harrison endocrinologie - 20p

HARRISONENDOCRINOLOGIE

Harrisons Endocrinology, Third EditionJ. Larry JamesonCopyright 2013 by McGraw-Hill Education. All rights reserved.

HARRISON. EndocrinologieJ. Larry JamesonCopyright 2014 Editura ALL

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei JAMESON, LARRY JHarrison. Endocrinologie / J. Larry Jameson ; trad. : Cristina Drugu. Bucureti : Editura ALL, 2014IndexISBN 978-606-587-129-8

I. Drugu, Cristina (trad.)

616.4

Toate drepturile rezervate Editurii ALL. Nicio parte din acest volum nu poate fi copiat fr permisiunea scris a Editurii ALL. Drepturile de distribuie n strintate aparin editurii.

All rights reserved. Th e distribution of this book outside Romania,without the written permission of ALL, isstrictlyprohibited.Copyright 2014 by ALL.

Editura ALL :Bd. Constructorilor nr. 20A, et. 3, sector 6, cod 060512 BucuretiTel. : 021 402 26 00Fax : 021 402 26 10Distribuie : 021 402 26 30 ; 021 402 26 33Comenzi : [email protected]

Redactare : Bianca VasilescuTehnoredactare : Liviu StoicaCorectur : Carmen StoicaDesign copert : Alexandru Novac

Traducere de Cristina Drugu

ENDOCRINOLOGIE

HARRISON

J. LARRY JAMESON

Colaboratori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii

Prefa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix

1 Principiile endocrinologiei . . . . . . . . . . . . . . . . . .1J. Larry Jameson

SECIUNEA IAFECIUNILE HIPOFIZEI, ALE TIROIDEI I

ALE GLANDELOR SUPRARENALE

2 Afeciunile adenohipofizei i ale hipotalamusului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16Shlomo Melmed, J. Larry Jameson

3 Afeciunile neurohipofizei . . . . . . . . . . . . . . . . . 50Gary L. Robertson

4 Afeciunile glandei tiroide . . . . . . . . . . . . . . . . . 62J. Larry Jameson, Anthony P. Weetman

5 Afeciunile glandei corticosuprarenale . . . . . . . . 100Wiebke Arlt

6 Feocromocitomul . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127Hartmut P. H. Neumann

SECIUNEA A II-AENDOCRINOLOGIA REPRODUCTIV

7 Tulburri de difereniere sexual . . . . . . . . . . . . 136John C. Achermann, J. Larry Jameson

8 Afeciuni ale testiculelor i ale sistemului reproductor masculin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148Shalender Bhasin, J. Larry Jameson

9 Cancerul testicular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172Robert J. Motzer, George J. Bosl

10 Sistemul reproductor feminin, infertilitatea i contracepia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178Janet E. Hall

11 Dereglrile menstruale i durerea pelvin . . . . . . 194Janet E. Hall

12 Tranziia ctre menopauz i terapia hormonal din postmenopauz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200JoAnn E. Manson, Shari S. Bassuk

13 Hirsutismul i virilizarea . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209David A. Ehrmann

14 Neoplasme ginecologice . . . . . . . . . . . . . . . . . 215Michael V. Seiden

15 Disfuncia sexual . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224Kevin T. McVary

SECIUNEA A III-ADIABETUL ZAHARAT, OBEZITATEA,

METABOLISMUL LIPOPROTEINELOR

16 Biologia obezitii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234Jeffrey S. Flier, Eleftheria Maratos-Flier

17 Evaluarea i managementul obezitii . . . . . . . . 244Robert F. Kushner

18 Sindromul metabolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253Robert H. Eckel

19 Diabet zaharat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261Alvin C. Powers

20 Hipoglicemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308Philip E. Cryer, Stephen N. Davis

21 Tulburrile metabolismului lipoproteic . . . . . . . 317Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs

SECIUNEA A IV-ATULBURRI CARE AFECTEAZ SISTEME

ENDOCRINE MULTIPLE

22 Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342Robert T. Jensen

23 Tulburri care afecteaz mai multe sisteme endocrine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 363Camilo Jimenez Vasquez, Robert F. Gagel

24 Sindroame paraneoplazice endocrine . . . . . . . . 375J. Larry Jameson

CUPRINS

v

Cuprins

SECIUNEA A V-ABOLILE OSOASE I

ALE METABOLISMULUI CALCIULUI

25 Metabolismul osos i mineral normal i patologic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384F. Richard Bringhurst, Marie B. Demay, Stephen M. Krane, Henry M. Kronenberg

26 Hipercalcemia i hipocalcemia . . . . . . . . . . . . . 402Sundeep Khosla

27 Tulburrile glandei paratiroide i ale homeostaziei calciului . . . . . . . . . . . . . . . 406John T. Potts, Jr., Harald Jppner

28 Osteoporoza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439Robert Lindsay, Felicia Cosman

29 Boala Paget i alte displazii osoase . . . . . . . . . . . 459Murray J. Favus, Tamara J. Vokes

Anex Valori de laborator de importan clinic . . . . . . . . 471

Alexander Kratz, Michael A. Pesce, Robert C. Basner, Andrew J. Einstein

Recapitulare i autoevaluare . . . . . . . . . . . . . . . 487Charles Wiener, Cynthia D. Brown, Anna R. Hemnes

Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 527

vi

Robert T. Jensen

342

CARACTERISTICI GENERALE ALE TUMORILOR NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINALE

Tumorile neuroendocrine gastrointestinale (NET) se dezvolt din sistemul neuroendocrin difuz al tractului gas-trointestinal, care este alctuit din celule care secret[ amine i acizi cu profile hormonale diferite, n funcie de locul de origine. n trecut, tumorile au fost mprite n tumori car-cinoide i tumori endocrine pancreatice (PET), dei clasi-ficrile patologice actuale propun ca toate s fie clasificate ca NET gastrointestinale. n acest capitol, termenul de sin-drom carcinoid a fost pstrat, deoarece este larg folosit. Aceste tumori au fost clasificate iniial ca APUDoame (de la Amin Precursor Uptake and Decarboxilation precursori ami-nici absorbii i decarboxilai), la fel ca i feocromocitoame-le, melanoamele i carcinoamele medulare tiroidiene, deoa-rece mpart anumite trsturi citochimice i de asemenea numeroase caracteristici patologice, biologice i moleculare (Tabelul 22-1). Iniial s-a crezut c APUDoamele ar avea aceeai origine embriologic, din celulele crestei neurale, dar acum se tie c celulele secretoare de peptide nu au ori-gine neuroectodermal. Cu toate acestea, conceptul este de ajutor, deoarece aceste tumori au multe asemnri, dar i cteva deosebiri (Tabelul 22-1). n aceast seciune, prile comune ale carcinoidelor i PET-urilor vor fi discutate m-preun, iar diferenele majore vor fi discutate separat.

CLASIFICAREA/PATOLOGIA/BIOLOGIA TUMORAL A NET

NET sunt formate din lanuri monomorfe de celule mici i rotunde cu nuclei uniformi ; mitozele sunt neobi-nuite. Acestea pot fi identificate de prob la examenele his-tologice de rutin ; oricum, astzi, tumorile sunt n prin-cipal recunoscute la examenul histologic dup tiparul de

TUMORI ENDOCRINE ALE TRACTULUI GASTROINTESTINAL I ALE PANCREASULUI

CAPITOLUL 22

colorare datorat proteinelor celulare pe care le mpart. Din punct de vedere istoric, se folosea metoda colorrii cu ar-gint, n funcie de care tumorile erau clasificate n tumori cu reacie argentafinic, dac preluau i reduceau argin-tul, sau argentofilic, dac nu l reduceau. Mai recent, se folosete localizarea imunocitochimic a cromograninelor (A, B, C), a enolazei neuronal specifice sau a sinaptofizi-nei, care sunt considerai markeri ai celulelor neuroendo-crine (Tabelul 22-1). Cromogranina A este cea mai folosit n momentul de fa.

Din punct de vedere ultrastructural, aceste tumori dein granule neurosecretorii electron dense i frecvent conin vezicule mici, clare, care au drept corespondent veziculele sinaptice ale neuronilor. NET sintetizeaz numeroase pepti-de, factori de cretere i amine bioactive care pot fi secretate ectopic, dnd natere unui sindrom clinic specific (Tabelul 22-2). Diagnosticul unui sindrom specific se bazeaz pe tr-sturile clinice ale bolii (Tabelul 22-2) i nu poate fi pus doar pe baza rezultatelor imunohistochimiei. Prezena sau absena unui sindrom clinic specific, de asemenea, nu poate fi prezis doar n urma imunohistochimiei. Mai mult, ana-tomo-patologii nu pot diferenia NET benigne de cele ma-ligne, doar dac metastazele sau invazia sunt confirmate.

Tumorile carcinoide sunt frecvent clasificate n funcie de originea lor anatomic (de exemplu, proenteron, mez-enteron, metenteron), deoarece tumorile cu origine embri-ologic asemntoare au n comun manifestri funcionale, histochimice i produi de secreie (Tabelul 22-3). Tumorile proenteronului au de obicei un nivel sczut de serotonin (5-HT) ; au reacie argentafin negativ, dar sunt argintofilice ; ocazional secret hormoni adrenocorticotro-pi (ACTH) sau 5-hidroxitriptofan (5-HTP), cauznd un sindrom carcinoid atipic (Fig. 22-1) ; secret frecvent mai muli hormoni i pot metastaza la nivel osos. Produii de secreie produc rar un sindrom clinic. Tumorile carcinoi-de ale mezenteronului produc o reacie argentafin pozitiv, au un coninut mare de serotonin, cel mai frecvent deter-min un sindrom carcinoid tipic atunci cnd metastazeaz

CAPITOLUL 22Tum

ori endocrine ale tractului gastrointestinal i ale pancreasului

343

(Tabelul 22-3, Fig. 22.-1), elibereaz serotonin i tahikini-ne (substana P, neuropeptidul K, substana K), secret rar 5-HTP sau ACTH i mult mai rar metastazeaz osos.

Carcinoidele de metenteron (rect, colon transvers, colon descendent) dau reacie argentafin negativ, sunt frecvent argentafile, rar conin 5-HT sau determin sindromul car-cinoid (Fig. 22-1, Tabelul 22-3), secret arareori 5-HTP sau ACTH, conin numeroase peptide i pot metastaza osos.

Tumorile pancreatice endocrine pot fi clasificate n nou categorii, bine stabilite, de sindroame funcionale specifi-ce (Tabelul 22-2), cinci posibile sindroame funcionale spe-cifice (PET secretoare de calcitonin, renin, hormon lu-teinizant, eritropoietin sau factor de cretere insulin-like tip II) (Tabelul 22-2) i n PET nefuncionale (tumori se-cretoare de polipeptide pancreatice ; PPoame). Alte sindroa-me funcionale determinate de hormoni cauzate de tumori nonpancreatice (de obicei cu localizare intraabdominal) au fost descrise foarte rar i nu sunt incluse n tabelul 22-2. Acestea includ secreia peptidului-2 glucagon-like (GLP-2) care determin hipertrofie viloas (enteroglucagonom),

secreie de GLP-1 care determin hipoglicemie i tranzit ntrziat, i tumori ovariene secretante de peptid tirozin ti-rozin (PYY), care cauzeaz constipaie i alterarea motilitii intestinale. Fiecare dintre sindroamele funcionale enu-merate n Tabelul 22-2 este asociat cu anumite simptome specifice cauzate de hormonul secretat. Pe de alt parte, PET nefuncionale nu produc sindroame clinice specifi-ce, deoarece nu elibereaz produi de secreie. Termenul de nefuncional este impropriu n adevratul sens al cuvn-tului, deoarece frecvent aceste tumori secret ectopic mai multe peptide [polipeptidul pancreatic (PP), cromogranina A, ghrelina, neurotensina, subuniti ale gonadotropinei corionice umane, enolaza specific neuronal] ; totui, ele nu determin un sindrom clinic specific. Simptomele cauza-te de PET nefuncionale sunt datorate n ntregime tumo-rii per se.

Tumorile carcinoide se pot gsi n aproape orice esut al tractului gastrointestinal (Tabelul 22-3) ; cu toate acestea, n prezent majoritatea (70%) i au originea n unul dintre ur-mtoarele trei locuri : bronhii, jejuno-ileon sau colon/rect.

TABELUL 22-1

CARACTERISTICI GENERALE ALE TUMORILOR NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINALE [CARCINOIDE, TUMORI ENDOCRINE PANCREATICE (PET)]

A. mpart markeri celulari neuroendocrini comuni (identificarea lor este util pentru diagnostic) 1. Cromograninele (A,B,C) sunt proteine solubile monomerice acide, care se afl n granule secretorii mari. Cromogranina

A este cea mai folosit n prezent. 2. Enolaza specific neuronal (NSE) este dimerul - al enolazei i este un marker de citosol al diferenierii neuroendocrine. 3. Sinaptofizina este o glicoprotein membranar integral cu o greutate molecular de 38 000, care se afl n mici vezi-

cule neuronale i tumorale neuroendocrine.

B. Asemnri patologice 1. Toate sunt APUDoame absorbind precursorii aminici pe care ulterior i decarboxileaz. 2. Din punct de vedere ultrastructural, au granule secretorii cu miez dens (> 80 nm). 3. Histologic, se aseamn, avnd puine mitoze i nuclei uniformi. 4. Sintetizeaz frecvent numeroase peptide/amine, care pot fi detectate imunocitochimic, chiar dac nu au fost secretate. 5. Prezena sau absena sindromului clinic sau a tipului tumoral nu pot fi prezise de studiile imunocitochimice. 6. Clasificrile histologice nu prevd comportamentul biologic al tumorilor, doar invazia sau prezena metastazelor defi-

nesc malignitatea acestor tumori.

C. Asemnri ale comportamentului biologic 1. n general au o cretere lent, dei unele sunt agresive. 2. Secret peptide/amine biologic active, care pot cauza sindroame clinice. 3. n general au un numr mare de receptori de somatostatin, care pot fi folosii att pentru localizare, ct i pentru trata-

ment.

D. Asemnri/deosebiri n anomaliile moleculare 1. Asemnri a. Rar mutaii ale oncogenelor frecvente (ras, jun, fos etc.). b. Rar mutaii ale genelor supresor tumorale (p53, retinoblastom). c. Mutaii ale locusurilor MEN1 (11q13) i p16INK4a (9p21) apar n proporie de 10-45%. d. Metilarea diverselor gene apare n 40-87% dintre cazuri (domeniul asociat familiei ras I, p14, p16, O6 metil guanozin

metiltransferaza, receptorul al acidului retinoic). 2. Diferene a. PET pierderea 1p(21%), 3p (8-47%), 3q (8-41%), 11q (21-62%), 6q(18-68%). Amplificare pe 17q (10-55%), 7q

(16-68%), 4q (33%). b. Carcinoide pierderea 18q(38-67%)> 18p(33-43%) > 9p, 16q21 (21-23%). Amplificare pe 17q, 19p (57%), 4q(33%),

14q(20%).

Abreviere : MEN 1, neoplazie endocrin multipl tip 1.

SECIUNEA A IV-ATulburri care afecteaz sistem

e endocrine multiple

344 TABELUL 22-2SINDROAME ALE TUMORILOR NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINALE

NUME

PEPTIDE BIOLOGIC ACTIVE SECRETATE

INCIDEN (CAZURI NOI/POPULAIE DE 106/AN) SEDIUL TUMORII

MALIG-NITATE, %

ASOCIERE CU MEN 1, %

SIMPTOME/SEMNE PRINCIPALE

I. Sindrom funcional specific dovedit

A. Tumor carcinoidSindrom carci-noid

Serotonin, posibil tahiki-nine, motilin, prostaglan-din E

0,5-2 Mezenteron (75-87%)

Proenteron (2-33%)

Metenteron (1-8%)

Necunoscut (2-15%)

95-100 Rar Diaree (32-84%)Flush (63-75%)Durere (10-34%) Astm bronic (4-18%)

Boal cardiac (11-41%)

B. Tumor endocrin pancreatic

Sindromul Zollin-ger Ellison

Gastrin 0,5-1,5 Duoden (70%)Pancreas (25%)Alte localizri (5%)

60-90 20-25 Durere (79-100%)Diaree (30-75%)Simptome esofa-giene (31-56%)

Insulinom Insulin 12 Pancreas(> 99%) 70 45 Diabet zaharat (63-90%)

Litiaz biliar (65-90%)

GRFom Hormonul de eliberare a hormonului de cretere

Necunoscut Pancreas (30%)Plmn (54%)Jejun (7%)Altele (13%)

>60 16 Acromegalie (100%)

ACTHom ACTH Rar Pancreas (4-16%, din toate sin-droamele Cus-hing de cauz ectopic)

>95 Rar Sindrom Cushing (100%)

PET care deter-min sindrom carcinoid

Serotonin, ?tahikinin

Rar (43 de cazuri)

Pancreas (< 1% din toate carci-noidele)

6088 Rar La fel ca la sin-dromul carcinoid descris mai sus

PET care deter-min hipercal-cemie

PTHrP, ali hormoni necunoscui

Rar Pancreas (cauz rar de hipercal-cemie)

84 Rar Dureri abdominale din cauza metas-tazelor hepatice

II. Posibil sindrom funcional specific

PET secretor de calcitonin

Calcitonin Rar Pancreas (sunt o cauz rar de hipercalcitoni-nemie)

>80 16 Diaree (50%)

PET secretor de renin

Renin Rar Pancreas Necunos-cut

Nu Hipertensiune arterial

(continuarea pe pagina urmtoare)

CAPITOLUL 22Tum


345

Celula tumoral carcinoid

Triptofan

Triptofan hidroxilaz

L-aminoacid aromatic decarboxilaz

Monoamin oxidaz

Aldehid dehidrogenaz

Secreie

Excreie Excreie

Hidroxitriptofan(5-HTP)

Serotonin(5-HT)

5-HT depozitat ngranulele secretorii

5-HT n snge

Tipic Tipic Atipic

Acid 5-hidroxiindolacetic(5-HIAA)

5-HIAA ltratla nivel renal

5-HIAA crescut n urin

5-HT urinar normalsau uor crescut

5-HTPcrescut

5-HT ltratla nivel renal

Trombocite

Rinichi

Preluare 5-HT i depozitare

TABELUL 22-2

SINDROAME ALE TUMORILOR NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINALE

NUME

PEPTIDE BIOLOGIC ACTIVE SECRETATE

INCIDEN (CAZURI NOI/POPULAIE DE 106/AN) SEDIUL TUMORII

MALIG-NITATE, %

ASOCIERE CU MEN 1, %

SIMPTOME/SEMNE PRINCIPALE

II. Posibil sindrom funcional specific (continuare)

PET secretor de hormon luteini-zant

Hormon lutei-nizant

Rar Pancreas Necunos-cut

Nu Anovulaie, virilizare (la femei) ; libidou sczut (la barbai)

PET secretor de eritropoietin

Eritropoietin Rar Pancreas 100 Nu Policitemie

PET secretor de IF II

Factor de cretere insu-lin-like tip II

Rar Pancreas Necunos-cut

Nu Hipoglicemie

III. Fr sindrom funcional

PPom/nefuncional

Niciunul 12 Pancreas (100%) >60 1844 Scdere ponderal (30-90%)

Mas abdominal (10-30%)

Durere (30-95%)

Abrevieri : ACTH, hormonul adrenocorticotrop ; GRFom, tumor endocrin pancreatic secretant de factor de eliberare a hormonului de cretere ; IF-II, factorul de cretere insulin-like 2 ; MEN, neoplazie endocrin multipl ; PET, tumor endocrin pancreatic ; PPom, tumor se-cretant de polipeptide pancreatice ; PTHrP, peptidul legat de hormonul paratiroidian ; VIPom, tumor secretant de peptid vasoactiv intestinal ; WDHA, sindromul diareei apoase, hipokalemiei i aclorhidriei.

TABELUL 22-3

SEDIUL TUMORILOR CARCINOIDE, FRECVENA METASTAZELOR I ASOCIEREA CU SINDROMUL CARCINOID

LOCA-LI ZARE (%DIN TOTAL)

INCI DENA METASTA-ZELOR

INCI DENA SINDRO-MULUI CARCINOID

Proenteron

EsofagStomacDuoden Pancreas Vezicul biliarBronhii, plmn, trahee

< 0,14,62,00,70,327,9

1071,917,75,7

9,53,420513

Mezenteron

Jejun Ileon Diverticul MeckelApendice ColonFicatOvarTesticule

1,814,90,54,88,60,41,0



346 n trecut, tumorile carcinoide erau cel mai frecvent rapor-tate la nivelul apendicelui (40%) ; ns n prezent, bronhiile/plmnul, rectul i intestinul subire sunt cele mai frecven-te sedii ale acestor tumori. n general, tumorile carcinoi-de gastrointestinale sunt cele mai frecvente, reprezent\nd 64%, pe locul doi aflndu-se tractul respirator cu un pro-cent de 28%. Att rasa, ct i sexul influeneaz frecvena i distribuia tumorilor carcinoide. Americanii de origine african au o inciden crescut a carcinoidelor, cele rectale fiind cele mai frecvente. Femeile au o inciden mai sczu-t a carcinoidelor de intestin subire i a celor pancreatice.

Dei este utilizat la scar larg i folosit i aici, terme-nul de tumor endocrin pancreatic este impropriu, deoare-ce aceste tumori pot aprea n aproape ntreg pancreasul (insulinoame, glucagonoame, PET nefuncionale, PET care determin hipercalcemie), sau att pancreatic, ct i extra-pancreatic [gastrinoame, VIPoame (peptidul intestinal va-soactiv), somatostatinoame, GRFoame (factorul eliberator al hormonului de cretere)]. PET mai sunt numite i tu-morile insulelor celulare ; oricum, folosirea acestui termen nu este ncurajat, pentru c nc nu s-a dovedit c aceste

TABELUL 22-4

FACTORII DE PROGNOSTIC AI TUMORILOR NEUROENDOCRINE

I. PET i tumori carcinoide : Prezena metastazelor hepatice (p < .001) Extensia metastazelor hepatice (p < .001) Prezena metastazelor ganglionare (p < .001) Profunzimea invaziei (p < .001) Rata de cretere mare a tumorii Niveluri crescute de fosfataz alcalin seric (p = .003) Localizarea tumorii primare (p < .001) Dimensiunea tumorii primare (p < .005) Diferite caracteristici histologice Diferenierea tumorii (p < .001)

Indici de nalt cretere (index Ki-67 crescut, expresia PCNA)Numr crescut al mitozelor (p < .001)Prezena necrozeiPrezena citocheratinei 19 (p < .02)Invazie vascular sau perineuralDensitatea vascular (densitatea microvascularizaiei sc-zut, densitate limfatic crescut)

Expresia crescut a metaloproteinazei CD10 (succesiv n toate gradele de tumori neuroendocrine)

Caracteristici ale citometriei n flux (aneuploidie)Expresie crescut a VEGF (doar n gradele mici sau n tumorile neuroendocrine bine difereniate)

WHO, TNM i clasificri de gradarePrezena unei tumori neuroendocrine pancreatice naintea unei tumori gastro-intestinale asociat cu un progostic mai prost (p = .0001)

Vrsta naintat (p < .01)

II. Tumori carcinoidePrezena sindromului carcinoidRezultatele analizelor de laborator [niveluri urinare 5-HIIA (p < .01), neuropeptidul plasmatic K (p < .05), cromogranina A seric (p < .01)]

Prezena unei neoplazii secundareSexul masculin (p < .001)Modul de descoperire (accidental > simptomatic)Constatri moleculare [expresia TGF- (p < .05), pierderea heterozigozitii cromozomului 16q sau amplificarea cromozomului 4p (p < .05)]

Clasificri OMS, TNM i de gradareCaracteristici moleculare [amplificarea n cromozo-mul 14, pierderea 3p13 (carcinoidul ileal), upregla-rea Hoxc6]

III. PETSupraexpresia genelor Ha-Ras sau a p53Sexul femininAbsena sindromului MEN 1Prezena tumorilor nefuncionale (n unele studii, nu n toate)

Clasificri OMS, TNM i de gradareRezultatele analizelor de laborator (cromogranina A crescut n unele studii, gastrinoame nivel crescut de gastrin)

Constatri moleculare [expresia HER2/neu crescut (p = .032) ; pierderea heterozigozitii cromozomilor 1q, 3p, 3q sau 6q (p = .0004) ; Supraexprimarea receptorului pentru EGF (p = .034) ; amplificare pe cromozomii 7q, 17q, 17p, 20q) ; alterri n gena VHL (deleie, metilare).

Abrevieri : 5-HIIA, acid 5-hidroxiindolacetic ; chr, cromozom ; EGF, factorul de cretere epidermic ; Ki-67, antigenul nuclear asociat prolifer-rii recunoscut de anticorpul monoclonal Ki-67 ; LOH, pierderea heterozigozitaii ; MEN, neoplazie endocrin multipl ; NET, tumor neuroendo-crin ; PCNA, antigenul nuclear al proliferrii celulare ; PET, tumor pancreatic neuroendocrin ; TGF-, factorul de transformare al creterii ; TNM, tumor, nodul, metastaz ; VEGF, factorul endotelial de cretere vascular ; OMS, Organizaia Mondial a Sntii).

tumori au punct de plecare n insulele celulare pancreatice i multe pot fi localizate n afara pancreasului.

Mai multe sisteme de clasificare au fost propuse att pen-tru tumorile carcinoide, ct i pentru PET. Clasificarea rea-lizat de Orga nizaia Mondial a Sntii (OMS) a propus ca toate aceste tumori s fie clasate ca tumori neuro endo-crine gastrointestinale (incluznd PET-urile i carcinoi-dele), mpr indu-le n trei mari categorii : (1a) NET bine difereniate, (1b) carcinoame neuroendocrine bine diferen-iate cu grad mic de malignitate i (2) carcinoame neuroen-docrine slab difereniate, care sunt de obicei carcinoame cu celule mici, cu grad nalt de malignitate. Termenul de carcino-id este sinonim cu NET bine difereniate (1a). Aceast clasi-ficare se mparte la rndul ei n funcie de sediul tumorii i de biologia tumoral. De asemenea, pentru prima dat a fost propus o clasificare TNM standard pentru tumorile neuro-endocrine gastrointestinale. Clasificrile OMS, TNM i si-temul de gradare au fost propuse pentru a facilita compara-rea i evaluarea trsturilor clinice, patologice, a factorilor de prognostic i a rezultatelor tratamentului tumorilor neuro-endocrine gastrointestinale n diferite studii. (Tabelul 22-4)

CAPITOLUL 22Tum


347Incidena exact a tumorilor carcinoide sau a PET va-riaz n funcie de criteriile luate n considerare, tumori-le simptomatice sau toate tumorile. Incidena carcinoidelor clinic exprimate este ntre 7-13 cazuri/un milion de locu-itori pe an, pe cnd oricare alt carcinoid malign a fost ra-portat dup autopsie ca avnd o inciden de 21-84 cazuri/un milion de locuitori pe an. Incidena NET gastrointes-tinale este de aproximativ 25-50 de cazuri la un milion de persoane n Statele Unite, ceea ce le face mai rare de-ct adenocarcinoamele tractului GI. Chiar i aa, incidena lor a crescut de ase ori n ultimii 30 de ani. PET clinic exprimate au o prevalen de 10 cazuri/un milion de lo-cuitori, insulinoamele, gastrinoamele i PET nefuncionale avnd o inciden de 0.5-2 cazuri/un milion de locuitori pe an (Tabelul 22-2). VIPoamele sunt de dou pn la opt ori mai puin frecvente, glucagonoamele de 17 pn la 30 ori mai puine, iar somatostatinoamele sunt cel mai puin frecvente. La autopsie, ntre 0,5-1,5% din toate cazurile au PET ; cu toate acestea, n mai puin de 1 din 1 000 de ca-zuri a fost vorba de o tumor funcional.

Att tumorile carcinoide, ct i PET se comport n mod obinuit ca tumori maligne (Tabelul 22-2 i 22-3). Cu excepia insulinoamelor care n mai puin de 10% dintre cazuri sunt maligne, ntre 50-100% dintre PET sunt ma-ligne, n diferite stadii de evoluie. n ceea ce privete tu-morile carcinoide, procentul tumorilor maligne variaz n funcie de sediul tumoral. Incidena metastazelor varia-z mult pentru cele trei cele mai frecvente localizri, de la 58% pentru jejuno-ileon > 6% plmn/bronhii > rect (4%) (Tabelul 22-3). Un numr de factori, enumerai n Tabelul 22-4, influeneaz rata de supravieuire i agresivitatea tu-morilor, att pentru tumorile carcinoide, ct i pentru PET. Pacienii cu PET (exceptnd insulinoamele) au n gene-ral un prognostic mai prost dect cei cu NET GI (carci-noide). Cel mai important factor de prognostic i singurul

de altfel, este reprezentat de prezena metastazelor hepati-ce, fapt rezultat din studii simple i complexe, att pentru tumorile carcinoide, ct i pentru PET. n mod particular, n ceea ce privete dezvoltarea metastazelor hepatice, un rol important l are dimensiunea tumorii primare. De exem-plu, n cazul tumorilor carcinoide de intestin subire, cea mai important cauz de sindrom carcinoid este reprezenta-t de prezena metastazelor hepatice (Tabelul 22-2), metas-tazele dezvoltndu-se n 15-25% dintre cazuri dac diame-trul tumorii este < 1 cm, n 58-80% dintre cazuri dac este ntre 1-2cm i n > 75% dintre cazuri dac diametrul este > 2 cm. Date similare exist i n cazul gastrinoamelor i al al-tor PET, unde se pare c mrimea tumorii primare este un important factor de predicie n ceea ce privete dezvoltarea metastazelor hepatice, independent de alte cauze. Prezena metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici ; profunzimea invaziei ; rata rapid de cretere ; diferite caracteristici histolo-gice [grad de difereniere, rata mitozelor, indicii de cretere, densitatea vascularizaiei, factorul de cretere a endoteliu-lui vascular (VEGF) i expresia metaloproteinazei CD10] ; necroza ; prezena citocheratinei ; niveluri crescute de fosfa-taz alcalin ; vrsta naintat, stadii avansate n clasificarea OMS, TNM sau sistemele de gradare i rezultatele citome-triei n flux, cum ar fi prezena aneuploidiei, sunt toi fac-tori importani de prognostic n dezvoltarea bolii metastati-ce (Tabelul 22-4). Pentru pacienii cu tumori carcinoide, ali factori de prognostic negativ sunt reprezentai de dezvolta-rea sindromului carcinoid (n special dezvoltarea bolii cardi-ace carcinoide), sexul masculin, prezena unei tumori simp-tomatice sau niveluri crescute ale unor markeri tumorali [acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIIA), neuropeptidul K, cro-mogranina A] plus prezena altor trsturi moleculare. PET-urile sau gastrinoamele au fost cel mai bine studiate PET pe termen lung, prognosticul negativ este dat de sexul feminin, supraexprimarea oncogenei Ha-ras sau a genei p53, absena

TABELUL 22-5

SINDROAME GENETICE ASOCIATE CU O INCIDEN CRESCUT A TUMORILOR NEUROENDOCRINE (NET) [CARCINOIDE SAU TUMORI ENDOCRINE PANCREATICE (PET)]

SINDROMULLOCUL MUTAIEI GENETICE I PRODUSUL GENEI PREZENA/FRECVENA NET

Neoplazie endocrin multipl tip-1 (MEN1)

11q13 (codeaz menina, o protein de 610-aminoacizi)

80-100% dezvolt PET (microscopic), 20-80% (clinic) : (nefuncional > gastrinom > insulinom)

Carcinoide : gastric (13-30%), bronic/timic (8%)

Boala von Hippel-Lindau 3q25 (codeaz o protein de 213-amino-acizi)

12-17% dezvolt PET (aproape ntot-deauna nefuncional)

Boala von Recklinghausens [neurofibromatoza 1 (NF-1)]

17q11.2 (codeaz neurofibromina, o pro-tein de 2 485-aminoacizi)

0-10% dezvolt PET, somatostatinom duodenal primar (de obicei nefuncional). Rar apar insulinoame, gastrinoame

Scleroza tuberoas 9q34 [(TSC1) codeaza hamartina, o protein de 1 164-aminoacizi] ; 16p13 [(TSC2) codeaz tuberina, o protein de 1 807-amnoacizi]

n mod neobiuit dezvolt PET [nefuncional i funcional (insulinom, gas-trinom)]



348 neoplaziei endocrine multiple 1 (MEN1) i niveluri crescu-te ale diferiilor markeri tumorali (cromogranina A, gastri-na) plus prezena altor trsturi moleculare (Tabelul 22-4).

Din cauza modificrilor genetice, un numr de boli sunt asociate cu un risc crescut n a dezvolta tumori neuroen-docrine (Tabelul 22-5). Fiecare dintre acestea este cauza-t de pierderea unei posibile gene supresoare tumorale. Cea mai important este MEN 1, o boal autozomal dominant, determinat de un defect al exonului genei 10 de pe cro-mozomul 11q13, care codific o protein nuclear de 610 aminoacizi numit menin (Capitolul 23). Dintre pacienii cu MEN 1, 95-100% dezvolt hiperparatiroidism datori-t hiperplaziei paratiroidelor, 80-100% PET, 54-80% ade-noame pituitare, 27-36% adenoame adrenale, 8% carcinoide bronice, 8% carcinoide timice i 13-30% carcinoide gas-trice la pacienii cu sindrom Zollinger-Ellison (ZES), tu-mori ale pielii [angiofibroame (88%), colagenoame (72%)], tumori ale sistemului nervos central (CNS) [meningioame (

CAPITOLUL 22Tum


349Carcinoidele intestinului subire

Carcinoidele intestinului subire reprezint o treime dintre tumorile intestinului subire, fapt ce reiese din mai multe studii de chirurgie. Acestea sunt frecvent multiple ; 70-80% sunt la nivelul ileonului i 70% dintre cele pn n 6 cm, la nivelul valvei ileo-cecale. 40% au diametrul sub 1 cm, 32% au diametrul ntre 1-2 cm i 29% l au mai mare de 2 cm. ntre 35 i 70% se asociaz cu metastaze (Tabelul 22-3). Caracteristic acestor tumori este produce-rea unei importante reacii fibrotice care poate determina obstrucie intestinal. Metastazele la distan apar 30-60% n ficat, 3% n os i 4% n plmn. Dimensiunea tumorii reprezint un factor important n apariia metastazelor, lu-cru menionat i mai sus. Chiar i aa, o parte dintre tu-morile carcinoide mici ale intestinului subire (< 1 cm) au metastaze n 15-25% dintre cazuri, pe cnd pentru tu-morile cu diametrul ntre 1-2 cm, procentul va crete la 58-100%. Carcinoidele se dezvolt i la nivelul duodenu-lui, 31% avnd metastaze. Carcinoidele intestinului subire sunt cea mai important cauz de sindrom carcinoid i vor fi discutate n seciunea urmtoare (Tabelul 22-6).

Carcinoidele rectale

Carcinoidele rectale reprezint 1-2% din totalul tumori-lor rectale. Se diagnosticheaz aproximativ 1 la fiecare 2 500 de proctoscopii. Aproape toate sunt localizate ntre 4 i 13 cm deasupra liniei dinate. Majoritatea sunt mici, 60-80% avnd diametrul < 1 cm i foarte rar metastazeaz (5%). Tumorile cu dimensiuni ntre 1 i 2 cm pot metastaza n 5-30% dintre cazuri, iar cele > 2 cm n 70% dintre cazuri, dei sunt foarte rare.

TABELUL 22-6

CARACTERISTICILE CLINICE ALE PACIENILOR CU SINDROM CARCINOID

LA PREZENTARE

N CURSUL BOLII

SIMPTOME/SEMNEDiareeFlush Durere Astm/wheezing Pelagr Niciunul Boal cardiac carci-noid prezent

3273%2365%10%48%2%12%11%

6884%6374%34%318%5%22%1441%

DEMOGRAFIEBrbaiVrst

MedieInterval

4659% 4661%

57 ani2579 ani

5254 ani991 ani

LOCALIZAREA TUMORAL

Proenteron Mezenteron Metenteron Necunoscut

59%7887%15%211%

233%6087%18%215%

Carcinoidele bronice

Carcinoidele bronice reprezint 1-2% dintre tumori-le primare pulmonare. Frecvena carcinoidelor bronice a crescut de mai mult de cinci ori n ultimii 30 de ani. Au fost propuse mai multe clasificri ale tumorilor carcinoide bronice. n unele studii, NET-urile pulmonare au fost cla-sificate n patru categorii : carcinoid tipic [denumit i tu-mor carcinoid bronic, carcinom cu celule Kulchitsky tip I (KCC-1)], carcinoid atipic [denumit i carcinom neu-roendocrin bine difereniat (KC-II)], carcinom neuroendo-crin intermediar cu celule mici i carcinom neuroendocrin cu celule mici (KC-III). O alt clasificare propune trei ca-tegorii pentru NET-urile pulmonare : carcinoid benign sau cu grad mic de malignitate (carcinoidul tipic), cu grad mic de malignitate (carcinoid atipic) i cu grad mare de malig-nitate (carcinom cu celule mari sau mici puin defereniat). Clasificarea OMS cuprinde patru clase : carcinoid tipic, car-cinoid atipic, carcinom neuroendocrin cu celule mari i carcinom cu celule mici. Aceste clase diferite de NET pul-monare au prognostice diferite, care variaz de la exce-lent pentru carcinoidul tipic, pn la un prognostic nefavo-rabil pentru carcinoamele neuroendocrine cu celule mici. Prezena carcinoidelor cu celule mari sau mici este legat de consumul de tutun, dar nu i a celor tipice sau atipice.

Carcinoidele gastrice

Carcinoidele gastrice au o frecven de 3 la fiecare 1 000 de neoplasme gastrice. Se pare c exist trei subtipuri di-ferite de carcinoide gastrice care apar n populaie. Fiecare dintre ele i are originea n celulele gastrice enterocroma-fin-like (celulele ECL), una dintre cele ase tipuri de celu-le neuroendocrine gastrice din mucoasa gastric. Dou sub-tipuri se asociaz cu stri hipergastrinemice, fie cu gastrita cronic atrofic (tipul I) (80% dintre toate carcinoidele gas-trice), fie cu sindromul Zollinger-Ellison, care apare aproa-pe ntotdeauna n cadrul sindromului MEN 1 (tipul II) (6% dintre cazuri). Aceste tumori au n general o evoluie be-nign, tipul I fiind rar asociat cu metastaze (< 10%), pe cnd tumorile tip II sunt puin mai agresive, fiind asociate cu metastaze n 10-33% dintre cazuri. n mod normal, tumo-rile sunt multiple, mici i infiltreaz doar submucoasa. Al treilea subtip de carcinoid gastric (tipul III) (sporadic) nu se asociaz cu hipergastrinemie (14-25% dintre toate car-cinoidele gastrice) i are o evoluie agresiv, 54-66% dez-voltnd metastaze. Carcinoidele sporadice sunt n general tumori unice, mari ; 50% au histologie atipic i pot fi o ca-uz a sindromului carcinoid. Carcinoidele gastrice sunt n-tr-o continu cretere, raportat la toate carcinoidele [1,96% (1969-1971), 3,6% (1973-1991), 5,8(1991-1999)].

TUMORI CARCINOIDE FR SINDROM CARCINOID

Vrsta pacienilor la diagnostic variaz de la 10 la 93 de ani, cu o vrst medie de 63 de ani pentru intestinul subire i 66 de ani pentru rect. Modul de prezentare depinde de



350 localizarea tumorii i de invazia malign. La nivelul apen-dicelui, tumorile carcinoide sunt diagnosticate accidental, n timpul interveniilor chirurgicale pentru suspiciunea de apendicit. Carcinoidele intestinului subire de la nivelul jejuno-ileonului se manifest prin dureri abdominale pe-riodice (51%), obstrucie intestinal prin ileus/invagina-re (31%), tumor abdominal (17%) sau sngerare gastro-intestinal. Datorit simptomelor nespecifice, diagnosticul este de obicei amnat cu aproximativ 2 ani de la debutul acestora, putnd ajunge chiar pn la 20 de ani. Cele du-odenale, gastrice i rectale sunt diagnosticate frecvent din ntmplare, n timpul endoscopiilor. Cele mai frecven-te simptome ale carcinoidelor rectale sunt melena/snge-rare (39%), constipaie (17%) i diaree (12%). Carcinoidele bronice sunt frecvent descoperite ca o modificare a ra-diografiei toracice, 31% dintre pacieni fiind asimptoma-tici. Carcinoidele timice se prezint ca mase mediastina-le anterioare, de obicei pe o radiografie de torace sau o investigaie CT. Carcinoidele ovariene i testiculare se pre-zint ca mase tumorale descoperite la examenul fizic sau la ecografie. Metastazele tumorilor carcinoide la nivelul fica-tului se manifest printr-o hepatomegalie la un pacient care poate avea simptome minime i teste funcionale hepatice aproape normale.

TUMORI CARCINOIDE CU MANIFESTRI SISTEMICE CAUZATE DE PRODUII DE SECREIE

n funcie de imunohistochimie, tumorile carcinoide pot conine numeroase peptide gastrointestinale : gastrin, insulin, somatostatin, motilin, neurotensin, tahichini-ne (substana K, substana P, neuropeptidul K), glucagon, peptidul eliberator al gastrinei, peptidul intestinal vasoactiv (VIP), polipeptidul pancreatic (PP), ghrelin, alte peptide biologic active (ACTH, calcitonin, hormon de cretere), prostaglandine i amine bioactive (serotonin). Aceste substane pot fi eliberate n cantiti suficiente pentru a produce simptome sau nu. n mai multe studii despre tu-morile carcinoide s-a artat c pacienii aveau niveluri se-rice crescute de PP n 43% dintre cazuri, motilin n 14%, gastrin n 15% i VIP n 6% dintre cazuri. Carcinoidele proenteronului au o probabilitate mai mare de producere a peptidelor gastrointestinale dect carcinoidele intestinului subire. Producia ectopic de ACTH care determin sin-drom Cushing se asociaz din ce n ce mai mult cu carci-noidele de proenteron (n mod special cu cele de tract res-pirator), iar n unele studii a fost cea mai frecvent cauz de sindrom Cushing cu secreie ectopic de ACTH, repre-zentnd 64% dintre toate cazurile. Acromegalia cauzat de secreia factorului de eliberare a hormonului de cretere se asociaz cu carcinoidele de proenteron, la fel ca sindromul somatostatinomului, spre deosebire de asocierea acesteia cu carcinoidele duodenale, care este rar. Cel mai frecvent sindrom cu manifestri sistemice este sindromul carcinoid care va fi discutat n detaliu n seciunea urmtoare.

SINDROMUL CARCINOID

Caracteristici clinice

Trsaturile principale la prezentare, ct i pe parcur-sul bolii, rezultate n urma studiilor, sunt artate n Tabelul 22-6. Flush-ul i diareea sunt cele mai frecvente simptome ; ele apar la 73% dintre cazuri n faza iniial i n 89% din-tre cazuri n timpul bolii. Caracteristic pentru flush este de-butul brusc ; reprezint un eritem rou aprins sau violaceu al prii superioare a corpului, n special la nivelul gtului i al feei, adesea fiind asociat cu o senzaie de cldur loca-l i rar cu prurit, lcrimare, diaree sau edem facial. Flush-ul poate fi declanat de stres, alcool, efort fizic, anumite ali-mente, cum ar fi brnza sau anumite substane, ca de exem-plu catecolamine, pentagastrin i inhibitorii de recaptare ai serotoninei. Episoadele de flush pot fi scurte, mai ales n sta-diul iniial, cu o durat ntre 2 i 5 minute, sau pot dura ore, tardiv n evoluia bolii. Este de obicei asociat cu carcinoide-le de intestin subire metastazate, dar poate s apar i n ca-zul carcinoidelor de tract digestiv superior. n cazul carci-noidelor bronice, flush-ul are frecvent o durat de ore pn la zile, de culoare roie i asociat cu salivaie, lcrimare, dia-forez, diaree i hipotensiune arterial. Flush-ul asociat car-cinoidelor gastrice poate avea de asemenea o culoare roie, dar n schimb are o distribuie neuniform la nivelul gtului i al feei, dei flush-ul clasic ntlnit la carcinoidele intesti-nului subire poate fi prezent i n acest caz. Poate fi cauzat de alimente i poate fi nsoit de prurit.

Diareea este prezent n 32-73% dintre cazurile iniiale de boal i n 68-84% dintre cazuri apare pe parcursul bo-lii. Aceasta nsoete n mod obinuit flush-ul (85% dintre cazuri). Diareea este descris ca fiind apoas, 60% dintre pacieni avnd < 1 L/zi diaree. Steatoreea este prezent la 67% dintre cazuri i n 46% este mai mare de 15 g/zi (nor-mal < 7 g). Durerea abdominal poate nsoi diareea sau poate aprea n absena acesteia n 10-34% dintre cazuri.

Manifestrile cardiace apar la 11-20% dintre pacienii cu sindrom carcinoid la debut i n 17-56% (n medie 40%) n cursul bolii. Boala cardiac este cauzat de forma-rea plcilor fibroase (formate din celule musculare netede, miofibroblati i esut elastic) la nivelul endocardului, mai nti pe partea dreapt, dei leziunile pot aprea rar i pe partea stng, mai ales acolo unde exist foramen ovale pa-tent. Depozitele fibroase dense sunt mai frecvente pe faa ventricular a valvei tricuspide i mult mai rar pe cuspe-le valvei pulmonare. Predomin stenoza pulmonar rezulta-t n urma mobilitii reduse a valvei din cauza modificri-lor fibrotice, pe cnd la nivelul valvei tricuspide predomin regurgitarea, valva neputndu-se nchide complet. n gene-ral, dintre pacienii cu boal cardiac carcinoid, 97% au insuficien tricuspidian, 59% stenoz de tricuspid, 50% insuficien pulmonar, 25% stenoz pulmonar i 11% (0-25%) au afectare a prii stngi a inimii. Pn la 80% dintre pacienii cu leziuni cardiace dezvolt insuficien car-diac. Afectarea cardiac stng este mai puin extins, apa-re la 30% dintre autopsii i mai frecvent este afectat val-va mitral.

CAPITOLUL 22Tum


351Alte manifestri clinice includ wheezing-ul sau simpto-me specifice astmului (8-18%) i leziuni cutanate pelagro-ide (2-25%). Multe alte probleme extracardiace cauzate de fibroz au fost raportate, incluznd fibroz retroperitonea-l care determin obstrucie uretral, boala Peyronie a pe-nisului, fibroz intraabdominal i ocluzia arterelor i a ve-nelor mezenterice.

Fiziopatologie

Sindromul carcinoid s-a manifestat la 8% din 8 876 de pacieni cu tumori carcinoide, cu o rat de 1,4-18,4% n diferite studii. Acesta apare doar cnd concentraia produilor secretai de tumor este suficient de mare pen-tru a ajunge n circulaia sistemic. n 91% dintre cazuri, sindromul carcinoid se manifest dup apariia metastazelor hepatice. n mod excepional, o tumor carcinoid prima-r intestinal cu metastaze ganglionare i invazie retrope-ritoneal, un carcinoid pancreatic cu invazie n ganglio-nii limfatici retroperitoneali sau un carcinoid pulmonar ori ovarian cu acces direct la circulaia sistemic pot fi cau-za unui sindrom carcinoid, n lipsa metastazelor hepatice. Nu toate tumorile carcinoide au acelai risc de a metasta-za i de a determina un sindrom carcinoid (Tabelul 22-3). Carcinoidele de mezenteron reprezint cauza a 60-67% dintre sindroamele carcinoide, tumorile de proenteron 2-33%, tumorile de metenteron 1-8%, iar cele cu localiza-re primar necunoscut reprezint 2-15%.

Unul dintre produii de secreie principali ai tumori-lor carcinoide, implicat n producerea sindromului carci-noid, este reprezentat de serotonin [5-hidroxitriptamina (5-HT)] (Fig. 22-1), care este sintetizat din triptofan. Pn la 50% din triptofanul adus din alimentaie poate fi utili-zat de ctre celulele tumorale pentru a sintetiza serotoni-n, ceea ce poate duce la depozite insuficiente pentru con-versia n niacin ; astfel, unii pacieni (2,5%) dezvolt leziuni asemntoare celor din pelagr. Serotonina are numeroa-se efecte biologice, cum ar fi stimularea secreiei intestinale cu inhibiia absorbiei, stimularea creterii motilitii intes-tinale i stimularea fibrogenezei. n mai multe studii s-a ar-tat c 56-88% dintre toate tumorile carcinoide sunt asoci-ate cu o producie crescut de serotonin ; cu toate acestea, 12-26% dintre pacieni nu au dezvoltat sindromul carcinoid. Alt studiu demonstreaz c serotonina plachetar a fost cres-cut la 96% dintre pacienii cu tumor carcinoid de mez-enteron, la 43% dintre cei cu tumor carcinoid de proente-ron i la 0% dintre cei cu tumori carcinoide de metenteron. La 90-100% dintre pacienii cu sindrom carcinoid exist dovada produciei excesive de serotonin. Se consider c serotonina ar fi principala responsabil pentru diaree, din cauza efectelor sale asupra motilitii intestinale, mai ales prin aciunea asupra receptorilor 5-HT3 i mai puin prin receptorii 5-HT4. Antagonitii receptorilor pentru seroto-nin (n special antagonitii 5-HT3) amelioreaz diareea la muli dintre pacieni, dar nu la toi. Studii adiionale suge-reaz c prostaglandina E2 (PGE2) i tahichininele ar fi me-diatori importani ai diareei la unii pacieni. ntr-un studiu, nivelurile plasmatice ale tahichininei au fost corelate att

cu flush-ul, ct i cu diareea. Serotonina pare s nu fie im-plicat n apariia flush-ului, deoarece antagonitii recepto-rilor pentru serotonin nu reduc flush-ul. La pacienii cu tumor carcinoid gastric, flush-ul rou, neuniform, pruri-ginos este probabil cauzat de eliberarea de histamin, deoa-rece antagonitii receptorilor H1 i H2 l pot preveni. Multe studii au artat c tahichininele sunt depozitate n tumo-ra carcinoid i eliberate n timpul flush-ului. ns, alte stu-dii au demonstrat c la aceti pacieni, octreotidul poate re-duce flush-ul indus de pentagastrin, fr a modifica nivelul plasmatic crescut al substanei P, fapt ce sugereaz c ali mediatori sunt implicai n apariia flush-ului. A fost emi-s o ipotez conform creia exist o corelaie ntre apariia flush-ului i nivelurile plasmatice de tahichinine, dar fr le-gtur cu substana P. Att serotonina, ct i histamina par a fi responsabile de producerea wheezing-ului i a reaciei fi-brotice care implic cordul, boala Peyronie i fibroza intra-abdominal. Mecanismul exact al producerii bolii cardiace a rmas necunoscut, dei din ce n ce mai multe dovezi susin rolul principal pe care l-ar avea serotonina. Boala valvular cauzat de medicamentul dexfenfluramin, care acioneaz prin inhibarea apetitului, este dificil de deosebit histolo-gic de cea produs de carcinoid. Mai departe, agonitii re-ceptorilor de dopamin derivai din ergot, folosii n trata-mentul bolii Parkinson (pergolide, cabergolin), determin o afectare cardiac foarte asemntoare cu cea observat n sindromul carcinoid. Metaboliii fenfluraminei, ca i cei ai agonitilor receptorilor dopaminergici au o afinitate cres-cut pentru subtipul 5-HT2B al receptorilor serotoninergici, a cror activare determin inducerea mitozei fibroblatilor. Subtipurile receptorilor serotoninergici 5-HT1B,1D,2A,2B sunt exprimai n mod normal n celulele interstiiale ale val-velor cardiace. Se tie c niveluri crescute ale receptorilor 5-HT2B exist la nivelul valvelor cardiace, al fibroblatilor cardiaci i al cardiomiocitelor. Studii pe culturi de celu-le interstiiale din valve cardiace umane au demonstrat c aceste medicamente valvulopatice induc mitoza prin acti-varea receptorilor 5-HT2B i prin stimularea creterii facto-rului de transformare i a biosintezei colagenului. Aceste observaii susin ipoteza conform creia excesul de seroto-nin din tumorile carcinoide are un rol important n pato-genia valvular, posibil prin activarea receptorilor 5-HT2B din endocard. Att nivelul excesului de serotonin, ct i chimioterapia prealabil sunt factori importani n predicia progresului bolii cardiace. De asemenea, la pacienii cu boa-l cardiac, a fost raportat un nivel crescut de peptid natriu-retic atrial (PNA), dar rolul su n patogenez este necunos-cut. Oricum, niveluri plasmatice crescute de PNA nseamn un prognostic mai nefavorabil. Nivelurile plasmatice ale fac-torului de cretere al esutului conjunctiv sunt crescute n multe stri fibrotice ; niveluri crescute apar i la pacienii cu boal cardiac carcinoid i se coreleaz cu prezena disfunciei ventriculare drepte i mrimea regurgitaiei val-vulare la pacienii cu tumor carcinoid.

Pacienii pot dezvolta fie un sindrom carcinoid tipic, fie, rar, unul atipic. La pacienii cu forma tipic, care este frecvent cauzat de carcinoidele mezenteronului, conver-sia triptofanului n 5-HTP este etapa limitant a sintezei



352 (Fig. 22-1). Odat 5-HTP format, este rapid convertit n 5-HT i stocat n granulele secretorii ale tumorii sau ale trombocitelor. O cantitate mic rmne n plasm i este transformat n 5-HIAA, care apare n cantiti mari n uri-n. Aceti pacieni au un nivel general crescut de seroto-nin, niveluri crescute n snge i n trombocite i niveluri crescute de acid 5-hidroxiindolacetic n urin (5-HIAA). Unele tumori carcinoide produc un sindrom carcinoid ati-pic care pare a fi cauzat de deficitul enzimei dopa decarbo-xilaz ; astfel, 5-HTP nu poate fi transformat n 5-HT (se-rotonin), iar 5-HTP este eliberat n torentul sangvin (Fig. 22-1). La aceti pacieni, nivelurile plasmatice ale serotoni-nei pot fi normale, dar cele urinare pot fi crescute, deoare-ce o parte din 5-HTP este transformat n 5-HT la nivel re-nal. Caracteristic, 5-HTP i 5-HT urinare sunt crescute, dar nivelurile 5-HIAA sunt doar uor crescute. Carcinoidele de proenteron au probabilitatea cea mai mare s determine un sindrom carcinoid atipic.

Una dintre complicaiile iminente amenintoare de via ale sindromului carcinoid este criza carcinoid. Aceasta este mai frecvent la pacienii care au simptome intense sau niveluri urinare foarte mari de 5-HIAA (> 200 mg/dL). Crizele pot aprea spontan sau provocate de stres, anestezie, chimioterapie sau biopsie. Pacienii au flush in-tens, diaree, dureri abdominale, manifestri cardiace pre-cum tahicardie, hiper- sau hipotensiune arterial. Netratat corespunztor, criza poate fi fatal.

DIAGNOSTICUL TUMORII CARCINOIDE I AL SINDROMULUI CARCINOID

Diagnosticul sindromului carcinoid se bazeaz pe de-terminarea plasmatic sau urinar a serotoninei sau a metaboliilor acesteia n urin. Cel mai frecvent se de-termin 5-HIAA. Rezultate fals-pozitive apar la pacienii care consum alimente cu un coninut crescut de seroto-nin, cum ar fi banane, nuci, arahide, avocado, nuci ameri-cane (hicori) sau iau anumite medicamente (sirop de tuse care conine guaifenesin, acetaminofen, salicilai, inhibi-tori ai recaptrii serotoninei sau L-dopa). Limitele nor-male ale excreiei urinare de 5-HIAA sunt ntre 2-8 mg/dL. ntr-un studiu, excesul de serotonin a fost observat la 92% dintre pacienii cu sindrom carcinoid, iar n alt studiu, 5-HIAA a avut o sensibilitate de 73% i o specificitate de 100% pentru sindromul carcinoid.

Majoritatea medicilor folosesc doar rata excreiei urina-re a 5-HIAA ; cu toate acestea, nivelurile plasmatice i pla-chetare ale serotoninei ofer informaii suplimentare atunci cnd sunt disponibile. Nivelurile plachetare ale serotoninei sunt mai sensibile dect 5-HIAA urinar, dar n general nu sunt disponibile. Din cauza faptului c pacienii cu tumori carcinoide de proenteron pot avea un sindrom carcinoid atipic, atunci cnd este suspectat un astfel de caz i nivelu-rile urinare de 5-HIAA sunt normale sau uor crescute, pot fi determinai ali metabolii urinari ai triptofanului, ca de exemplu 5-HTP i 5-HT (Fig. 22-1).

Flush-ul apare n multe alte boli, cum ar fi mastocitoza sistemic, leucemia mieloid cronic cu eliberare crescut de serotonin, menopauza, reacii post-alcool sau glutamat, efecte adverse ale clorpropamidei, ale blocantelor canalelor de calciu i ale acidului nicotinic. Niciuna dintre acestea nu determin creterea urinar a 5-HIAA.

Diagnosticul de tumor carcinoid poate fi sugerat de sindromul carcinoid, de simptomele abdominale recurente la un pacient aparent sntos sau de descoperirea unei he-patomegalii sau a metastazelor hepatice asociate cu simp-tome minime. Carcinoidele ileale care reprezint pn la 25% dintre carcinoidele diagnosticate clinic trebuie suspec-tate la pacienii cu obstrucie intestinal, dureri abdomina-le, flush i diaree.

Nivelurile serice de cromogranina A sunt crescute la 56-100% dintre pacienii cu tumori carcinoide i se core-leaz cu mrimea tumorii. Nu sunt specifice tumorilor car-cinoide, pentru c sunt de asemenea crescute la pacienii cu PET sau alte tumori neuroendocrine. Nivelurile de enola-z neuronal specific plasmatic sunt i ele folosite ca mar-ker pentru tumorile carcinoide, dar sunt mai puin sensibile dect cromogranina A, fiind crescute la doar 17-47% din-tre pacieni.

TRATAMENT Sindromul carcinoid i tumorile carcinoide fr metastaze

SINDROMUL CARCINOID Tratamentul include evitarea condiiilor care precipit flush-ul, suplimentarea dietei cu nicotinamid, tratamentul insuficienei cardiace cu diuretice, tratamentul wheezing-ului cu bronhodilata-toare orale i controlul diareei cu ageni antidiareici, cum ar fi loperamid sau difenoxilat. Dac totui persist simp-tomele, antagonitii receptorilor pentru serotonin sau analogii de somatostatin sunt alte variante (Fig. 22-2).

Exist 14 subclase de receptori pentru serotonin, dar nu exist antagoniti pentru fiecare. Antagonitii recep-torilor 5-HT1 i 5-HT2 sunt metilsergida, ciproheptadin i ketanserin, toi folosii n controlul diareei, dar fr efect asupra flush-ului. Folosirea metilsergidei este limi-tat, deoarece poate cauza sau spori fibroza retroperito-neal. Ketanserina diminueaz diareea la 30-100% dintre pacieni. Antagonitii receptorilor 5-HT3 (ondansetron, tropisetron, alosetron) pot controla diareea i greaa la aproape 100% dintre pacieni i ocazional pot ameliora flush-ul. O combinaie a antagonitilor de receptori his-taminici H1 i H2 (difenhidramin i cimetidin sau raniti-din) poate controla flush-ul la pacienii cu carcinoid de proenteron.

Analogii sintetici de somatostatin (octreotid, lanreo-tid) sunt n momentul de fa cei mai folosii pentru con-trolul simptomelor pacienilor cu sindrom carcinoid (Fig. 22-2). Aceste medicamente sunt utile n ameliorarea simptomelor i scderea nivelurilor urinare ale 5-HIAA la pacienii cu acest sindrom. Octreotide-LAR i lanre-otid-SR/autogel (Somatuline) controleaz simptomele

CAPITOLUL 22Tum


353

la 74 pn la 68% dintre pacienii cu sindrom carcino-id, ntre 51-59% avnd i rspuns biochimic. Pacienii cu simptome uoare spre moderate sunt de obicei tratai iniial cu octreotid 100 g s.c. la fiecare 8 ore sau ncep cu formele de depozit cu durat lung de aciune admi-nistrate lunar (octreotid-LAR i lanreotid-autogel). 40% dintre pacieni scap de sub control dup un timp de aproximativ 4 luni, iar doza de depozit trebuie crescu-t i de asemenea adugat forma cu durat scurt de aciune, octreotid s.c.

Boala cardiac carcinoid este asociat cu scde-rea mediei de via (3,8 ani) i deci trebuie investigat i evaluat cu atenie la toi pacienii cu sindrom carcinoid. Ecocardiografia transtoracic rmne baza stabilirii dia-gnosticului de boal cardiac carcinoid i n determi-narea tipului i a extensiei modificrilor. Tratamentul cu

diuretice i analogi de somatostatin poate reduce efec-tele negative asupra hemodinamicii i, secundar, riscul de insuficien cardiac. Rmne neclar dac tratamen-tul pe termen lung cu aceste medicamente scade pro-gresia bolii cardiace carcinoide. Valvuloplastia cu balon pentru stenoza valvelor sau chirurgia cardiac valvular pot fi necesare.

La pacienii cu criz carcinoid, analogii de soma-tostatin sunt utilizai att pentru a trata, ct i pen-tru a preveni apariia acesteia n timpul evenimentelor declanatoare cunoscute, cum ar fi interveniile chirurgi-cale, anestezia, chimioterapia i stresul. Se recomand ca 150-250 g de octreotid s.c. la fiecare 6-8 ore s fie folo-site nainte de anestezie i s se continue pe toat dura-ta procedurii.

Astzi, preparatele cu eliberare prelungit att ale oc-treotidului [octreotid-LAR (long acting release), 10, 20, 30 mg], ct i ale lanreotidului [lanreotide PR (prolonged release, lanreotid autogel), 60, 90, 120 mg] sunt dispo-nibile i larg folosite datorit facilitrii tratamentului pe termen lung. Octreotid-LAR (30 mg/lun) determin un nivel plasmatic 1 ng/mL pentru 25 de zile, pe cnd for-ma fr eliberare prelungit necesit trei pn la ase injecii pe zi. Lanreotide autogel (Somatuline) se admi-nistreaz la fiecare 4-6 sptmni.

Efectele adverse pe termen scurt apar la jumtate dintre pacieni. Cele mai frecvente sunt durerea la locul injectrii i efectele adverse gastrointestinale (59% dis-confort, 15% grea, diaree). Acestea sunt n mod nor-mal de scurt durat i nu ntrerup tratamentul. Efectele adverse importante pe termen lung includ formarea de calculi biliari, steatoree i scderea toleranei la glucoz. Incidena calculilor biliari/noroiului biliar a fost raportat ntr-un studiu ca fiind de 52%, 7% avnd boal simpto-matic care a necesitat intervenie chirurgical.

Interferonul pare a fi eficient n controlul simpto-melor sindromului carcinoid, fie singur, fie n combinaie cu embolizarea arterei hepatice. Interferonul singur determin o rat de rspuns de 42%, iar n combinaie cu embolizarea arterei hepatice, diareea a fost controla-t timp de un an n 43%, iar flush-ul n 86% dintre cazuri.

Embolizarea arterei hepatice singur sau cu chimi-oterapie (chemoembolizare) a fost folosit n controlul simptomelor sindromului carcinoid. Doar embolizarea a controlat simptomele la 76% dintre pacieni, iar che-moembolizarea (5-fluorouracil, doxorubicin, cisplatin, mitomicin) la 60-75% dintre pacieni. Embolizarea arte-rei hepatice poate avea reacii adverse importante, in-cluznd grea, vrsturi, dureri i febr. n dou stu-dii, ntre 5-7% dintre pacieni au decedat ca urmare a complicaiilor ocluziei arterei hepatice.

Alte medicamente au fost folosite cu succes pe un numr mic de pacieni pentru a controla simptomele sindromului carcinoid. Paraclorofenilanina poate inhiba

Somatostatinnativ

Lanreotid

Octreotid

111In-[DTPA-D-Phe1, Tyr3]-octreotid =111In-pentetreotid; Octreoscan-111

90Y-[DOTA0-D-Phe1,Tyr3]-octreotid

177Lu-[DOTA0-D-Phe1,Tyr3]-octreotat

ALA GLY LYS

LYS

LYS

ASN PHE

SER THR

THR

THR

TYR

THRPHE

VAL

PHE

TRP

CYS

CYS

CYS

CYS

S

S

S

S

CYS

CYS

S

S

CYS

CYS

S

S

CYS

CYS

S

S

CYS

CYS

S

S

D-NAL

D-PHE

D-PHE

D-TRP

LYS

PHE

THR

D-TRP

LYS

TYR

THR

D-TRP

LYS

TYR

THR

D-TRP

LYS

TYR

THR

D-TRP

HOOC-CH2

HOOC-CH2

CH2-CO

CH2-COOH

CH2-COOH

COOHHOOC

NHHOOC

N(CH2)2N(CH2)2N

D-PHE

D-PHE

THR-ol

THR-ol

THR-ol

N NO

N N

90Y

111In

COOHHOOC

NHHOOC

N NO

N N

177Lu

FIGURA 22-2 Structura somatostatinei i a analogilor sintetici folosii pentru diagnostic i tratament.



354 hidroxilaza triptofanului i astfel conversia triptofanu-lui n 5-HTP. Oricum, efectele adverse grave, cum ar fi tulburrile psihiatrice, l fac intolerabil pe termen lung. -metildopa inhib conversia 5-HTp n 5-HT, dar efecte-le sale sunt doar pariale. Terapia cu radioreceptor pep-tid (folosete radioterapia prin analogi de somatostati-n marcai radioactiv), microsferele marcate radioactiv i alte metode de tratament al bolii metastatice avansa-te pot facilita controlul sindromului carcinoid i sunt dis-cutate ntr-o seciune urmtoare, legat de tratamentul bolii n stadiu avansat.

TUMORI CARCINOIDE (FR METASTA-ZE) Singura terapie potenial curativ este chirurgia. Mrimea rezeciei este determinat de faptul c proba-bilitatea de a metastaza crete odat cu dimensiunea tu-morii. Pentru carcinoidele apendiculare < 1 cm, apendi-cectomia simpl a fost curativ n cazul a 103 pacieni urmrii 35 de ani. Pentru carcinoidele rectale, rezecia local este de asemenea curativ. n cazul carcinoide-lor intestinului subire < 1 cm, nu s-a ajuns la un con-sens. Deoarece ntre 15-69% dintre carcinoidele intesti-nului subire cu aceast dimensiune au metastaze, dup cum demonstreaz unele studii, se recomand rezecia larg a tumorii i rezecia n bloc a ganglionilor limfa-tici adiaceni mezenterici. Dac tumora carcinoid este > 2 cm, pentru carcinoamele rectale, apendiculare i ce-le ale intestinului subire se recomand o intervenie to-tal. Aceasta include o hemicolectomie dreapt n cazul carcinoidului apendicular, o rezecie abdominoperinea-l sau una anterioar joas pentru carcinoidele rectale i o rezecie n bloc a ganglionilor limfatici adiaceni pen-tru carcinoidele intestinale. n cazul carcinoidelor apen-diculare cu dimensiuni ntre 1-2 cm, unii medici reco-mand o simpl apendicectomie, pe cnd alii prefer o hemicolectomie dreapt. Pentru carcinoidele rectale n-tre 1-2 cm, se recomand o excizie local n toat grosi-mea tumorii.

n cazul carcinoidelor gastrice tip I sau II, care de obi-cei sunt < 1 cm, ndeprtarea endoscopic este reco-mandat. Dac tumora carcinoid gastric tip I sau II este > 2 cm sau dac exist invazie local, unii recoman-d gastrectomia total, pe cnd alii recomand antrec-tomia n tipul I pentru a reduce hipergastrinemia, ceea ce n unele studii a dus la regresia tumorii. Pentru carci-noidele gastrice tip I sau II de 1-2 cm, nu s-a ajuns la un acord, existnd recomandarea de tratament endoscopic urmat de tratament cronic cu somatostatin i urmri-re atent sau de tratament chirurgical. Carcinoidele gas-trice tip III > 2 cm au ca indicaie excizia i ndeprtarea ganglionilor limfatici regionali. Majoritatea tumorilor < 1 cm sunt tratate endoscopic.

Rezecia metastazelor hepatice izolate sau limitate poate aduce un beneficiu i va fi discutat ntr-o seciune urmtoare la tratamentul bolii n stadiu avansat.

TUMORI PANCREATICE ENDOCRINE

PET-urile funcionale se prezint clinic prin simptome datorate hormonilor n exces. Doar mai trziu, n timpul evoluiei bolii, tumora per se determin simptome eviden-te, cum ar fi durerea abdominal. n schimb, toate simpto-mele PET-urilor nefuncionale sunt determinate de tumo-ra per se. Rezultatul final al acestora este c unele PET-uri funcionale se pot manifesta prin simptome severe, fiind de fapt tumori primare mici sau nedetectabile, pe cnd tumo-rile nefuncionale se manifest trziu n evoluie ca tumori mari, care au frecvent metastaze. Media de ani ntre debu-tul simptomelor continue i diagnostic a sindromului PET funcional este de 4-7 ani. Astfel, diagnosticul este omis frecvent pentru perioade lungi de timp.

TRATAMENT Tumori endocrine pancreatice

Tratamentul PET-urilor necesit dou strategii diferite. n primul rnd, tratamentul trebuie orientat ctre exce-sul hormonal, cum este de exemplu hipersecreia gas-tric acid n gastrinoame sau hipoglicemia n insuli-noame. Secreia ectopic de hormoni determin n mod obinuit simptomele pentru care se prezint pacien-tul i poate cauza complicaii amenintoare de via. n al doilea rnd, toate tumorile, cu excepia insulinoame-lor, determin metastaze n > 50% dintre cazuri (Tabelul 22-2) ; aadar, tratamentul trebuie s fie direcionat i spre tumora per se. Deoarece la muli dintre pacieni aceste tumori nu sunt curabile chirurgical din cauza prezenei bolii avansate la momentul diagnosticului, rezecia chirurgical n scop curativ, care se adreseaz ambelor aspecte discutate, este adeseori imposibil.

GASTRINOMUL (SINDROMUL ZOLLINGER-ELLISON)

Gastrinomul este o tumor neuroendocrin care secre-t gastrin ; hipergastrinemia rezultant determin hiper se-creie gastric acid [sindromul Zollinger-Ellison (ZES)]. Hipergastrinemia cronic determin hipersecreie gastric acid marcat, ngroarea mucoasei gastrice cu creterea nu-mrului de celule parietale i proliferarea celulelor gastrice ECL. Hipersecreia gastric acid determin n mod tipic ulcer peptic, frecvent refractar i sever, i, de asemenea, dia-ree. Cele mai comune simptome la prezentare sunt durerea abdominal (70-100%), diareea (37-73%) i boala de reflux gastroesofagian (GERD) (30-35%) ; 10-20% au doar diaree. Dei ulcerul peptic poate avea localizri neobinuite, ma-joritatea pacienilor au ulcer duodenal. Observaii impor-tante care ar putea sugera diagnosticul sunt ulcerul peptic (PUD) nsoit de diaree ; PUD cu localizare neobinuit sau ulcere multiple ; PUD refractar la tratament sau persistent ; PUD asociat cu pliuri gastrice proeminente ; PUD asoci-at altor semne sugestive pentru MEN 1 (endocrinopatie,

CAPITOLUL 22Tum


355istoric familial de ulcer sau endocrinopatie, nefrolitiaz) ; i PUD fr Helicobacter pylori prezent. H. pylori este prezent la > 90% dintre ulcerele peptice idiopatice, dar este prezent la < 50% dintre pacienii cu gastrinom. Diareea cronic fr explicaie ar trebui, de asemenea, s sugereze diagnosticul de gastrinom.

Aproximativ 20-25% dintre pacienii cu ZES au MEN 1, i n cele mai multe cazuri hiperparatiroidismul este pre-zent naintea gastrinomului. Aceti pacieni sunt tratai dife-rit fa de cei fr MEN 1 ; aadar, MEN 1 trebuie investigat la toi pacienii prin istoricul familial i prin determinarea calciului plasmatic ionizat, a nivelurilor de prolactin i a nivelurilor hormonale (parathormon, hormon de cretere).

Majoritatea gastrinoamelor (50-70%) sunt prezente la ni-velul duodenului, urmate de pancreas (20-40%) i alte lo-calizri intraabdominale (mezenter, ganglioni limfatici, tract biliar, ficat, stomac, ovar). Foarte rar, tumora poate avea lo-calizare extradigestiv. n MEN 1, gastrinoamele sunt loca-lizate n mod normal tot la nivelul duodenului (70-90%), urmate de pancreas (10-30%) i sunt aproape ntotdeauna multiple. Aproximativ 60-90% dintre gastrinoame sunt ma-ligne (Tabelul 22-2) cu metastaze la nivelul ficatului i al ganglionilor limfatici. Metastaze la distan, cum ar fi cele osoase, apar la 12-30% dintre pacienii cu metastaze hepatice.

Diagnostic

Diagnosticul ZES necesit demonstrarea hipergastrine-miei anormale dup un post prelungit, de obicei hipergas-trinemie cu o producie acid bazal gastric (BAO) cres-cut (hiperclorhidrie). Mai mult de 98% dintre pacienii cu gastrinom au hipergastrinemie dup o pauz alimenta-r, dei n 40-60% dintre cazuri nivelul poate fi crescut de mai puin de zece ori. Aadar, cnd este suspectat acest diag-nostic, trebuie determinat n primul rnd gastrina jeun. Este important de reinut c medicamentele inhibitorii ale aciditii gastrice, cum ar fi inhibitorii pompei de protoni (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabepra-zol) pot inhiba secreia acid suficient, astfel nct s cauze-ze hipergastrinemie ; din cauza duratei lungi de aciune a acestor medicamente, folosirea lor trebuie oprit cu o spt-mn nainte de determinarea gastrinei. ntreruperea inhi-bitorilor pompei de protoni (PPI) trebuie fcut cu atenie i cel mai bine n cooperare cu unitile de gastroenterolo-gie cu experien n acest domeniu. Folosirea larg a PPI poate determina obinerea unui diagnostic fals-pozitiv de ZES prin hipergastrinemia determinat la pacienii cu boa-l peptic idiopatic (fr ZES) ; aceasta duce la un diagnos-tic fals-pozitiv, deoarece dozele de PPI, folosite de rutin n tratamentul bolii peptice idiopatice, controleaz simptome-le la majoritatea ZES i astfel mascheaz diagnosticul. Dac este suspectat ZES i nivelul de gastrin este crescut, este important de artat c aceast cretere a aprut atunci cnd pH-ul gastric este 2,0, deoarece hipergastrinemia fizio-logic secundar aclorhidriei (gastrit atrofic, anemie per-nicioas) este una dintre cele mai importante cauze de hi-pergastrinemie. Aproape toi pacienii cu gastrinom au pH

2 dup repaus alimentar atunci cnd opresc medicamen-tele antisecretorii. Dac gastrina post repaus alimentar este > 1 000 pg/mL (cretere de 10 ori) i pH-ul este 2, ceea ce se ntmpl la 40-60% dintre pacienii cu gastrinom, di-agnosticul de ZES este stabilit dup ce a fost exclus sindro-mul stenozei de antru. La pacienii cu hipergastrinemie jeun < 1 000 pg/mL i pH gastric 2,0, alte cauze se pot comporta ca ZES, ca, de exemplu, infecia cu H. pylori, hi-perplazia/hiperfuncia celulelor antrale G, obstrucia evacu-rii gastrice i, foarte rar, insuficiena renal. Pentru a stabili diagnosticul n acest caz, ar trebui efectuate determinarea BAO i testul secreiei provocate cu secretin. La pacienii cu ZES fr intervenii chirurgicale anterioare de reduce-re a acidului gastric, BAO este de obicei (> 90%) crescut (> 15 meq/h). Testul secreiei provocate cu secretin este de obicei pozitiv, cu criteriul de a avea > 120 pg/mL cretere peste nivelul bazal, criteriu care ofer cea mai nalt sensibi-litate (94%) i specificitate (100%).

TRATAMENT Gastrinoame

Hipersecreia acid gastric la pacienii cu gastrinoa-me poate fi controlat n aproape toate cazurile de me-dicamente antisecretorii gastrice. Din cauza duratei lor lungi de aciune i a potenei, care permit administra-rea dozelor o dat sau de dou ori pe zi, PPI-urile (inhi-bitorii ATP-azei H+, K+) sunt medicamentele de prim alegere. Antagonitii receptorilor histaminici H2 sunt de asemenea eficieni, dei dozele sunt mai mari i cu ad-ministrare mai frecvent (la 4-8 ore). La pacienii cu MEN 1 i hiperparatiroidism, corecia hiperparatiroidismului crete sensibilitatea la antisecretoriile gastrice i scade producia bazal acid. Tratamentul pe termen lung cu PPI (> 15 ani) s-a dovedit a fi eficient i sigur, fr dez-voltarea tahifilaxiei. Dei pacienii cu ZES, n special cei cu MEN 1, dezvolt mai frecvent carcinoide gastrice, nu exist date care s ateste c folosirea pe termen lung a PPI reprezint un risc la aceti pacieni. Folosirea pe ter-men lung a PPI la pacienii ZES poate duce la un deficit de vitamin B12 ; deci, nivelurile de vitamin B12 trebuie urmrite pe parcursul evoluiei bolii.

Dei exist o capacitate crescut n a controla hiper-secreia, mai mult de 50% dintre pacienii care nu sunt vindecai (> 60%) vor muri de complicaiile determina-te de tumor. La prezentare, examenele imagistice aten-te sunt eseniale pentru localizarea tumorii i extensia acesteia. O treime dintre pacieni se prezint cu metas-taze hepatice i la 15% dintre aceti pacieni boala es-te limitat, astfel nct rezecia chirurgical este posibi-l. Vindecarea chirurgical pe termen scurt este posibil la 60% dintre pacienii fr MEN 1 sau metastaze hepa-tice (40% dintre toi pacienii) i la 30% dintre pacieni pe termen lung. La pacienii cu MEN 1, cura chirurgica-l pe termen lung esta rar, deoarece tumorile sunt mul-tiple, frecvent avnd metastaze n ganglionii limfatici.



356 Aadar, toi pacienii cu gastrinom, dar fr MEN 1 sau alt condiie medical care s limiteze sperana de via, ar trebui s sufere o intervenie chirurgical fcut de un chirurg cu experien n tratamentul acestei boli.

INSULINOAME

Insulinomul este o tumor endocrin a pancreasului despre care se crede c provine din celulele beta care secre-t insulin ectopic, fapt ce determin hipoglicemie. Vrsta medie de apariie este ntre 40 i 50 de ani. Cele mai frec-vente simptome clinice sunt determinate de efectul hipo-glicemiei asupra SNC (simptome neuroglicemice) i aces-tea includ confuzie, cefalee, dezorientare, tulburri vizuale, comportament iraional i chiar com. De asemenea, ma-joritatea pacienilor au simptome cauzate de excesul de catecolamine eliberate secundar hipoglicemiei, cum ar fi transpiraii, tremor i palpitaii. n mod caracteristic, aceste crize sunt asociate postului prelungit.

Insulinomul este n general mic (> 90% sunt < 2 cm) i unic (90%) ; doar 5-15% sunt maligne i au aproape n-totdeauna localizare la nivelul pancreasului, avnd o distri-buie n mod egal mprit ntre capul, corpul i coada pancreasului.

Insulinoamele ar trebui suspectate la toi pacienii cu hipoglicemie, mai ales atunci cnd istoricul sugereaz cri-ze aprute dup post alimentar sau cu istoric familial de MEN 1. Insulina este sintetizat ca proinsulin, care con-st ntr-un lan de 21 de aminoacizi i un lan de 30 de aminoacizi, unite printr-un peptid de conexiune de 33 de aminoacizi (peptidul C). n insulinoame, pe lng niveluri-le mari de insulin, se gsesc i niveluri crescute de proin-sulin i de peptid C.

Diagnostic

Diagnosticul insulinomului necesit demonstrarea ni-velului crescut de insulin n timpul hipoglicemiei. Alte condiii pot determina hipoglicemie post repaus alimentar, cum ar fi utilizarea defectuoas sau clandestin a insulinei sau a agenilor hipoglicemiani, boal hepatic sever, alcoo-lism, nutriie inadecvat i alte tumori extrapancreatice. Mai departe, hipoglicemia postprandial poate fi confundat cu insulinomul, fiind cauzat de numeroase afeciuni. n mod particular n acest caz, este important de reinut frecvena tot mai mare a hipoglicemiei dup operaia de bypass gas-tric n tratamentul obezitii, operaie larg utilizat astzi. Cel mai de ncredere test pentru diagnosticul insulinomu-lui este determinarea glicemiei, a peptidului C, a proinsu-linei i a insulinei la fiecare 4-8 ore dup repaus alimentar de 72 de ore. Dac n orice moment al testului, pacientul devine simptomatic sau nivelul de glucoz scade persistent < 2,2 mmol/L (40 mg/dL), testul trebuie ncheiat i pro-be de snge trebuie recoltate pentru analizele descrise ante-rior, naintea administrrii de glucoz. ntre 70-80% dintre pacieni vor dezvolta hipoglicemie n primele 24 de ore i 98% n primele 48 de ore. La pacienii cu greutate normal,

nivelurile serice de insulin ar trebui s fie < 43 pmol/L (< 6 U/mL) cnd glicemia este < 2,2 mmol/L (< 40 mg/dL) i raportul insulin la glucoz este < 0,3 (mg/dL). Atunci cnd avem nivelul de insulin > 6 mL i glucoza < 40 mg/dL, mai sunt necesare nivelurile de peptid C i proinsulin seric crescute, un raport insulin/glucoz > 0,3, i un ni-vel plasmatic de -hidroxibutirat sczut pentru a pune dia-gnosticul de insulinom. Utilizarea ilegal de insulin sau de ageni hipoglicemiani este greu de deosebit de un insulo-nom. Combinaia determinrilor nivelurilor de proinsulin (care este normal la utilizatorii de insulin exogen/ageni hipoglicemiani), de peptid C (sczut la utilizatorii exogeni de insulin), anticorpi antiinsulin (pozitivi la utilizatorii de insulin exogen) i determinarea nivelurilor de sulfonilu-reice n ser sau plasm va asigura efectuarea unui diagnos-tic corect. Diagnosticul insulinomului s-a complicat prin in-troducerea unor analize specifice pentru insulin, care nu interacioneaz cu proinsulina, cum fceau o mare parte din-tre analizele radioimune (RIA) i astfel dau rezultate plas-matice mai sczute ale insulinei. Utilizarea crescut a acestor teste specifice pentru insulin a dus la creterea numrului de pacieni cu insulinom, acestea avnd valori ale insulinei plasmatice mai mici dect nivelul de 6 U/mL caracteristic insulinoamelor, obinut prin RIA. La aceti pacieni, deter-minarea nivelurilor de proinsulin i peptid C n timpul hi-poglicemiei sunt de ajutor n stabilirea diagnosticului corect. Un nivel crescut de proinsulin cnd glucoza dup repaus alimentar este < 45 mg/dL este sensibil i specific.

TRATAMENT Insulinoame

Doar 5-15% dintre insulinoame sunt maligne ; astfel, dup investigaiile imagistice necesare (vezi mai depar-te n acest capitol), trebuie realizat intervenia chirurgi-cal. n diferite studii, ntre 75-100% dintre pacieni sunt vin decai chirurgical. nainte de intervenia chirurgical, hipoglicemia poate fi controlat de cantiti mici de ali-mente sau de utilizarea diazoxidului (150-800 mg/dL). Diazoxidul este o benzothiadiazid ale crui efecte hiper-glicemiante sunt datorate inhibrii de insulin. Efectele adverse sunt retenia de sodiu i simptomele gastroin-testinale cum este greaa. Aproximativ 50-60% dintre pacieni rspund la diazoxid. Alte medicamente eficiente n controlul hipoglicemiei la unii pacieni sunt verapami-lul i difenilhidantoina. Analogii de somatostatin cu du-rat lung de aciune, cum sunt octreotidul i lanreotidul sunt eficieni la 40% dintre pacieni. Cu toate acestea, oc-treotidul trebuie utilizat cu grij, pentru c inhib secreia hormonului de cretere i poate modifica nivelurile plas-matice de glucagon ; astfel, la unii pacieni poate agrava hipoglicemia.

Pentru restul de 5-15% dintre pacieni cu forme ma-ligne, se folosesc iniial aceleai medicamente sau ana-logii de somatostatin. La un numr mic de pacieni cu insulinom, unii dintre ei cu tumori maligne, inhibitorii

CAPITOLUL 22Tum


357(everolimus, rapamicin) intei rapamicinei la mamifere (mTor) au controlat hipoglicemia. Dac nu sunt eficieni, numeroase tratamente antitumorale, cum sunt emboli-zarea arterei hepatice, chemoembolizarea i radioterapia cu receptori peptidici, au fost folosite ( vezi Tratamentul specific antitumoral).

Insulinoamele, fiind frecvent benigne (> 90%) i loca-lizate intrapancreatic, sunt rezecate cu o frecven cres-cut prin laparoscopie, care are o rat de morbiditate mai mic. Aceast metod necesit ca insulinomul s fie localizat prin investigaii imagistice anterior interveniei.

GLUCAGONOAME

Glucagonomul este o tumor endocrin a pancrea-sului care secret cantiti excesive de glucagon, ceea ce determin un sindrom diferit, caracterizat prin dermati-t, intoleran la glucoz sau diabet i scdere pondera-l. Glucagonomul apare n general ntre 45 i 70 de ani. Tumora i face simit prezena printr-o dermatit carac-teristic (eritem necrotic migrator) (67-90%), nsoit de intoleran oral la glucoz (40-90%), scdere ponderal (66-96%), anemie (33-85%), diaree (15-29%) i trombem-bolism (11-24%). Rash-ul caracteristic debuteaz de obicei ca un eritem circular n zonele periorificiale i acolo unde ariile de tegument se ating, n special la nivel inghinal i fesier. Acesta devine progresiv reliefat i se formeaz bule ; cnd bulele se rup, apar ariile erodate. Leziunile pot crete i descrete. Dezvoltarea unui rash asemntor la pacienii care primesc terapie cu glucagon sugereaz faptul c acesta este efectul direct al hiperglucagonemiei. O trstur frec-vent depistat n laborator este hiperaminoacidemia, care apare la 26-100% dintre pacieni.

Glucagonoamele sunt n general tumori mari n mo-mentul diagnosticului (5-10 cm). ntre 50-80% apar la ni-velul cozii pancreasului. ntre 50 pn la 82% au semne de metastaze n momentul prezentrii, de obicei hepatice. Glucagonoamele sunt rar extrapancreatice i de obicei sunt unice.

Diagnostic

Diagnosticul este confirmat prin demonstrarea nivelului plasmatic crescut de glucagon. Este caracteristic creterea nivelului plasmatic de glucagon peste 1 000 pg/mL (nor-mal este < 150 pg/mL) n 90% dintre cazuri ; 7% sunt ntre 500 i 1 000 pg/mL i 3% au < 500 pg/mL. O tendin c-tre scderea nivelului la diagnostic a fost observat n ulti-ma decad. Un nivel plasmatic al glucagonului > 1 000 pg/mL este considerat suficient pentru diagnosticul de gluca-gonom. Alte boli care determin creterea nivelului plas-matic de glucagon sunt insuficiena renal, pancreatita acu-t, hipercorticismul, insuficiena hepatic, stresul sever i postul prelungit sau hiperglucagonemia familial, la fel ca i tratamentul cu danazol. Cu excepia cirozei, niciuna din-tre aceste boli nu cresc glucagonul plasmatic > 500 pg/mL.

Eritemul necrotic migrator nu este patognomonic glu-cagonomului, acesta aprnd i n cadrul bolilor mielopro-liferative, al infeciei cu hepatit B, al malnutriiei, al sin-dromului de intestin scurt, al bolilor inflamatorii intestinale i al malabsorbiei.

TRATAMENT Glucagonoame

La 50-80% dintre pacieni, metastazele hepatice sunt deja prezente i rezecia curativ chirurgical nu es-te posibil. Rezecia parial la pacienii cu boal avan-sat sau cu alte tratamente antitumorale poate fi bene-fic (vezi Tratament specific antitumoral). Analogii de somatostatin cu durat lung de aciune, cum sunt oc-treotidul i lanreotidul mbuntaesc evoluia rash-ului la 75% dintre pacieni i, de asemenea, au efect favora-bil asupra scderii ponderale, durerii i diareei, dar nu au efect asupra intoleranei la glucoz.

SINDROMUL SOMATOSTATINOMULUI

Sindromul somatostatinomului este determinat de NET, care secret cantiti excesiv crescute de somatostatin, ce determin un sindrom specific, caracterizat prin diabet za-harat, colecistopatie, diaree i steatoree. Nu exist nicio diferen n literatur ntre o tumor care are imunoreacti-vitate stomatostatin-like (somatostatinom) i o tumor care produce (11-45%) sau nu (55-90%) un sindrom clinic (sin-dromul somatostatinomului) prin secreia de somatostatin. ntr-o analiz a 173 de cazuri cu somatostatinom, doar 11% au fost asociate cu sindromul somatostatinomului. Media de vrst este de 51 de ani. Somatostatinoamele au ca localizare primar pancreasul i intestinul subire, iar frecvena simp-tomelor i a apariiei sindromului somatostatinomului di-fer n funcie de localizare. Simptomele caracteristice sunt mai frecvente n localizarea pancreatic dect n cea intes-tinal a somatostatinoamelor : diabet zaharat (95% vs. 21%), colecistopatie (94% vs. 43%), diaree (92% vs. 38%), steato-ree (83% vs. 12%), hipoclorhidrie (86% vs. 12%) i scde-re ponderal (90% vs. 69%). Sindromul somatostatinomului se manifest la 30-90% dintre somatostatinoamele pancre-atice i la 0-5% dintre cele intestinale. n numeroase stu-dii, 43% dintre toate NET duodenale conineau granule de somatostatin ; chiar i aa, sindromul somatostatinomului este rar ntlnit (< 2%). Somatostatinomul este localizat n pancreas la 56-74% dintre cazuri, sediul primar fiind capul pancreasului. Tumorile sunt n general unice (90%) i mari (dimensiunea medie fiind de 4,5 cm). Metastazele hepati-ce sunt frecvente, fiind prezente la 69-84% dintre pacieni. Somatostatinoamele sunt rare la pacienii cu MEN 1, ap-rnd doar la 0,65%.

Somatostatina este un tetradecapeptid larg rspndit la nivelul SNC i al tractului GI, unde funcioneaz ca neuro-transmitor sau are aciune paracrin, respectiv autocri-n. Este un inhibitor puternic al multor procese, incluznd



358 eliberarea aproape a tuturor hormonilor, secreia acid, se-creia pancreatic i intestinal i absorbia intestinal. Majo-ritatea manifestrilor clinice se leag direct de aceste aci-uni inhibitorii.

Diagnostic

n majoritatea cazurilor, somatostatinoamele au fost descoperite accidental, fie n timpul unei colecistectomii, sau a unei endoscopii. Prezena corpilor psammoma fie-o tumor duodenal ar trebui s ridice suspiciunea aces-tui diagnostic. Tumorile duodenale care conin somato-statin sunt asociate din ce n ce mai mult cu boala von Recklinghausens. Majoritatea acestor tumori (> 98%) nu determin sindromul somatostatinomului. Diagnosticul acestui sindrom necesit demonstrarea nivelurilor plasma-tice crescute de somatostatin.

TRATAMENT Somatostatinoame

Tumorile pancreatice au frecvent (70-92%) metasta-ze la prezentare, pe cnd doar 30-69% dintre somatos-tatinoamele intestinale au metastaze. Tratamentul de elecie este cel chirurgical n cazul celor fr metastaze hepatice diseminate. Simptomele pacienilor cu sindro-mul somatostatinomului sunt ameliorate de tratamentul cu octreotid.

VIPoame

VIPoamele sunt tumori endocrine care secret cantiti excesive de peptid intestinal vasoactiv, ce determin un sin-drom diferit, caracterizat prin diaree n cantiti mari, hi-pokaliemie i deshidratare. Acest sindrom este cunoscut i ca sindromul Verner-Morrison, holer pancreatic sau sin-dromul WDHA ce semnific diaree apoas(watery diar-rhea), hipokaliemie i aclorhidrie, simptome pe care unii pacieni le dezvolt. Media de vrst a pacienilor cu acest sindrom este de 49 de ani ; chiar i aa, poate aprea i n copilrie, caz n care este cauzat de un ganglioneurom sau un ganglioneuroblastom.

Principalele simptome sunt diareea n cantitate mare (100%), suficient de sever nct s provoace hipokaliemie (80-100%), deshidratare (83%), hipoclorhidrie (54-76%) i flush (20%). Diareea este de natur secretorie, persistent de-a lungul repausului alimentar i aproape ntotdeauna > 1 L/zi i n 70% dintre cazuri este > 3 L/zi. n unele stu-dii, la aproape jumtate dintre pacieni, diareea a fost inter-mitent la nceput. Majoritatea pacienilor nu au i steato-ree (16%), iar volumul crescut al scaunului este cauzat de excreia crescut de sodiu i potasiu, care, mpreun cu ani-onii, determin osmolalitatea scaunului. Pacienii au frec-vent hiperglicemie (25-50%) i hipercalcemie (25-50%).

VIP, un peptid de 28 de aminoacizi, este un neurotrans-mi tor important, prezent ubicuitar la nivelul SNC i al tractului GI. Aciunile sale includ stimularea secreiei clo-rului la nivelul intestinului subire ; de asemenea are efecte

asupra contractilitii muchiului neted, inhib secreia aci-d i are efecte vasodilatatoare, ceea ce explic aproape toa-te componentele sindromului clinic.

La aduli, ntre 80-90% din VIPoame sunt localizate la nivel pancreatic, iar restul sunt feocromocitoame, carcinoide intestinale i foarte rar ganglioneuroame secretoare de VIP. Aceste tumori sunt de obicei unice, 50-75% se afl localiza-te n coada pancreasului i 37-68% au metastaze hepatice la diagnostic. La copii < 10 ani, sindromul este determinat n mod obinuit de ganglioneuroame sau ganglioblastoame, iar tumorile sunt mult mai rar maligne (10%).

Diagnostic

Diagnosticul necesit demonstrarea nivelurilor plasma-tice crescute de VIP i prezena diareei de volum crescut. Un volum al scaunului < 700 mL/zi a fost propus pentru a exclude diagnosticul de VIPom. Cnd pacientul se afl n repaus alimentar, pot fi excluse mai multe boli care produc diaree n cantiti nsemnate. Alte cauze de diaree secreto-rie cu volum mare sunt gastrinoamele, abuzul cronic de la-xative, sindromul carcinoid, mastocitoza sistemic i, foarte rar, cancerul medular tiroidian, diareea de cauz diabetic, boala celiac i SIDA. Dintre toate acestea, doar VIPoamele produc un nivel plasmatic crescut de VIP. Folosirea clandes-tin cronic de laxative/diuretice este deosebit de greu de diagnosticat clinic. De aceea, la un pacient cu diaree cro-nic neexplicabil, ar trebui efectuat un screening pentru abuzul de laxative ; vor fi descoperii muli dintre cei care abuzeaz de laxative, chiar dac nu toi dintre acetia.

TRATAMENT Peptidom intestinal vasoactiv

Cel mai important tratament care se face iniial la aceti pacieni este corectarea deshidratrii, a hipokali-emiei i a pierderii de electrolii prin nlocuirea cu soluii electrolitice. Aceti pacieni pot avea nevoie de 5 L/zi de fluide i > 22 mEq/zi de potasiu. Deoarece ntre 37-68% dintre pacienii aduli diagnosticai cu VIPoame au la prezentare metastaze hepatice, un numr important nu pot fi tratai chirurgical. La acetia, analogii de somato-statin cu aciune de lung durat, cum sunt octreotidul i lanreotidul, sunt medicamentele de prim alegere.

Octreotidul/lanreotidul vor controla diareea pe ter-men scurt i lung la 75-100% dintre pacieni. La cei non-responsivi, combinaia de glucocorticoizi i octreotid/lanreotid s-a dovedit util la un numr mic de pacieni. Printre alte medicamente raportate ca fiind de ajutor la un numr mic de pacieni se numr prednisonul (60-100 mg/zi), clonidina, indometacinul, fenotiazinele, loperami-dul, lidamidina, litiul, propranololul i metoclopramidul. Tratamentul bolii n stadiu avansat prin embolizare, che-moembolizare, chimioterapie, radioterapie, ablaie prin radiofrecven i radioterapia cu receptori peptidici pot fi de ajutor (vezi mai departe n acest capitol).

CAPITOLUL 22Tum


359TUMORI ENDOCRINE PANCREATICE NONFUNCIONALE (NF-PET)

NF-PET sunt tumori endocrine cu origine n pancre-as, care nu au produi de secreie sau ai cror produi nu determin un sindrom clinic specific. Simptomele sunt ca-uzate n totalitate de tumora per se. NF-PET secret cro-mogranina A (90-100%), cromogranina B (90-100%), PP (58%), -HCG (gonadotropina corionic uman) (40%) i -HCG (20%). Deoarece simptomele sunt cauzate de masa tumoral, pacienii cu NF-PET se prezint tardiv n evoluia bolii cu tumori invazive i metastaze hepati-ce (64-92%), tumorile fiind de obicei mari (72% > 5 cm). NF-PET sunt de obicei unice, cu excepia sindromului MEN 1, caz n care sunt multiple. Localizarea primar este la nivelul capului pancreasului. Chiar dac aceste tumori nu determin un sindrom funcional, studiile imunohistochi-mice arat c ele sintetizeaz numeroase peptide i nu pot fi difereniate de tumorile funcionale prin imunohistochi-mie. n MEN 1, 80-100% dintre pacieni au NF-PET mi-croscopice, dar care se mresc sau devin simptomatice n foarte puine cazuri (0-13%). n VHL, 12-17% vor dezvolta NF-PET i 4% au diametrul 3 cm.

Cele mai frecvente simptome sunt durerea abdominal (30-80%), icterul (20-35%) i scderea ponderal, fatigabili-tatea sau sngerarea ; ntre 10-30% sunt descoperite ntm-pltor. Intervalul de timp mediu ntre debutul simptomelor i diagnostic este de 5 ani.

Diagnostic

Diagnosticul se confirm prin rezultatul histologic la un pacient fr simptomele clinice sau niveluri hormonale plasmatice crescute ale vreunui sindrom menionat anterior. Principala problem a diagnosticului este n a diferenia un NF-PET de o tumor pancreatic nonendocrin, care este mai frecvent. Chiar

harrison endocrinologie - 20p

Documents

difereniere sexual 136john