hépatite virale c - sites.uclouvain.be · biologie transaminases (tgp) anormales mon foie est...

Hépatite virale C

après la pénurie, gérer l’opulence

ECU-UCL et Cercles de MG de la province de Luxembourg

XIVème Colloque à Orval

Docteur JP Martinet

[email protected]

1

Rétrospective

• 1975¹xxxx

• 1987xxxx

• 1988xxxx

• IV 1989

• 1991xxxx

• 1996

• 1997

• 1998

• 2001

• Harvey J. Alter (NIH) : la plupart des cas d’hépatite post-transfusionnelle ne sont pas dus aux virus A ni B.

• Le clonage moléculaire permet l’éclosion de tests diagnostiques : M.Houghton, Qui-Lim Choo, G. Kuo (Chiron) & DW Bradley (CDC).

• HJ Alter confirme la présence d’un virus dans un groupe de patientssouffrant d’hépatite dite non A non B.

• Deux articles dans Science (244) annoncent le VHC.

• La FDA approuve l’IntronA (IFNα2-b) comme traitement de l’hépatite chronique C.

• La FDA approuve le Roferon (IFNα2-a, européen).

• La FDA approuve l’interféron de consensus d’Amgen.

• La FDA approuve la ribavirine en association avec l’IFN.

• Interférons pegylés + ribavirine : gold standard thérapeutique.

¹ Am J Med Sci ; 270

Taux de réponse aux traitements fondés sur l’IFN alpha

objectifs thérapeutiques

• Prévenir • Évolution cirrhotique

• complications de la cirrhose :

o Décompensation (ascite, ictère, hémorragie, encéphalopathie)

o Hépatocarcinome

o Besoin de transplantation

o Décès

• Traiter un mal sensible• Exceptionnellement : cryoglobulinémie

• Eradication virale• ≠ guérison !!! Régression de la fibrose ?

4

objectifs thérapeutiques

• Obtenir une réponse virologique soutenue (SVR)• SVR 24 : virémie indétectable 6 mois après la fin d’une bithérapie PR¹

• SVR 12 : virémie indétectable 3 mois après la fin d’une thérapie « moderne² »

• Jalons modernes• RVR ou rapid virological response ARN non détecté à la 4è semaine

• EVR ou early virological response à la 12è semaine :

o ARN non détecté (cEVR : complete EVR)

o ARN < - 2 log

o Sine qua non : STOP bithérapie PR si baisse virémique < 2 log

• eRVR ou extended RVR ARN non détecté aux 4è ET 12è s

5

¹ PegINF/RBV ² DAAs ± P ± R

tests de laboratoire

BIOLOGIE Transaminases (TGP) anormales Mon foie est « malade »

SÉROLOGIE Anticorps (EIA assays*) anti-VHC ⊕

« Je suis ou j’ai été en contact avec le virus C »

VIROLOGIE

qualitative

ARN viral plasmatique ⊕(NB : check limite détection)

« Le virus C réplique en moi »

VIROLOGIE

quantitative

Quantification de l’ARN viral (uniquement dans le cadre thérapeutique)

� Jalon d’arrêt au 12ème, 24ème ou 28ème semaines de thérapie antivirale

6* Actuellement, tous les EIAs font preuve d’une spécificité > 99%

>2012 : PegIFN alpha + ribavirine

• PegIntron (PegIFNα2b)• 1.5 µg / kg poids corporel / semaine

• Pegasys (PegIFNα2a)• 180 µg / semaine

• Copegus ou Rebetol (ribavirine)• efficacité si posologie ≥ 13.4 mg/ kg / jour

• 800 mg / j si G 2-3

• 1000 mg / j si G autres < 75 kg

• 1200 mg / j si G autres > 75 kg

7

Génotypes viraux

• Il y a six génotypes majeurs (1 � 6)

• Aucun génotype n’est doux pour le foie

• Sensibilité différentielle aux PegIFN / Riba– 45 %¹ de taux de succès thérapeutique² pour G 1-4-5-6

– 70-90 % de taux de succès thérapeutique pour G 2

– 50-70 % de taux de succès thérapeutique pour G 3

� Choix de la durée de traitement, de la posologie PR, voire d’initier ou non un traitement

8¹ : 30 % si race noire ; 30-35% si fibrose Metavir F3-F4² : défini par la SVR (cf. infra)

PegIFN alpha2 + ribavirine

0

10

20

30

40

50

60

70

ETR 65 68 67

SVR 47 47 54

standard Peg ,5 & Rbv800Peg 1,5 & Rbv

800

0

10

20

30

40

50

60

70

ETR 52 59 69

SVR 44 29 56

standard PegPeg & Rbv 1000-

1200

9Manns,- PegINFαααα2b – MSDLancet 2001

Fried,- PegINFαααα2a – RocheNEJM 2002

Différents types de réponses virologiques

10

0

1

2

3

4

5

6

7

-8 -4 -2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72

RVR EVR

PR

Nul R

Relapser

BT

ARN

viral lo

g10

UI/

mL

NB : null R, BT et partial R = « non responders »

PegIFN alpha + ribavirine

• Effets secondaires– Arrêt du traitement : 10 à 15 %

• Syndrome grippal• Dysthymie (dépression, irritabilité, insomnie)

– Réductions de posologies• Neutropénie (< 1500 / fL) : réduction de dose si < 750 / fL• Thrombopénie : réduction de dose si < 50.000 / fL• Anémie (Hb < 10 g/dL dans 15% des cas). EPO non remboursée.

• Attitude• Anti-dépresseurs sérotoninergiques• Ne pas réduire trop vite les posologies• Expliquer ce qui se passe au malade

11

PegIFN alpha + ribavirine

• Ecueils majeurs

• faible SVR chez G1 et virémies >600.000 ui/mL

• finalement, pas de si bons résultats avec G3

• faible SVR chez les cirrhotiques, les co-infectés, les Noirs

• nombre croissant de rechuteurs (relapsers) et non répondeurs (répondeurs

partiels, lents, nuls)

12

Vers une nouvelle boîte à outils

• Mieux connaître le virus• 2005 : T. Wakita et coll.¹ ont réussi à reproduire des cellules infectées par

un replicon de G2.Un puissant outil pour étudier le cycle de vie viral C etdévelopper des stratégies antivirales.

• Connaissance en 2006 de la microstructure de toutes les protéines virales

• Concepts explorés• Dérivés de traitements actuels

• Vaccins préventifs et thérapeutiques

• STAT-Co Traitements dirigés contre les protéines encodées par le virus C (DAAs)

o Traitements dirigés contre les protéines de l’hôte (HTAs)

• Traitements généraux non directement antiviraux

13¹ Nat Med. 2005

2014 : la boîte à outils

1. PegIFNs• 2014, 2015…

• Pays émergents

• Relativement peu chers

• Toujours une des meilleures options pour éradiquer le G3

2. RBV• Toujours utile, sinon nécessaire

• ↓ durée Θ ↑ SVR ↓ rechutes


3. Inhibiteurs de protéase NS3-4ainhibiteurs de la maturation de la polyprotéine virale

4. Inhibiteurs de la synthèse de l’ARN viralTous les autres antiviraux directs (DAAs) et agents interférant avec les protéines de l’hôte (HTAs)

Inhibition de la réplication virale

Haute activité antivirale

Combiner ⇔ synergie


• les DAAs (directly acting antivirals)

Différences ⇒• Génotypes différents

• Barrière aux résistances : basse / haute

Résistances• Monothérapies à barrière basse : sélection de variants par substitution

d’AA dans les sites catalytiques des protéines virales.

• Résistances croisées � combinaisons de classes différentes

DAAs. 1/ inhibition de la protéase virale

3. Inhibiteurs de protéase (NS3-4a PI)– 1ère génération

• 1ère vague :

BOCEprevir G1 ; barrière basse aux R ; q 8-12 hr ; avec PR

TELAprevir

• 2de vague : G1, 2 & 4 ; pas pour G3 ; barrière basse aux R ; résistances croisées entre eux, et avec BOCE ou TELA

SIMEprevir

FALDAprevir,

ASUNAprevir, DANOprevir, SOVAprevir, VANIprevir, VEDROprevir, ABT-450, IDX320

12

34

5-11

DAAs. 1/ inhibition de la protéase virale

3. Inhibiteurs de protéase (NS3-4a PI)– 2de génération pangénotypique ; barrière haute aux R, mais

résistances croisées entre eux avec les générations précédentes

• MK5172

• ACH2684

– 3ème génération ?

12

13

Inhibiteurs de la protéase : Telaprevir

• Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ)• Etude PROVE 1 : patients G1 naïfs nord américains

• TPV 750 mg tid après induction 1250 mg

� gare aux éruptions cutanées

19Protease Inhibition for Viral Evaluation McHutchison,- NEJM 2009

PR 48

PR12T 12

PR 24T 12

PR 48T 12

dropout

11%

21%

SVR

41 %

35 %

61 %

67 %

n

79

79

79

75


• Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ) • Etude PROVE 2 : patients G1 naïfs européens

• TPV 750 tid après induction 1250 mg

� confirme le rôle irremplaçable de la ribavirine

20Hézode,- NEJM 360(18) 2009

PR 48

P12, noRT 12

PR 24T 12

SVR

46 %

36 %

60 %

69 %

n

78

82

81

82

PR12T 12


• Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ) • Etude PROVE 3 patients G1 rechuteurs/BT/non répondeurs, 43% cirrhose

• TPV 750 tid après induction 1250 mg

☺ on peut retraiter les Rel / BT / NR

� confirme le rôle irremplaçable de la ribavirine

� drop out : 15% si TPV vs 4% sans TPV 21McHutchison,- NEJM 362(17) 2010

PR 48

PR 24T 12

SVR

14 %

51 %

53 %

24 %

n

115

113

111

114

PR 48T 24

P 24, noRT 24

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• Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ)• Etude Advance : patients G1 naïfs. 24 semaines suffiraient-elles ?

22

S. Levine, AASLD Boston nov 2010

SVRoverall

69 %

75 %

44 %

bras

T12+PR

PR

T8 + PR

SVRF3-4

62 %

33 %

SVRNoirs

62 %

25 %

SVRLatinos

74 %

39 %

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• Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ) • Etude Illuminate Phase III. G1 naïfs. La cinétique virale importe.

23

Sherman, AASLD Boston nov 2010

SVR100

80

60

40

20

ITT

72

eRVR+T12PR24

92

eRVR+T12PR48

88

eRVR-T12PR48

64

autres

23

eRVR : extended Rapid Virological response (HCV RNA not detectable at week 4 and 12


• Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ)• Etude REALIZE Phase III. G1 non naïve.

24


• Telaprevir (TPV, Incivo, JNJ)• Etude REALIZE

Fibrose F3/4 : pas d’impact si rehuteur

moindre SVR si répondeur partiel ou nul

25

Inhibiteurs de la protéase: Telaprevir

• Telaprevir (TPV, Incivo,JNJ)• Etude REALIZE meilleure SVR si polmorphisme de l’IL28b type CC

26

Inhibiteurs de la protéase: Telaprevir

• Règles d’arrêt pour Incivo (patients naïfs ou non)

– Traitement programmé :• Telaprevir (Incivo®) : 12 weeks

• P/R : 24 to 48 semaines selon eRVR

27

Génotype 1 : Telaprevir + P + R

• Telaprevir � 12 semaines

• Traitement adapté à la réponse (Response-Guided Therapy)

– Patients naïfs et/ou rechuteurs après PR préalable :• eRVR (RNA non détecté sem 4 & 12) � STOP à sem 24

– Cirrhotiques et/ou non répondeurs préalables : � Toujours 48 semaines PR.

– Dans tous les cas :• ARN ⊕ semaine 4 mais non détecté à la 12ème semaine de trithérapie :

� STOP TELA sem 12, et continuer P/R jusqu’à sem 48

28

Inhibiteurs de la protéase: Boceprevir

• Boceprevir (BOC , Victrelis®, MSD) • Etude SPRINT-1 Phase II. G1 naïfs. « Lead in » trial…

29

SVR

38 %

56 %

75 %

54 %

67 %


• Boceprevir (BOC , Victrelis®, MSD)

• Etude SPRINT-2 Phase III. G1 naïfs

• Etude RESPOND-2 Phase III. G1 échecs thérap. précédents

30

STAT-C (7)




31




32

• Règles d’arrêt pour Victrelis (patients naïfs ou non)

– Traitement programmé :• Lead-in avec P/R seuls 4 semaines

• Boceprevir (Victrelis®) : sem 4 � sem 28 or 48

• P/R : 28 to 48 semaines


33

selon eRVR


• Traitement adapté à la réponse (Response-Guided Therapy)

– Patients naïfs :• eRVR : RNA non détecté sem 8 & sem 24 (4 sem lead-in avec P/R) :

o STOP at Wk 28.

• RNA ⊕ sem 8 mais non détecté sem 24 de triT (4 sem lead-in avec P/R) :o STOP BOC à sem 36, et continuer P/R jusqu’à sem 48.

– Patients rechuteurs (ou répondeurs lents) après PR préalable :• eRVR : RNA non détecté sem 8 & sem 24 (4 sem lead-in avec P/R) :

o STOP at Wk 36.

• RNA ⊕ sem 8 mais non détecté sem 24 de triT (4 sem lead-in avec P/R) :o STOP BOC à sem 36, et continuer P/R jusqu’à sem 48.

– Non répondeurs :o �48 sem (BOC 44 sem; 4 sem lead-in avec P/R )

34

HCV G1 : Boceprevir ou Telaprevir ?

• Coûts• PR : 6 à 12 boîtes : de 7110 à 20772 € selon le poids / le génotype

• Boce : de 6 à 11 boîtes : de 19669 à 36060 €

• Tela : 3 boîtes : 27296 €

• Indirect comparison (Bayesian network meta-analysis)• Ttt-naïve phase 2-3 trials (2 PR, 5 BPR, 6 TPR regimens)

• Ttt-experienced patients (PR, 3 BPR, 1 TPR regimens)

• TVR leads to a higher SVR (0,93 in naïve & 0,98 in experienced pats)

• In naïve patients : TVR → 74,1% vs Boce → 66,8% SVR rates

• In experienced pats : TVR → 77,5% vs Boce → 58,4% SVR rates

35

Cure ES,- CMRO 2012, 28, 11 : 1-19

Gen1 : PI / interactions médicamenteuses

• Inhibition of cyP450 3A4

• Inhibition of p-glycoprotein 19,20

– Increased levels of :• PDE5 inhibitors (sildenafil & co)

• Keto- & itraconazole

• Anti-retroviral

• Calcineurin inhibitors– cyclosporinA :

» AUC x 2,7 Boce x 4,7 Tela

» Diviser posologie par 2 (B) – 4 (T)

– Tacrolimus : » AUC x 10 Boce x 70 Tela

» Diviser posologie par 5 (B) – 25 (T)

– Decreased levels of oral EE/P contraceptives

• Forbidden associations :• Statins (except atorvastatin with B)

• Dérivés de l’ergot de seigle

• Rifampicin

• Anti-E (carbamazepine, phenobarbital, phenytoin)

• Midazolam oral, triazolam

• Drospirenone

• Alfuzosin

• Pimozide

• Hypericum (millepertuis)

développements thérapeutiques (5)

• Sélection des patients– Pourcentage de SVR par génotypes de polymorph rs 12979860

37DL Ge,- Nature 461, 399-401 (2003)

PI 1ère gén chez patients G1 : recommandations AFEF 2012

38

PolymorphismeIL-28b C/C

& F1 – F2

Bithérapie PR &

virémie W4 (RVR ?)

ARN non détecté

Continue PR seuls

ARN (+)

Ajout PI 1ère gén

polymorphisme IL-28b T/T and C/T

& >>>> F2

Trithérapie Guidée par la Réponse

DAAs. 2/ inhibition de la polymérase v.

4. Inhibiteurs de la polymérase virale1. Analogues nucléosidiques / nucléotidiques

(« anti-NS5B RNA polymerase » or anti-RnRP [RNA-dép RNA polymerase])

2. Non Nuc/Nuc inhibitors (Non Nucleosidic InhibitorS)Blockers of allosteric sites of the enzyme.

Need to be improved because of low barrier to R, adverse effectsand efficacy restricted to G1 only

3. Inhibiteurs de la protéine NS5A


2. Inhibiteurs de la polymérase virale1. Analogues nucléosidiques / nucléotidiques

(« anti-NS5b RNA polymerase » or anti-RnRP [RNA-dép RNA polymerase])

© pangénotypique ; haute barrière aux R ; qd ; ± PR

o mericitabine Ns

o SOFosbuvir Nt

o VX-135 Nt

2. Non Nuc/Nuc inhibitors (Non Nucleosidic InhibitorS)

3. Inhibiteurs de la protéine NS5A

14

15

16

2.1. Sofosbuvir

An uridine nucleotide analogue as a selective inhibitor of HCVNS5B polymerase

• ATOMIC, a phase II study (The Lancet, March 15 2013, e-press)

SVR : 89% 89 % 87 % 41

316 HCV naïve pats (most G1)

Sofosbuvir 400 mg

Peg IFN

RBV

12 wks

Sofosbuvir 400 mg

Peg IFN

RBV

24 wks

Sofosbuvir 400 mg

Peg IFN

RBV

Sofosbuvir400 mg

Sofosbuvir

R

12 + 12 wks

52 109 155

2.1. Sofosbuvir

• NEUTRINO study

42

326 pats :

Phase III Patients naïfs R/ SOF + P + R, 12w

291 225 66 28 1

6

Pas de sélection de souches v. résistantes si échec

54

2.1. Sofosbuvir

• Etude LONESTAR II

43

47 pats :

Phase II G2 & 3 déjà traités R/ SOF + P + R, 12w

23 24

Peu de données pour des patients G1 expérimentés

2.1. Sofosbuvir + PR chez G1,4,6 et G2,3• ELECTRON (une des études dites ‘nucléaires’)

• SOF + Riba seuls 12w : insuffisants pour G1 ‘null responders’

• G2&3 expérimentés : bons résultats, pas meilleurs que sans IFN (12 w)

2.1. SOF sans interféron dans les cas difficiles

• ELECTRON study (1)SOF + Riba G1 patients, 12w, SOF + R

Gane,- AASLD 2012

G1 patients, 12w, SOF + R +/-ledipasvir*

2.1. SOF sans interféron dans les cas difficiles

• ELECTRON study (2)SOF + NS5b inhibitor + Riba

Gane,- AASLD 2013

*

2.1. associations obligatoires de DAAs + riba si pas d’interferon

• ELECTRON study– SOF + RBV insuffisants chez patients difficiles (experimentés & null R)

– SOF + RBV + ledipasvir : 100% SVR12 chez tous les patients en seult 12 s

G1 patients, 12w, SOF + R +/- GS-5885

Gane,- CROI 2013

2.1. SOF a besoin de la ribavirine

• ELECTRON study (3)Une posologie adéquate de ribavirine reste nécessaire et assure la seconde phase du décline virémique

G 2 & 3 patients, 12w, SOF +/- Riba

2.1. Sofosbuvir + ribavirin

49

SOF/RBV in G2 pats

SOF/RBV in G3 pats


4. Inhibiteurs de la polymérase 1. Analogues nucléosidiques / nucléotidiques

o Mericitabine, SOFosbuvir, VX-135

2. Inhibiteurs non Ns/Nt (Non Nucleosidic/Nucleotidic InhibitorS)L’enzyme a la forme d’une main droite

Les inhibiteurs bloquent des sites allostériques de l’enzyme.

o BMS-791325, TMC647055, lomibuvir, GS-9669, setrobuvir, ABT-333 & ABT-072.

© Faible barrière aux R, effets secondaires et efficacité reconnue sur le seul G1 : à améliorer.

17-24


3. Inhibiteurs de la protéine NS5a

Puissants, d’action rapide

NS5A protein+

-HCV RNA

réplication

assemblage des particules virales

-


3. Inhibiteurs de la protéine NS5a

– 1ère génération G1 & G4 ; G2 & G3 ?? Faible barrière aux R

o Daclatasvir

o Ledipasvir

o ABT-267,PPI-668, PPI-461,ACH-2928,BMS824393, GSK2336805,Samatasvir

– 2ème génération pangénotypiques, mais moins efficace sur G2& G3 que sur ô G ; meilleure mais pas hautebarrière aux R

o MK-8742, ACH-3102, GS-5816

27-33

26

25

34-36

Sofosbuvir + ledipasvir

53

In treatment-naive pats In treatment-experienced pats

! G1 patients only

G1 : yes we can

AbbVie compounds*

55

! G1 patients only

* combination of ritonavir-boosted ABT-450 (150mg/100 mg), co-formulated with ABT-267(25 mg once daily), and ABT-333 (250 mg twice daily), with or without weight-based ribavirin


4. Agents bloquants les protéines de l’hôte (HTAs ou host targeted agents)

• Composants cellulaires contribuant au cycle de vie du VHC

1. Alisporivir cyclophylin A

2. Antagonistes des microARN 122

37

38,-

développements thérapeutiques (9)

• STAT-C (Specifically Targeted Antiviral Therapies for HCV)• inhibiteurs des NS3 proteases

• inhibiteurs de la NS5B RNA-polymérase RNA-dépendante (RdRp)

• inhibiteurs de al NS3 RNA helicase

• Traitements non spécifiques• inhibiteurs de la cyclophiline

• nitazoxanide

• silibinine

o extraits du chardon-marie

o préparations standardisées

o suppression de la réplication virale en modèles de cultures cellulaires

o étude clinique randomisée phase II en cours (NIH)

• Vaccins57

DAAs & HTAs : Clinical Development at the Beginning of 2014

58

hépatite virale c - sites.uclouvain.be · biologie transaminases (tgp) anormales mon foie est...

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