime:Pembentukan estrogen dari androsterone dikatalisis oleh komplek enzim aromatase; terdiri dari suatu specific P-450 cytochrome monooxygenase, aromatase cytochrome P-450, dan suatu flavoprotein, NADPH-cytochrome P-450 reductase (Bonenfant dan kolega, 2000)Komplek enzim ini didapatkan pada sel granulosa ovari, jaringan lemak sel sromal, sel Sertoli dan Leydig testis, hipotalamus, fetal liver, endometrium</p></li><li><p>Estrogen yang disekresikan:Produk estrogen hasil aromatase jaringan bergantung pada tersedianya substrat, dan terutama oleh 17-hydroxysteroid dehydrogenase (17HSD) isozime pada jaringan tersebutEstradiol-17 merupakan hormon produk dari ovaium dan testisPada ovarium, aromatisasi androstenedione menghasilkan estrone, yang dikonversi oleh 17-hydroxysteroid dehydriogenase tipe 1) menjadi estradiol-17 sebelum disekresikan oleh sel granulosaPada jaringan lemak, androstenedione dikoversi menjadi estrone, dan disekresikan dalam bentuk estrone kesirkulasi</p></li><li><p>Testosterone dikonversi langsung menjadi estradiol-17 pada semua jaringan aromatatisasiPada plasenta, estradiol-17 merupakan produk yang disekresikan; disamping estriol hasil konversi16-hydroxyestrone Jadi sinsisiotrofoblas mensekresikan 2 bentuk estrogen, estradiol-17 dan estriol</p><p>Metaboilsme dehydroepiandrostenedione sulfate:Terdapat peningkatan 10-20x lipat metabolic clearance rate (MCR) dari dehydroepiandrostenedione sulfate wanita hamil aterm, dibanding tidak hamil dan pria (Gant dkk, 1971)Disebabkan oleh: (1).Konversi menjadi estradiol-17.(2).Peningkatan 16-hydroxilasi yang mengkonversi deydroepiandrostenedione sulfat menjadi 16-hydroxydehydroepiandrostenedione (Madden,dkk,1976,1978)</p><p> Ibu Hilma</p></li><li><p>Kelenjar adrenal maternal tidak memproduksi cukup dehydroepiandrostenedione sulfat, selama kehamilankelenjar adrenal fetal merupakan sumber penting prekursor estrogen plasenta</p><p>PROGESTERONESesudah 6-7 minggu awal kehamilan, hanya sedikit prosesteron dari ovarium (Dicfalusy dan Troen,1961)Operasi pengangkatan corpus luteum, maupun bilateral oovorectomy pada kehamilan sesudah minggu 7-10, tidak akan mengurangi excretion rate pregnandiol (produk utama metabolit progesterone) via urinePeningkatan produksi progesterone oleh jaringan plasenta paralel dengan peningkatan produksi estradiol dan estron, selama kehamilan</p></li><li><p>Production rates:Angka rata-rata produksi progesterone selama akhir kehamilan normal tunggal, adalah 250 mg (Pearlman,1957)Angka rata-rata produksi progesterone selama akhir kehamilan normal ganda, adalah 600 mg</p><p>Sumber kolesterol:Progesteron disintesis dari kolesterol melalui reaksi 2 tahapTahap 1:Di mitokondria, kolesterol dikonversi menjadi steroid intermediat-pregnenolon- melalui reaksi yang dikatalisis oleh cytochrome P 450 cholesterol side-chain cleavage enzyme.Tahap 2:Prenenolone kemudian dikonversi menjadi progesterone, pada microsome, oleh enzim 3-hydroxysteroid dehydrogenase, suatu 5-4 isomeraseWalaupun plasenta memproduksi progesteron dalam jumlah banyak; tetapi ada suatu limit kapasitas biosintesis kolesterol di sel trofoblasBiosintesis kolesterol diatur oleh suatu rate limiting enzyme, yaitu 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase</p></li><li><p>Sehingga plasenta harus mengandalkan kolesterol eksogen untuk pembentukan progesteronHellig dkk (1970), membuktikan bahwa kolesterol plasma maternal merupakan prekursor utama (90%) pembentukan progesteron plasentaPlacental HMG CoA reductase pada trofoblas dihambat oleh high level LDL dalam darah, menyebabkan penghambatan sintesis kolesterolPada defisiensi LDL, sintesa kolesterol pada trofoblas sangat kurang untuk memenuhi kebutuhan sintesis membran sel dan sintesis progesteron selama kehamilan</p></li><li><p>Penggunaan plasma LDL kolesterol maternal:Sintesis progesteron plasenta bergantung pada prekursor utamanya yaitu plasma LDL kolesterol maternal (tidak seperti biosintesis estrogen plasental yang sumber prekursor utamanya adalah kelenjar adrenal fetal)</p><p>Rate of progesterone biosynthesis pada sel trofoblas sangat bergantung pada jumlah reseptor LDL pada membran sel trofoblastidak hanya bergantung kecepatan uteroplacental blood flow</p><p>Progesteron dengan kadar seperti pada jaringan plasenta, dapat menghambat aktivitas enzim yang mengkatalisis esterifikasi kolesterol(Simpson dan Burkhart,1980)</p></li><li><p>Hal ini merupakan suatu mekanisme fisiologis untuk mempertahankan supply prekursor kolesterol untuk menjamin biosintesis progesteron plasental, dengan cara mencegah penumpukan kolesterol menjadi bentuk tidak dapat digunakan, yaitu kolesterol ester</p><p>Reseptor LDL trofoblas:Reseprtor LDL terletak pada suatu coated pits pada membran sissisium mikrovilus, nampak pada awal 4 minggu sesudah...</p></li></ul>