heck. akromegali
TRANSCRIPT
Akromegali - diagnostikk og behandling
Indremedisinsk høstmøte 2011
Ansgar Heck Seksjon for spesialisert endokrinologi
Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet
Disposisjon
• Behandlingsmål
• Diagnostisk forsinkelse
• Symptomer
• Diagnose
• Behandling
2
Akromegali - Epidemiologi
• Insidens: –3-4/millioner/år; Norge: 15-20/år
(Carlsen et al., JCEM, 2008 [POTA]; Raappana et al., JCEM, 2010 [Finland])
• Prevalens: –8.6/100 000; Norge: ca. 500 (?)
(Fernandez et al., ClinEnd, 2009, [Bandbury, UK])
• Medikamentkostnader (grovt estimat):
–250 pas.; Sandostatin LAR 20 mg; 30 mio. Kr/år 3
Behandlingsmål
• Mortalitet
• Morbiditet
• Qol
• Kostnader
4
Probability of survival in acromegaly according to GH/IGF-I
Holdaway et al; JCEM 2004;89:667-74 5
Metaanalysis on Mortality in Acromegaly
Dekkers et al, JCEM 2008
• Unselected:
– SMR: 1.72 (1.62-1.93)
• Data on patients considered to be cured based
on postoperative GH or IGF-I:
– SMR : 1.09 (0.81-1.46)
6
Behandlingsmål
• Mortalitet
• Morbiditet
• Qol
• Kostnader
7
Hvorfor er postoperativ «cure» så viktig?
• Ved hormonell restaktivitet:
• Livslang ...
– Sykdom
– Oppfølging
– Medikasjon
– QoL
– Økonomi
• Voksende restadenom med lokal tumoreffekt
8 8
Diagnostisk forsinkelse
Williams Textbook of
Endocrinology 9
Mikro- vs. Makroadenom
10
Micro-/ Macroadenoma
Macro % Micro %
POTA1999-2004 84 16
RH2005-2009 90 10
Kim, South-Korea 71 29
Attanasio; Bergamo, It. 74 23
Bolanowski, Wroclav 86 13
Sudhakar, Wales 77 23
Takahashi JA; Kyoto 60 40
Nomikos, Nürnberg 73 27
Shimon I, Israel 53 47
Kaplan FJ; Cape Town 79 15
Bex, Belgia 79 16
Bates, UK 80 20 11
Kim et al., 2009
42 pts.with acromegaly
mean follow up ~5 yrs. (3-178 mths.) 12
Uttalt klinikk vs. lite klinikk
• Redusert mortalitet, morbiditet og økt QoL.
Schneider H J et al. JCEM 2011;96:2074-2080 13
Mål med tidlig diagnose:
• Kortere eksposisjon for Veksthormon og IGF-1 redusert morbiditet, økt QoL
• Mindre tumor større sjanse for postoperativ remisjon redusert mortalitet
14
Akromegali ”klassisk” klinikk
• Skjelettforandringer
– (Gigantisme)
• Tumoreffekt
15
Identical twins
Identical twins
Early diagnosis of acromegaly: computers clinicians
Clinical Endocrinology
Volume 75, Issue 2, pages 226-231, 6 JUL 2011 DOI: 10.1111/j.1365-2265.2011.04020.x; NEJM 2004; 351:68
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2265.2011.04020.x/full#f1
16
Utseende
• Tidlig stadium - lite spesifikk!
• Studier viser dårlig spesifisitet selv hos spesialister …
• Spesifisitet ved mild akromegali:
– Spesialister: 39 %
– Indremedisiner: 21 % Schneider H J et al., JCEM 2011;96:2074
17
Acromegaly remains under-recognized and under-diagnosed
• Symptom onset to diagnose 5-6 years
• Main presenting complaint: – Changes in face and hands/feet noted by other
person
– Visual or neurological complaint
• Significant change in symptoms in early vs. late cohort: – Snoring, fatigue, paresthesias
• Reid et al. Clinical Endocrinology, 2010
18
Akromegali – Symptomer Mulig å stille diagnosen tidlig ?
• Symptomer som kan trigge prøvetaking: – Hodepine – Svetting – Hevelse
• Hånd / fingrene • Føtter / tær • Svelg / tunge (OSAS)
– Arthropati – Karpaltunnelsyndrom (bilat.?) – Arytmitendens – Mistanke om sekundær hypertensjon – Diabetes / Insulinresistens hos en slank (ung) person
• Men: Alt er uspesifikt
19
Prøvetaking ved mistanke:
• Viktigste prøve: IGF-1
– Obs. prøvetakingsrutiner:
• Prøver fra eksterne rekvirenter skal sendes frosset.
• Se laboratoriehåndbok (f. eks. Hormonlaboratoriet) for detaljer
• Veksthormon:
21
Veksthormon døgnkurve
22
Akromegali – Symptomer etter spesialitet:
• Indremedisin / Allmennmed.:
– Diabetes / Insulinresistens v/slank pas.
– Sek. Hypertensjon
– Svetting
– Hypofysesvikt (hypogonadisme, hypothyreose, hypokortisolisme)
• Menstruasjonsforstyrrelse, infertilitet
– ”Ødem”
– Kardiologi: Arytmi, hypertrofi
– Obstruktiv søvnapne syndrom
– Trøtthet, dårlig form 23
Akromegali – Symptomer etter spesialitet:
• Reumatologi / Ortopedi:
– Karpaltunnelsyndrom
– Triggerfinger
– Akromegal osteoartritt (store ledd; skulder, kne)
• ØNH:
– Makroglossi,
– Obstruksjon av øvre luftveier / OSAS
– Tannstilling / underbitt
• Nevrolog / Øyelege:
– Hodepine
– Synsfeltutfall
– Parestesi / karpaltunnelsyndr. 24
Screening for acromegaly?
• Setting: 17 000 patients at GP
– (1) “Has your shoe size increased over the last 5 years? “
– (2) “Did you have to change your wedding ring or ring over the last 5 years because it became tight?”
• ”yes” to at least 1 question: 178 (1%).
• 5 patients were diagnosed with acromegaly (5/178: ca. 3 %)
• Rosario et al., Pituitary, 2011
• (Schneider, Clin. End., 2008) 25
Diagnose / Utredning hos Indremedisner
• Mistanke:
– IGF-1 (obs. prøvetakingsrutiner)
– (Veksthormon)
• Ved forhøyet IGF-1 / sterk mistanke:
– MR hypofyse (inkl. T2 vektede sekvenser)
– ”Hypofyseprøver”
– (Glukosebelastning med veksthormonmåling)
26
Chanson and Salenave Orphanet Journal of Rare Diseases 2008 3:17
http://www.ojrd.com/content/3/1/17
http://neurosurgery.ucla.edu/body.cfm?id=1123&ref=2&action=detail
27
Behandling
• Transsphenoidal hypofyseoperasjon
– Surgical ”cure”:
– Mikroadenomer (< 1 cm): 75-95 %
– Makroadenomer (ikke invasiv): 40-68 % Melmed et al., JCEM 2009
• Intraoperativ UL / MR
28
2
Intrasellar Ultrasound in Transsphenoidal Surgery Solheim et al., Neurosurgery, 2010
FIGURE 6 . A, preoperative magnetic resonance imaging showing the growing residual tumor approximating the optic chiasm. B, postoperative T1-weighted contrast-enhanced MRI showing a remnant tumor mass (*) on the right side of the sella turcica. The red square indicates the area displayed in the ultrasound image, but in a more axial view. C, intraoperative ultrasound image displaying the carotid artery with power Doppler angiography (a). Notice the sella floor in the lower right corner and the oculomotor nerve in the upper left corner (III). Ultrasound imaging was done after microsurgical tumor resection. Because of the limited experience with image interpretation at that stage, the remnant tumor (*) was not identified or removed, but is easily seen in retrospect when comparing postoperative magnetic resonance images with ultrasound images from the operation. The scale above the image scale is in centimeters.
29
Primær medikamentell behandling
• Preoperativ medikamentell behandling med somatostinagonister:
– Hvis sjansen for remisjon etter operasjon er liten
• (Guideline update, 2009, JCEM)
– Makroadenomer
• Carlsen et al., JCEM, 2008 (POTA); Mao et al., Eur J Endocrinol, 2011
– Prediksjon av medikamenteffekt
• T2 vektet MR
• Octreotide test
30
The POTA-study – primary outcome - MACROADENOMAS
Makroadenomas Cured Not cured
Pretreated 13 13
Direct surgery 4 21
Cured: IGF-1 ≤ upper local reference value
P = 0.017, One patient missing due to total tumor regression during pre-treatment
Carlsen et al, JCEM 2008
51 Macroadenomas
31
Preoperative lanreotide - MACROADENOMAS
Makroadenomas Cured Not cured
Pretreated 24 25
Direct surgery 9 40
Cured: IGF-1 ≤ upper local reference value
p = 0.01
Mao et al., Eur J Endocrinol, 2011
98 Macroadenomas
32
T2 vektet MR
Puig-Domingo et al., JCEM, 2010
Heck et al., submitted 33
Prinsipper i medikamentell behandling av akromegali
• Somatostatinagonister Dopaminagonister
• Veksthormon-antagonist
34
Medikamentell behandling • Somatostatinagonister
– Antisekretorisk og antiproliferativ virkning • Octreotide (Sandostatin LAR)
• Lanreotide (Ipstyl)
• Pasereotide/som230 (Phase 2-3)
• Dopaminagonister
– Bromocriptin (Parlodel)
– Cabergolin (Dostinex)
– Kvinagolid (Norprolac)
• Veksthormonantagonist
– Pegvisomant (Somavert)
• Kombinasjon 35
Annen oppfølging
• Koloskopi
• Ekkokardiografi
• (OSAS)
• (Tannproblemer)
• Arthropati
36
Hovedpunkter
• Tidlig diagnose: viktig– men vanskelig
– Uspesifikke symptomer – ta IGF-1
• Preoperativ medikamentell forbehandling
– Stratifisering
• Adenomstørrelse og invasivitet
• T2 vektet MR
• Octreotidetest
• Intraoperativ billeddiagnostikk
• Individuelt tilpasset medisinsk behandling og oppfølging
37
Noen oversikter
• Review: Acromegaly
– Melmed, NEJM, 2006
• Guidelines for Acromegaly Management: An Update, JCEM, 2009
• Medical therapy in acromegaly
– Sherlock et al.; Nat Rev Endocrinol 2011
• New directions in pharmacological treatment of acromegaly;
– Bollerslev et al.; Expert Opinion on Investigational Drugs, 2009
38
Pitfalls in intrepretation observational data
• Interpreting data on medical therapies in acromegaly
• http://www.nature.com/nrendo/journal/v7/n5/box/nrendo.2011.42_BX1.html
39
Changing Patterns in Diagnosis and Therapy of Acromegaly over Two
Decades
• Nachtigall et al. (Boston) JCEM, 2008 :
• 100 patients (1985 – 2005)
• Presenting symptoms:
– Acral changes (24%)
– Headaches (20%)
• GP initiated evaluation in 44 %
• Interval symptoms to diagnosis: 3.2 year – decreasing trend?
40
Schneider H J et al. JCEM 2011;96:2074-2080 41
http://2.bp.blogspot.com/_yFu9N1wUjmI/SxaW9OkmB7I/AAAAAAAADjY/gzljjiz3ufA/s1600/Acromegaly.jpg
47
Endokrinologisk utredning
• Veksthormon (VH): basal-profil (5 punkt)
• Glukosebelastning med VH-måling
• Hypofyseprøver
• MR hypofyse (inkl. T2)
• Test: octreotide, bromocriptin
• Evt. perimetri
• Videre: Kartlegging av evt. komplikasjoner / senfølger
49
Pegvisomant IGF-1 response
• Acromegalic patients after discontinuation of somatostatin analogue and dopamine agonist
Van der Lely, Lancet, 2000 50