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La Revue de médecine interne 33 (2012) 401–404

Disponible en ligne sur

www.sciencedirect.com

ommunication brève

émophilie A acquise découverte au cours de la grossesse : à propos d’un cas etevue de la littérature

cquired hemophilia A in prepartum: Case report and literature review

. Chaari ∗, M. Sassi , V. Galea , G.T. Gerotziafas , I. Elalamyervice d’hématologie biologique, hôpital Tenon, Assistance publique–Hôpitaux de Paris, 4, rue de la Chine, 75020 Paris cedex 20, France

n f o a r t i c l e

istorique de l’article :isponible sur Internet le 30 mai 2012

ots clés :émophilie A acquisenti-facteur VIIIré-partum

r é s u m é

Introduction. – L’hémophilie A acquise (HA) est une maladie hémorragique rare secondaire à l’apparitiond’un auto-anticorps dirigé contre le facteur VIII. Chez le sujet jeune, cette pathologie est volontiers asso-ciée à la période du post-partum, mais est rarement découverte au cours de la grossesse. Nous rapportonsune nouvelle observation d’HA découverte en pré-partum, et nous réalisons une revue de la littérature.Observation. – Il s’agit d’une femme de 31 ans, chez laquelle était découvert un allongement isolé du TCAen fin de grossesse. Cliniquement la patiente présentait des ecchymoses des jambes. L’exploration del’hémostase montrait un taux diminué du facteur VIII (18 %) et la présence d’un anticorps anti-facteurVIII titré à 1,4 unité Bethesda. Afin d’éradiquer l’auto-anticorps, la patiente était traitée par prednisone,puis par rituximab.Conclusion. – Il est important de diagnostiquer un auto-anticorps anti-facteur VIII du pré-partum avantl’accouchement, car cela permet de mettre en place des mesures préventives indispensables pour éviterune hémorragie de la délivrance.

© 2012 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

eywords:cquired hemophilia Aactor VIII inhibitorsrepartum

a b s t r a c t

Introduction. – Acquired hemophilia A (AH) is a rare hemorrhagic disorder, secondary to the occurrenceof factor VIII inhibitor. In young patients, this disorder is commonly observed during the post-partumperiod, and has been rarely documented in the prepartum. We report a new case of a prepartum AH andreview literature data.Case report. – An isolated prolongation of the activated partial thromboplastin time (APTT) was fortui-tously discovered in a 31-year-old pregnant women, with spontaneous ecchymosis of her lower limbs

few days prior to delivery. Coagulation tests revealed decreased factor VIII activity (18%) and the presenceof factor VIII inhibitor (1,4 Bethesda unit). In order to eradicate the autoantibody, the patient was firsttreated with prednisone and then with rituximab.Conclusion. – Prepartum factor VIII inhibitors need to be precociously recognized to allow prophylacticmanagement of the delivery bleeding.

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© 2012 Société nation

. Introduction

L’hémophilie A acquise (HA) est une maladie hémorragique liée

u développement d’un auto-anticorps dirigé contre le facteur VIII1]. C’est une pathologie rare dont l’incidence qui augmente avec’âge est estimée à environ 1,5 cas par million par an [2]. L’HA se

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : mourad.chaari@yahoo.fr (M. Chaari).

248-8663/$ – see front matter © 2012 Société nationale française de médecine interne (ttp://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2012.04.018

rançaise de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS.All rights reserved.

caractérise par des manifestations hémorragiques souvent sévères,apparaissant chez un patient sans antécédents hémorragiques per-sonnels ou familiaux, et pouvant engager le pronostic vital [3]. Eneffet, cette affection reste associée à une mortalité hémorragiquesignificative (5 %), avec des taux de mortalité globale qui variententre 7,9 % et 42 % [4] (27,9 % était le taux de mortalité enregistré

au cours de la plus grande cohorte de cas d’HA, récemment publiée[5]). L’auto-anticorps anti-facteur VIII peut survenir au coursde maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, le lupusérythémateux disséminé, syndrome de Gougerot-Sjögren), de

SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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ment immunosuppresseur, et parfois précèdent le développementd’une maladie auto-immune [11]. Cependant, dans la très grande

02 M. Chaari et al. / La Revue de m

ancers solides ou certaines hémopathies malignes (essentielle-ent syndromes lymphoprolifératifs), ou encore lors d’affections

ermatologiques (psoriasis, pemphigus) ou respiratoires chro-iques (asthme, bronchopneumopathie chronique obstructive). Ilst parfois associé à la prise de certains médicaments (pénicil-ines et dérivés, phénytoïne, méthyldopa, etc.) ou à la période duost-partum. Cependant, dans plus de la moitié des cas, l’HA estpparemment isolée [6]. Ainsi, dans la cohorte de Knoebl et al., por-ant sur 501 cas d’HA, 51,9 % étaient idiopathiques, 13,4 % associés

des maladies auto-immunes et 11,8 % associés à des cancers. L’HA’était associée au post-partum que dans 8,4 % des cas. Les autrestiologies étaient rarement rencontrées [5].

L’objectif du traitement au cours de l’HA est, d’une part, deontrôler le syndrome hémorragique et, d’autre part, d’éliminer’auto-anticorps. En cas de syndrome hémorragique important, leraitement hémostatique recommandé en première intention este recours aux agents « by-passant » : concentrés de complexes pro-hrombiniques activés (CCPA) ou facteur VII recombinant activérFVIIa). Pour éradiquer l’auto-anticorps, un traitement immuno-uppresseur doit être instauré immédiatement idéalement par unessociation corticostéroïdes–cyclophosphamide. En cas d’échec,euvent être utilisés le rituximab (anti-CD20 monoclonal) ou’autres agents immunosuppresseurs [1,3].

La survenue d’une HA au cours de la grossesse est connueepuis 50 ans [7]. La maladie est habituellement diagnostiquéen post-partum, mais rarement au cours de la grossesse. Nousapportons un nouveau cas d’HA découvert quelques jours avant’accouchement et analysons les données de la littérature.

. Observation

Une femme de 31 ans primipare était adressée au service deynécologie à 39 semaines d’aménorrhée suite à la découverte d’unllongement isolé du TCA à l’occasion d’un bilan de suivi de la gros-esse du fait d’ecchymoses spontanées des jambes. L’interrogatoireetrouvait dans les antécédents un terrain d’asthme chronique et unpisode de pneumothorax, mais aucun antécédent hémorragiqueersonnel ou familial.

L’étude des paramètres biochimiques et de l’hémogrammeontrait des résultats normaux. L’exploration de l’hémostase révé-

ait un allongement spontané du TCA (malade/témoin : 54 s/36 s),lors que les autres paramètres étaient normaux. Le mélange dulasma du malade (M) avec un plasma témoin (T) objectivait uneorrection partielle du TCA (M + T/T : 40 s/33 s ; ratio : 1,21) avecn indice de Rosner de 12,5. Le dosage de l’activité coagulanteu facteur VIII était à 18 %, tandis que les taux des autres fac-eurs de la voie intrinsèque et le facteur de Willebrand étaientormaux. La recherche d’un anticoagulant circulant de type anti-rothrombinase (lupus anticoagulant) était négative. L’épreuvee correction réalisée de nouveau, mais cette fois après incuba-ion des plasmas malade, témoin et du plasma mélange (M + T)endant deux heures à 37 ◦C, montrait une absence de correc-ion du TCA (M + T/T : 47 s/34 s) avec un indice de Rosner de8,3. Ce dernier résultat associé à un facteur VIII diminué à 18 %aisait suspecter fortement un anticoagulant circulant de typenti-facteur VIII. Le test « Bethesda » permettait de confirmer lapécificité de l’anticoagulant circulant vis-à-vis du facteur VIII

titre faible : 1,4 unités Bethesda (UB). Le bilan immunologiqueontrait la présence d’anticorps antinucléaires de fluorescenceouchetée (titre : 1/640), de type anti-SSA associée à des anti-

orps anti-mitochondries (titre faible : 1/40), alors que le restees auto-anticorps (anti-phospholipides, anti-cardiolipine, anti-2-glycoprotéine 1, anti-ADN natif, anti-SSB, facteur rhumatoïde)tait négatif.

ne interne 33 (2012) 401–404

La patiente était mise sous corticothérapie à forte dose (pred-nisone 1 mg/kg par jour). Au huitième jour, le facteur VIII étaittoujours diminué (11 %). Le travail était déclenché dans le cadred’un protocole anti-hémorragique avec en début du travail, unbolus de 90 �g/kg de facteur VII recombinant activé (rFVIIa,Novoseven®). La même dose était à nouveau administrée deuxheures plus tard. Au décours de l’épisiotomie, la patiente présen-tait un saignement vaginal rapidement contrôlé par une nouvelleinjection de rFVIIa (90 �g/kg). Un bébé de sexe masculin naissaiten bonne santé. Au septième jour du post-partum, face à la persis-tance d’un taux bas du facteur VIII (7 %), la prednisone était jugéeinefficace et arrêtée. Au 12e jour, des saignements vaginaux sponta-nément résolutifs étaient notés sans autres signes hémorragiquesultérieurs. Le contrôle biologique réalisé deux mois et demi aprèsl’accouchement montrait la persistance d’un taux de facteur VIII bas(4 %) et un titre d’inhibiteur à 2,3 UB. Un mois plus tard, le facteurVIII était toujours à 4 % alors que l’anti-facteur VIII était à 1,4 UB.Devant la persistance de l’auto-anticorps, un traitement immuno-suppresseur alternatif est prescrit avec rituximab en monothérapie(quatre injections à une semaine d’intervalle de 375 mg/m2). Lesjours de la deuxième et de la troisième dose, en pré-injection durituximab, le facteur VIII était toujours à 4 % (TCA respectivementà 77 s/33 s et 75 s/33 s), alors que le jour de la dernière injection, lefacteur VIII était remonté à 8 % (TCA à 70 s/33 s). Malheureusement,après la fin du protocole d’administration du rituximab, aucunedonnée de suivi clinique ou biologique n’est disponible (perdue devue).

3. Discussion

3.1. Hémophilie A acquise du post-partum

Les auto-anticorps anti-facteur VIII du post-partum constituent7 à 21 % de l’ensemble des cas d’HA et se développent le plussouvent après la première grossesse. L’HA apparaît généralementun à quatre mois après l’accouchement, mais elle peut se mani-fester plus à distance (un an). La majorité de ces auto-anticorpsanti-facteur VIII ont tendance à disparaître spontanément, sansrisque de réapparition au cours des grossesses ultérieures [8].L’HA du post-partum est caractérisée par une grande hétéro-généité, tant clinique que biologique. En effet, au cours de laplus grande série d’HA du post-partum concernant 51 cas, Hauseret al. notaient un temps d’apparition des symptômes par rap-port au moment de l’accouchement très variable (la plupart descas survenant cependant au cours des trois premiers mois), untitre de l’inhibiteur entre 5 et 200 UB et une grande variabilitédes manifestations hémorragiques [9]. Le site de l’hémorragie aucours de l’HA du post-partum semble varier en fonction du délaid’apparition de l’auto-anticorps, avec une prédominance des sai-gnements vaginaux si l’inhibiteur se développe dans les jourssuivant l’accouchement, et une plus grande fréquence des ecchy-moses et des hémorragies des parties molles si l’anticorps apparaîtplus tardivement [10]. L’évolution de l’HA du post-partum est géné-ralement liée au titre de l’inhibiteur, alors qu’il n’existe pas decorrélation entre le titre de l’inhibiteur et le risque hémorragique.Ainsi, les inhibiteurs de faible titre (< 5 UB) tendent à disparaîtrespontanément en quelques mois, alors que ceux de titre plus élevé(> 5 UB) peuvent persister pendant des années en dépit d’un traite-

majorité des cas, l’évolution est favorable avec disparition de l’auto-anticorps [12,13]. Ainsi l’HA du post-partum est généralementconsidérée comme de meilleure pronostic avec une mortalité nulle[9,10,14,15].

M. Chaari et al. / La Revue de médecine interne 33 (2012) 401–404 403

Tableau 1Caractéristiques des patientes enceintes ayant développé une hémophilie acquise.

Réf. Âge Parité Signes hémorragiques Pathologie associée Nombre d’épisodeshémorragiques

% FVIII initial Titre inhibiteur audiagnostic

Titre inhibiteurmaximal

[16] 14 1 Hématurie, 29 SA Aucune 3 3 7a 7a

[17] 29 1 Ecchymoses, hématurie, 22 SA Aucune 1 ND 300b 10 500b

[15,18] 35 5 Hémorragie utérine, 3e trimestre Aucune 29 3 10,9b 885b

[15] 35 – ND Aucune 1 6 ND 14,4b

[19] 17 1 Épistaxis, gingivorragie, 13 SA Paludisme, hyperthyroïdie 4 24 1,7b 1,7b

Observation 31 1 Ecchymoses, 39 SA Asthme 3 18 1,4b 2,3b

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D : données non disponibles ; SA : semaines d’aménorrhée.a U/mL selon la méthode de Shapiro [29].b Unité Bethesda.

.2. Hémophilie acquise découverte en cours de grossesse

La découverte d’une HA au cours de la grossesse est exception-elle. En plus de notre observation, seules cinq autres observations’HA au cours de la grossesse ont été rapportées dans la litté-ature. Les caractéristiques de ces cas sont résumées dans lesableaux 1 et 2. L’âge moyen des femmes enceintes était de 26,8 ans14–35 ans). Les signes hémorragiques apparaissaient dans la plu-art des cas au cours du troisième trimestre de grossesse. Le facteurIII résiduel variait entre 3 et 24 % et les titres d’inhibiteur auoment du diagnostic entre 1,4 et 300 UB. Cette hétérogénéité du

itre de l’inhibiteur est retrouvée dans l’HA du post-partum (de 5 à00 UB dans la série de Hauser et al. et de 5 à 550 UB dans la sériee Solymoss et al.) [9,15].

Au moment du diagnostic d’HA, la plupart des patientes étudiéesquatre cas sur six) ne présentait aucune affection associée et nerenait aucun médicament. Chez notre patiente, une affection res-iratoire chronique d’association probablement fortuite (asthme),n titre élevé d’anticorps antinucléaires totaux et des anti-SSA posi-ifs étaient retrouvés. L’asthme a été décrit parmi les affectionsouvant être associées à l’HA. Dans la cohorte américaine incluant15 cas, cinq patients étaient asthmatiques [20] et dans une sérieranc aise d’HA, Bossi et al. ont constaté trois cas d’asthmatiquesur les 34 patients étudiés [21]. Le bilan immunologique de notreatiente (présence d’antinucléaires de type anti-SSA) évoque unontexte de pathologie auto-immune. Cependant, le diagnostic deyndrome de Gougerot-Sjögren ne peut pas être retenu en raisone l’absence d’éléments cliniques du syndrome sec. Une des sixatientes présentait un terrain particulier à savoir un paludisme àlasmodium vivax et une hyperthyroïdie diagnostiqués au momente l’apparition du syndrome hémorragique. Cette patiente est leeul cas d’association de paludisme à l’HA rapporté dans la littéra-ure [19].

Le tableau clinique est caractérisé, comme pour l’HA du post-artum, par des hémorragies toujours spontanées muqueuses,ous-cutanées ou gynécologiques : hématuries (deux cas), épis-axis et gingivorragie (un cas), ecchymoses (deux cas), hémorragie

ableau 2raitement des patientes ayant développé une hémophilie acquise lors d’une grossesse.

Réf. TH préventif TH curatif

[16] Non Concentré de F VIII,épinéphrine, cryoprécipité

[17] CCPA Non

[15,18] Non CCPA

[15] Non ND

[19] Non VK, adrénaline, sang total

Observation rFVIIa rFVIIa

H : traitement hémostatique ; TIS : traitement immunosuppresseur ;

yclophosphamide–vincristine–prednisone ; VK : vitamine K ; CCPA : concentrés de comp

utérine (un cas) et saignement vaginal (un cas). Le nombre totald’épisodes hémorragiques observés chez les six patients s’élevaità 39 épisodes. Seule une patiente, où l’auto-anticorps persis-tait pendant cinq ans et demi, a présenté des épisodes répétésd’hémarthrose. À l’inverse de l’hémophilie A congénitale, où letableau clinique est généralement dominé par les hémarthroses,celles-ci sont beaucoup plus rares dans l’HA [2]. L’étude des caracté-ristiques cliniques des patientes en fonction du titre de l’inhibiteur,montre que ce dernier n’est corrélé ni au nombre d’épisodes hémor-ragiques ni à leur sévérité.

Pour la prise en charge thérapeutique, différents agents hémo-statiques ont été utilisés chez ces six patientes pour contrôlerl’hémorragie : agents « bypassant » ou des concentrés de facteur VIIIhumain. Il faut signaler dans un cas le recours à des moyens moinsconventionnels pour contrôler l’hémorragie (vitamine K, adréna-line et sang total). Chez deux patientes, les agents « bypassant »étaient administrés en prévention respectivement avant césa-rienne et en début du travail. Le pronostic des hémorragies sévèresau cours de l’HA a été nettement amélioré depuis l’utilisation desagents « bypassant ». Ainsi, dans une étude rétrospective concer-nant le traitement de l’HA, les CCPA (FEIBA) ont montré leurefficacité dans 100 % des cas de saignements modérés et dans 75 %des cas sévères [22]. Avec le rFVIIa (Novosen®), un taux de réponsede 95 % est observé lorsqu’il est utilisé en première intention [23].Par ailleurs, l’efficacité du rFVIIa a également été montrée avecune administration répétée toutes les deux heures d’un bolus de90–120 �g/kg, aussi bien en curatif (pour contrôler les hémorragiesaiguës) qu’en préventif (dans les chirurgies à haut risque hémorra-gique) [24].

Les agents immunosuppresseurs utilisés chez ces patientesenceintes ont été les corticoïdes, notamment la prednisone, etles immunoglobulines polyvalentes. Cependant, la corticothéra-pie à forte dose, utilisée seule, s’est révélée inefficace en première

ligne (prednisone 40 mg/j pendant trois semaines et 60 mg/j pen-dant deux semaines respectivement) chez deux patientes, ainsiqu’en seconde ligne de traitement (prednisone 1 mg/kg par jourpendant dix mois chez une autre patiente). En dehors de ce

TIS 1re ligne TIS 2e ligne Suivi après rémission

Prednisone Non ND

IgIV NDIgIV, CVP × 3 Prednisone 10 mois 176 moisND ND 2 moisNon Non 8,5 moisPrednisone Rituximab Pas de rémission (après

3,5 mois de suivi etavant début durituximab)

IgIV : immunoglobulines polyvalentes en intraveineux ; CVP :lexes prothrombiniques activés ; rFVIIa : facteur VII recombinant activé.

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04 M. Chaari et al. / La Revue de m

ontexte de grossesse, certains auteurs recommandent d’emblée’association prednisone et cyclophosphamide plutôt que larednisone en monothérapie [3]. Dans leur méta-analyse portantur 249 patients, Delgado et al. ont retrouvé un meilleur taux deémission avec cette association en comparaison avec les cortico-téroïdes administrés seuls (89 % versus 70 % des patients) [25].ependant, pour les femmes en âge de procréation, l’utilisationu cyclophosphamide doit être utilisée avec précaution du faitu risque d’infertilité [3]. Aucune des deux patientes traitées par

es immunoglobulines polyvalentes n’a répondu à ce produit. Unetude prospective incluant 19 patients a montré que les immuno-lobulines polyvalentes à fortes doses, utilisées seules, entraînaientne réponse partielle ou totale dans moins de 30 % [26], ce qui a

ncité un groupe d’experts à ne pas proposer leur recommandationu tout au moins leur emploi systématique dans cette indication3]. Chez notre patiente, l’absence de rémission biologique (anti-acteur VIII au même titre du départ et facteur VIII encore plusbaissé) à trois mois et demi de suivi, malgré la corticothérapie ini-iale, qui cependant a été brève, a incité à proposer un traitementar rituximab, comme recommandé par le groupe d’experts [27].uth-Kühne et al. suggèrent d’utiliser le rituximab uniquementomme alternative thérapeutique en cas d’échec du traitementmmunosuppresseur de première ligne [1]. Une analyse récentees cas publiés a montré un taux élevé de rémission (79 %) danses HA traitées par le rituximab, avec des posologies, des sché-as d’administration et des traitements associés divers [28]. Chez

a patiente enceinte impaludée, l’auto-anticorps a disparu spon-anément, en dehors de toute thérapie immunosuppressive, suiteu traitement du paludisme à P. vivax par la chloroquine, suggé-ant un effet inducteur de cette infection parasitaire sur l’apparitionecondaire des anticorps.

. Conclusion

Il est essentiel chez une femme enceinte présentant un allonge-ent isolé du TCA de savoir évoquer et porter le diagnostic d’HAême si les signes hémorragiques sont minimes ou absents. En

ffet, un tel diagnostic bien que rare permettra de limiter les com-lications hémorragiques potentielles de la délivrance grâce à laise en place de mesures préventives adaptées. Il est important

ans le contexte de l’HA de rechercher une maladie auto-immuneous-jacente par un bilan immunologique élargi. En dépit duombre limité de cas, l’HA diagnostiquée au cours de la grossesseemble avoir les mêmes caractéristiques cliniques et biologiquesue l’HA du post-partum.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

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