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Hipersensibilidades

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Hipersensibilidades

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Tipos de Hipersensibilidades• Segundo Coombs e Gell na sua classificação de 1963, Segundo Coombs e Gell na sua classificação de 1963,

existem 4 tipos de hipersensibilidades:existem 4 tipos de hipersensibilidades:

• Tipo ITipo I – Hipersensibilidade imediata, mediada por anticorpos IgEs (2-30min.)– asma, eczema, anafilaxia

• Tipo IITipo II - Hipersensibilidade citotóxica mediada por anticorpos citotóxicos IgM e IgG (5-8 horas)– transfusões de sangue

• Tipo IIITipo III- Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (2-8 horas)– artrites, glomerulonefrites

• Tipo IVTipo IV- Hipersensibilidade mediada por células (24-72 horas)– teste DTH tuberculina

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Tipos de Hipersensibilidades

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Hipersensibilidade Tipo I

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Hipersensibilidade Tipo I• Constituem as reacções de

hipersensibilidade imediata – alergia ou anafilaxia; ocorrem a poucos minutos do contacto com o antigénio e são consequência de anticorpos IgE específicos para esse antigénio. As consequências deste tipo de resposta dependem do tipo de antigénio, da via de entrada e da intensidade da resposta imune

• Mecanismo de acção:• “mast cells” ou mastócitos ligam-se à IgE

via receptores Fc; no encontro com o antigénio -alergénio,a IgE fica em ligação

cruzada induzindo a desgranulação e libertação de mediadores vasoactivos dos

mastócitos• Ex: reinite alérgica, asma, alergia a comida

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Hipersensibilidade Tipo I

• Seguido o contacto inicial do alergénio com a mucosa á uma complexidade de eventos até a IgE ser produzida e os sintomas ocorrerem após um 2º contacto com o antigénio-alergénioalergénio; a resposta IgE dá-se a nível local e envolve a estimulação de células B para a produzirem. Os níveis desta imunoglobulina são aumentados nas reacções alérgicas e em infecções parasíticas; a determinação por si só dos níveis de IgE não pré-determina um estado alérgico, embora sejam feitos testes na pele para determinar esses mesmos valores, tendo em conta, também, factores genéticos e ambientais-também se chama esta hipersensibilidade de atopiaatopia

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Hipersensibilidade Tipo I

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Hipersensibilidade Tipo I

A TNF- secretada em altas concentrações pode contribuir para o choque sistémico anafilático - este dá-se devido à libertação não específica de granulos mastocitários

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Hipersensibilidade Tipo I• O 1º resultado desta ligação é a

exocitose de grânulos, maioritariamente histamina.– histamina e serotonina

(vasodilatador, »permeabilidade capilar, quimiotático)

– heparina (anticoagulante)– enzimas (proteolíticas)– ECF-A e NCF ( quimiotáticos)

• O 2º resultado é a libertação de mediadores,como prostaglandinas e leucotrienos; estes têm um impacto directo nos tecidos locais e ao nível dos pulmões causam edema e hipersecreção.– LTB4 leucotrieno (quimiotáticos)– Prostaglandinas (broncoconstrição)– PAF (agregação plaquetária)

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Hipersensibilidade Tipo I

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Hipersensibilidade Tipo I

• Acompanhando a libertação do PAF, leucotrienos e prostaglandinas, são libertadas também citoquinas que contribuem para as manifestações clínicas da “doença”: IL-1, TNF- ,IL-4, IL-5 e IL-6;

• Para além dos efeitos locais estas citoquinas recrutam mais células inflamatórias- neutrófilos e eosinofilos.

• A IL-4 aumenta o nível de produção de IgE pelas células B (“Isotype switching”) e a IL-5 é importante na activação dos eosinófilos;

• O teste típico para alergias deste tipo é a introdução do antigénio na pele - edema, eczema e comichão; ao mesmo tempo efectua-se o RAST, para detecção de IgE

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Hipersensibilidade Tipo I

• Terapia das doenças causadas por hipersensibilidade tipo I

• 1- evitar activação crónica dos linfócitos B e basófilos ( redução de exposição ao alergénio)

• 2- inibição da resposta ao alergénio (terapia de hiposensibilização)

• 3- bloquear produção e função de mediadores ( corticóides e anti-histamínicos)

• 4- tratamento sistémico da anafilaxia ( adrenalina)

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Hipersensibilidade Tipo II

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Hipersensibilidade Tipo II

• As reacções deste tipo são mediadas pela interacção de antigénios presentes na superfície de diferentes células com anticorpos do tipo IgG e IgM contra o tecido em questão. Uma vez produzida a união do anticorpo circulante ao antigénio expresso nos tecidos, o dano tecidular é cusado pela subjacente activação do sistema de complemento (C3 e MAC) ou por células que possuem receptores Fc – monócitos, granulócitos (libertam produtos tóxicos) ou células NK que ao activarem-se iniciam processos como o de ADCC.

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Hipersensibilidade Tipo II• Fragmentos de complemento e IgGs presentes como

opsoninas nos tecidos e microorganismos também vão activar fagócitos que fagocitam as partículas opsonizadas

• Factores determinantes desta reacção:Factores determinantes desta reacção:• 1- neutrófilos- aderência,metabolismo do O2, libertação de

enzimas lissossomais,quimiotaxia,fagocitose• 2- Factores quimiotáticos- mastócitos activados libertam

factores quimiotáticos de eosinofilos (ECF) e leucotrienos (LTB4); o LTB4 é também produzido por macrófagos; LTB4,IL-1 e IFN- actuam no endotélio de maneira a aumentar a aderência dos neutrófilos e monócitos (C5a é também um forte quimiotático destas células).

• 3- Células T activadas - libertam IFN- e um factor quimiotático linfocitário (LDCF) com importância na infiltração dos macrófagos

• 4- Células NK- citotoxicidade em tecidos target

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Hipersensibilidade Tipo II(dano tecidular)

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Hipersensibilidade Tipo II(Reacções por anticorpos

isoimunes)1. Os melhores exemplos deste tipo de reacções

ocorrem em respostas a eritrócitos - Transfusões de sangue (individuo que recebe uma transfusão e possui anticorpos pré-existentes contra o mesmo).

-Eritroblastose fetal

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Hipersensibilidade Tipo II(Reacções por anticorpos

autoimunes)

• 1- DestrutivasDestrutivas : o autoanticorpo reage com o próprio antigénio ao nivel da superficie celular – como é o caso das anemias hemolíticas autoimunes (oposto das hereditárias ou das que envolvem algum tipo de deficiência enzimática)

• 2- BloqueadorasBloqueadoras : o autoanticorpo bloqueia o receptor sobre a superfície da célula correspondente, impedindo a sua actuação como ligando natural do dito receptor, ex: Miastenia gravis

• 3- Activadoras Activadoras : estas últimas também tem vindo a denominar-se como estimuladoras, pois aqui os autoanticorpos funcionam como agonistas, ex: hipertiroidismo

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Hipersensibilidade Tipo II

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Hipersensibilidade Tipo III

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Hipersensibilidade Tipo IIIAs reacções de hipersensibilidade tipo III

são aquelas produzidas pela existência de imunocomplexos circulantes que ao depositar-se sobre os tecidos causam a activação de granulócitos e macrófagos. A reacção sucede 4-6 horas após a entrada de antigénios soluveis no organismo e a sua união a anticorpos do tipo IgG. Esta união causa a activação da cascata de complemento e a produção de C5a que atrai granulócitos e macrófagos ao sítio da inflamação. Esta activação causa dano tecidular caracterizado pela presença de um infiltrado linfocitário. Este tipo de hipersensibilidade é sintoma de algumas doenças como endocardites, glumerulonefrites, artrite reumatóide, Lupus, etc……..

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Hipersensibilidade Tipo III• Complexos imunes despertam

uma variedade de processos inflamatórios; podem interagir com o sistema de complemento, gerando C3a e C5a com propriedades anafiláticas e quimiotáticas. Também causam a libertação de mediadores vasoactivos pelos mastócitos e basófilos aumentando a permeabilidade vascular e atraindo PMNs.

Interagem com plaquetas através dos receptores Fc levando á formação de trombos. Os PMNs atraídos tentam fagocitar os complexos e não o conseguindo, acabam por libertar enzimas líticas causadoras de inflamação

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Hipersensibilidade Tipo III• A maior parte da danificação

tecidular que ocorre é resultado da activação do complemento que leva á atracção de neutrófilos e sua desgranulação;a deposição local destes imunocomplexos- reacção de Arthus-reacção de Arthus- pode ter efeitos sistémicos como febre, artrites, vasculites e glomerulonefrites

• ArthusArthus- pequenos imunocomplexos na pele activam directamente receptores Fc e o complemento tendo como resultado uma aguda reacção inflamatória mediada por mastócitos.

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Hipersensibilidade Tipo III(Persistência dos imunocomplexos)

Complexos imunes são presentes no nosso sistema e geralmente removidos de maneira eficaz; ocasionalmente ocorrem doenças- reacções hipersensiveis tipo III- quando estes complexos não são removidos, cujas causas podem ser:a) infecção persistente (antigenio microbiano)b) defeito intrínseco no sistema de depuração ou no sistema fagocíticoc) extrinseco (antigenio ambiental)

• Na presença de grandes quantidades de imunocomplexos o sistema mononuclear fagocítico fica sobrecarregado podendo estes persistir e demonstrando afinidade para tecidos particulares em doenças particulares

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Hipersensibilidade Tipo III

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Hipersensibilidade Tipo IV

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Hipersensibilidade Tipo IV

Ao contrário de outras hipersensibilidades esta ocorre cerca de 24h após o contacto com o antigénio- retardada, e é mediada por células T juntamente com células dendríticas, macrófagos e citoquinas; a persistência do antigénio resulta na formação de granulomasgranulomas e por vezes inflamação crónica.

Esta reacção é caracterizada pela chegada ao foco inflamatório de um grande número de células não específicas do antigénio com predomínio de fagócitos mononucleares. A grande quantidade de tecido lesionado constitui uma forma de reacção contra agentes patogénicos intracelulares que incluem bactérias, parasitas e substâncias tóxicas.

Ao contrário da hipersensibilidade imediata, nesta as células que intervém são linfócitos Th1

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Hipersensibilidade Tipo IV

O contacto da pele com determinadas moléculas pode também resultar em DTH- hipersensibilidade retardadaDTH- hipersensibilidade retardada. As reacções do tipo IV reconhecem-se como retardadas pois ocorrem 1 ou máis dias após o contacto com o antigénio inoculado. O antigénio interage com linfócitos T CD4+ e colaboradores, produtores de citoquinas como o IFN-γ que causam uma acumulação primeira de neutrófilos e depois de macrófagos no sítio da lesão, daí que em estudos anatomico-patológicos se encontre um infiltrado mononuclear rico em linfócitos T , monócitos e macrófagos, cuja activação causam o dano tecidular

Resumindo, este tipo de reacção pode ser - a prova da tuberculina, a produção de granulomas ou a dermatite de contacto.

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Hipersensibilidade Tipo IV

• Doenças que se fazem acompanhar de granulomas:

• -infecciosas ( Coxiella burnetti,Listeria…)• -micobacterioses ( lepra e tuberculose)

• Silicose: doença pulmonar rara causada pela inalação de silica, ocorrendo inflamação e

danificação tecidular - ”industrial lung disease”

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Hipersensibilidade Tipo IV

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Hipersensibilidade Tipo IV(Reacções)

1) Prova da TuberculinaProva da TuberculinaInicialmente descrita por Koch como a reacção á injecção subcutânea

de antigénios micobacterianos derivados de Mtb, é actualmente conhecida como a reacção de Mantoux; neste teste PPD é injectado na pele e passadas 72 horas é analisado o edema avermelhado- influxo de células dendríticas, células T e macrófagos ao local

2) Produção de granulomasProdução de granulomasA persistência do antigénio, devido ao seu escape ou impossibilidade

de eliminação leva á estimulação crónica de células T CD4+ e á contínua produção de citoquinas; a fusão de macrófagos infectados e a proliferação de fibroblastos leva ao granuloma, ex. TB e Lepra

3) Sensibilidade por contactoSensibilidade por contactoPode ser causada por um pequeno número de moléculas- dermatite,

constituintes de agentes químicos ou outros produtos; na pele há uma exacerbação das APC- cél. De Langerhans, que apresentam o antigénio ás células T CD4+, Th1: a subsequente reacção envolve a libertação de citoquinas que causam vasodilatação e pustulas localizadas

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Hipersensibilidade Tipo I Versus Tipo IV

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Hipersensibilidade Tipo I Versus Tipo IV

Alveolites- Podem começar como uma Hipersensibilidade Tipo I (falta de fôlego – falência respiratória)em que as paredes alveolares sofrem um espessamento progressivo face ao infiltrado inflamatório de fibroblastos - fibrose/ Cancro – Hipersensibilidade Tipo IV