the myelodysplastic syndromes foundation, inc.

S cunoatem Sindromul

MielodisplazicGhidul

pacientului

Ediia a VI-a

Publicat de the Myelodysplastic Syndromes Foundation, Inc.Susinut de granturi educative din partea Eisai, Celgene, Novartis

Particip lacltoria spre

speran

ROMANIAN

S cunoatem Sindromul

MielodisplazicGhidul pacientului

Editat de John M. Bennett, MD

John M. BennettProfesor Emerit de Oncologie,

Laboratorul de Medicin i PatologieUniversitatea din Rochester

Facultatea de Medicin i StomatologieRochester, New York

Dr. Bennett este PreedinteleConsiliului de Administraie a Fundaiei MDS.

Editat si publicat de Fundatia pentru Sindromul Mielodisplazic (SUA), Inc. Ediia a VI-a, 2009.

Traducere n limba romn revizuit de Dr Radu Gologan,Centrul de Excelen al Fundaiei pentru Sindromul Mielodisplazic,

Institutul Clinic Fundeni, Bucureti, Romnia.

Publicat de the Myelodysplastic Syndromes Foundation, Inc.

2CUPRINSCe este SMD? 4 Efectul asupra globulelor roii 4 Efectul asupra globulelor albe 5 Efectul asupra trombocitelor 6Care sunt cauzele SMD? 6

Care sunt simptomele SMD? 7 Numr sczut de globule roii (Anemie) 7 Numr sczut de globule albe (Neutropenie) 7 Numr sczut de trombocite (Trombocitopenie) 7Ce teste se folosesc pentru a diagnostica SMD? 8 Analize ale sngelui 8 Examinarea mduvei osoase 8 Riscuri ale examinrii mduvei osoase 9 Procedura folosit la examinarea mduvei osoase 9Ct de grav este mielodisplazia mea? 10 Clasificare Francez-American-Britanic (FAB) 11 Clasificare Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) 11 Sistemul Internaional de Calculare a Pronosticului (IPSS) 13Cum se trateaz SDM? 15 Obiectivele tratamentului 15 Opiuni de tratament pentru SMD 16 Terapia de substituie 16 Transfuzii de globule roii 16 Chimioterapia de inducie 17 Medicamente de chelare a fierului 18 Desferal (deferoxamin) 18 Exjade (deferasirox) 18 Ferriprox (deferipron) 19

3 Tratamentul cu antibiotice 19 Transfuziile de trombocite 19 Piridoxin (Vitamina B6) 20 Factori de cretere a celulelor sanguine 20 Eritropoietina sau EPO (Epogen, Procrit) i 20 Darbepoietina (Aranesp) Filgrastim (Neupogen) i Sargramostim (Leukine) 21 Oprelvekin (Neumega) 21 Romiplostim (Nplate) 22 Eltrombopag (Promacta) 22 Tratamente pentru SMD aprobate de FDA 22 Vidaza (azacitidin) 22 Revlimid (lenalidomid) 23 Dacogen (decitabin) 24 Transplantul de mduv osoas 24Exist alte tratamente? 26 Terapia cu vitamine 26 Terapii experimentale 27Sumar 27

Surse de informaii suplimentare 28

4CE ESTE SMD?Sindromul mielodisplazic (SMD) se refer la un grup de afeciuni diverse ale mduvei osoase n care mduva osoas nu produce suficiente celule sanguine sntoase. SMD este deseori considerat o insuficien a mduvei osoase". SMD este n principal o boal a vrstnicilor (majoritatea pacienilor au peste 65 de ani), dar SMD poate afecta i pacieni mai tineri. Pentru a v ajuta s nelegei mai bine SMD, poate ar fi util s v familiarizai cu cunotine de baz despre mduva osoas i snge. Mduva osoas funcioneaz ca o fabric ce produce trei tipuri de celule sanguine: globule roii, globule albe i trombocite. O mduv osoas sntoas produce celule sanguine imaturenumite celule stem, celule precursoare sau celule blasticecare se dezvolt, n mod normal, n globule roii, globule albe i trombocite mature, complet funcionale. n SMD, aceste celule stem s-ar putea s nu se maturizeze i se pot acumula n mduva osoas sau ar putea avea o durat de via redus ceea ce produce mai puine celule sanguine mature.Numrul sczut de celule sanguine numit citopenie este o caracteristic esenial a SMD i este responsabil pentru unele simptome ale SMD pe care le au pacieniiinfecie, anemie, sngerare spontan sau nvineire uoar. Anemia (numr sczut de globule roii), neutropenia (numr sczut de globule albe) i trombocitopenia (numr sczut de trombocite) sunt trei tipuri majore de citopenii ale celulelor sanguine i sunt discutate mai jos.n afar de disproportia dintre numrul de celule sanguine din maduva si din sangele pariferic, celulele sanguine mature care circul n snge periferic nu pot funciona corect datorit faptului c sunt displazice. Definiia formal a displaziei este forma i aspectul sau morfologia anormal a unei celule. Prefixul myeloprovine din greac i nseamn mduv osoas; deci mielodisplazia se refer la aspectul i formasau morfologiaanormala a celulelor sanguine din maduva si sangele circulant. Termenul de Sindrom provine din greac i nseamn un set de simptome care apar mpreun.Incapacitatea mduvei osoase de a produce celule sntoase mature este un proces treptat i, ca urmare, SMD nu este, n mod obligatoriu, o boal terminal. Unii pacieni mor datorit efectelor directe ale bolii: numrul sczut de globule albe i/sau numrul sczut de trombocite poate fi nsoit de pierderea capacitii corpului de a lupta mpotriva infeciilor i de a controla sngerrile. n plus, pentru aproximativ 30% din pacienii diagnosticai cu SMD, acest tip de sindrom de insuficien a mduvei osoase va progresa pn la leucemie acut mieloid (LAM).

EFECTUL ASUPRA GLOBULELOR ROIIn mod normal mduva osoas produce globule roii (eritrocite) care, cand devin mature, poart oxigenul ctre esuturile din corp. Aceste globule roii sntoase conin o protein numit hemoglobin. Procentul de globule roii din volumul total de snge se numete

hematocrit. La femeile sntoase, hematocritul este 36% pn la 46%, n timp ce la brbaii sntoi, hematocritul este 40% pn la 52%. Cnd hematocritul scade sub limita normal, exist un numr insuficient de globule roii sntoase mature care s furnizeze eficient oxigen tuturor esuturilor din corp. Aceast stare n care exist un numr sub limita normal a globulelor roii, a nivelului de hemoglobin i implicit a oxigenului in sange se numete anemie, care poate fi relativ uoar (hematocrit de 30% pn la 35%), moderat (25% pn la 30%) sau grav (mai puin de 25%). In cazul SMD, anemia poate, de asemenea, s fie provocat de transportul ineficient de oxigen de ctre globule roii displazice (mature dar deformate).

5

Globule roii sntoase, mature Globule roii anormale (displazice)

200

8 Kirk

Mold

off

EFECTUL ASUPRA GLOBULELOR ALBEn afar de globule roii, mduva osoas produce si globule albe, celule cheie ale sistemului imunitar al corpului, care previn i lupt mpotriva infeciei. Mduva osoas produce, n mod normal, ntre 4.000 i 10.000 de globule albe pe microlitru de snge; la afro-americani, valorile sunt mai reduse, ntre 3.200 i 9.000 de globule albe pe microlitru. Sunt cteva tipuri de globule albe, inclusiv neutrofilele (cunoscute i sub numele de granulocite), care lupt, n principal, mpotriva infeciilor bacteriene i limfocitele care lupt, n principal, mpotriva infeciilor virale. Unii pacieni cu SMD dezvolt neutropenie sau un numr sczut de globule albe. Pacienii cu SMD care sufer de neutropenie au, de obicei, prea puine neutrofile. Neutropenia sporete riscul contractrii unor infecii bacteriene cum ar fi pneumonia sau infeciile cilor urinare.Unii pacieni cu SMD care nu au dezvoltat neutropenie pot suferi totusi de infecii recurente. Aceasta poate depinde mai degrab de calitatea celulelor dect de cantitatea acestora. Dei numrul globulelor albe este normal, globulele albe ale unui pacient cu SMD nu pot funciona la fel ca cele ale unei persoane care nu are SMD. Cercettorii exploreaz rolul unui defect imunologic n dezvoltarea SMD.

6EFECTUL ASUPRA TROMBOCITELORTrombocitele sunt i ele produse de mduva osoas i sunt extrem de importante pentru coagularea sngelui i pentru formarea cheagurilor n scopul opririi hemoragiei. Mduva osoas sntoas produce, n mod normal, ntre 150000 i 450000 trombocite pe microlitru de snge; totui, muli pacieni cu SMD au un numr sczut de trombocite stare numit trombocitopenie. Pacienii cu trombocitopenie pot avea vntai iar micile taieturi necesit un timp mai lung pentru ca sngerarea s se opreasc. Trombocitopenia sever, care este rar, este definit printr-un numr de trombocite sub 20.000 i este asociat cu probleme hemoragice mai grave.

CARE SUNT CAUZELE SMD?Cu cteva excepii, cauzele exacte ale SMD sunt necunoscute. Unele date sugereaz c anumite persoane se nasc cu o tendin de a dezvolta SMD. Aceast tendin poate fi imaginat ca un ntreruptor care este acionat de un factor extern. Dac factorul extern nu poate fi identificat, atunci boala este numit SMD primar.Iradierea i chimioterapia pentru cancer se numr printre declanatorii cei mai fcunoscui ai aparitiei SMD. Pacienii care iau medicamente chimioterapice sau crora li se administreaz tratament cu radiaii pentru cancerele potenial vindecabile, cum ar fi cancerul mamar sau testicular, boala Hodgkin i limfomul non-Hodgkin, au riscul de a dezvolta SMD n intervalul de pn la 10 ani de la tratament. SMD care se dezvolt dup utilizarea chimioterapiei sau radiaiei pentru cancer se numete SMD secundar i este, de obicei, asociat cu multiple anormalii cromozomiale n celulele mduvei osoase. Acest tip de SMD evolueaz deseori rapid spre LAM.Expunerea pe termen lung la anumite substane chimice din mediul ambiant i industrial, cum ar fi benzenul, poate, de asemenea, declana SMD. Dei benzenul este, n prezent, reglementat foarte mult, nu este clar ce alte substane chimice pot predispune persoanele la SMD, dei anumite profesii au fost etichetate drept "riscante" pentru dezvoltarea de SMD i LAM (de ex. zugravi, mineri, persoane care fac mblsmarea). Nu se cunosc produse alimentare sau agricole care provoac SMD. Dei alcoolul consumat zilnic poate reduce numrul de globule roii i de trombocite, alcoolul nu provoac SMD. Nu exist suficiente date disponibile pentru a determina dac fumatul sporete riscul de a dezvolta SMD. Totui, se tie c riscul dezvoltrii de LAM este de 1,6 ori mai mare pentru fumtori dect pentru nefumtori.Pacienii i familiile acestora sunt, deseori, ngrijorai c SMD ar putea fi contagios. Nu exist nicio dovad care s sugereze c SMD este provocat de un virus; de aceea, SMD nu poate fi transmis celor dragi.SMD nu este motenit. De fapt, se ntmpl foarte rar ca membri ai familiei, inclusiv frai sau surori, s fie diagnosticai cu SMD.

7CARE SUNT SIMPTOMELE SMD?n stadiile timpurii ale SMD, s-ar putea ca pacienii s nu aib nici un simptom. O analiz a sngelui obinuit poate indica un numr sczut de globule roii sau hematocrit sczut, uneori mpreun cu un numr sczut de globule albe i/sau de trombocite. Uneori, numrul globulelor albe i al trombocitelor poate fi sczut n timp ce hematocritul rmne la o valoare normal. Totui, unii pacieni, n special cei al cror numr de celule sanguine este cu mult sub valoarea normal, au simptome evidente. Aceste simptome, descrise mai jos, depind de tipul de celul sanguin afectat precum i de nivelul numrului de celule.NUMR SCZUT DE GLOBULE ROII (ANEMIE)Majoritatea persoanelor sunt anemice cnd sunt diagnosticate iniial cu SMD. Anemia se caracterizeaz prin hematocrit sczut persistent (o msur a globulelor roii din corp) sau prin niveluri sczute de hemoglobin persistente (proteina sanguin care poart oxigenul la esuturile din corp). Pacienii anemici sufer, n general, de oboseal, se plng c sunt obosii majoritatea timpului i c sunt lipsii de energie. Anemia variaz ca gravitate. n anemia uoar, pacienii se pot simi bine sau doar puini obosii. n anemia moderat, aproape toi pacienii sufer de oboseal care poate fi nsoit de palpitaii, dispnee i paloare a pielii. n anemia grav, aproape toi pacienii sunt palizi i sufer de oboseal cronic extrem i greutate la respiraie. Deoarece anemia grav reduce fluxul sanguin ctre inim, pacienii vrstnici ar putea avea simptome cardiovasculare, inclusiv dureri n piept. Dei anemia cronic pune, rareori, viaa n pericol, poate reduce n mod drastic calitatea vieii unui pacient.NUMR SCZUT DE GLOBULE ALBE (NEUTROPENIE)Un numr sczut de globule albe reduce rezistena corpului la infecii bacteriene. Pacienii cu neutropenie pot fi susceptibili la infecii cutanate, sinuzit (simptomele includ dureri de cap, congestia nazal), infecii pulmonare (simptomele includ tuse, dispnee) sau infecii ale cilor urinare (simptomele includ urinare dureroas i frecvent). Aceste infecii se pot nsoi de febr.NUMR SCZUT DE TROMBOCITE (TROMBOCITOPENIE)Pacienii cu trombocitopenie au o tendin crescut de a se nvinei i de a sngera chiar dup lovituri sau zgrieturi minore. Hemoragiile nazale sunt frecvente i pacienii sufer deseori de sngerri ale gingiilor, n special dup lucrri dentare. nainte de a efectua lucrri dentare, este recomandat consultarea unui hematolog, care poate prescrie folosirea profilactic a antibioticelor, deoarece infecia i sngerarea constituie un risc pentru majoritatea pacienilor cu SMD.

8CE TESTE SE FOLOSESC PENTRU ADIAGNOSTICA SMD?ANALIZE ALE SNGELUIEtapa iniial n diagnosticarea SMD este efectuarea unei analize a sngelui care folosete o prob de snge prelevat din bra. Proba de snge este apoi evaluat din punct de vedere al numrului celulelor (globule roii, globule albe i subtipurile lor i trombocite), forma i mrimea globulelor roii i albe, coninutul de fier din snge (nivelele de feritin seric) i nivelul seric al unei substane numite eritropoietin (EPO). EPO este o protein produs de rinichi ca reacie la nivelul redus de oxigen din esuturile corpului. Aceast protein stimuleaz producia de globule roii (numite, de asemenea, eritrocite) n mduva osoas.Dac analiza sngelui arat c globulele roii sunt deformate (displazice), pacientul ar putea suferi de o deficien de vitamina B12 sau de folat. La fel ca SMD i LAM, aceast deficien de vitamin provoac displazia (deformarea) globulelor roii care le face mai puin eficiente n transportul oxigenului ctre esuturile corpului. Pentru a elimina deficienele de vitamina B12 i de folat dintre cauzele anemiei, se msoar i nivelurile acestor vitamine n snge.EXAMINAREA MDUVEI OSOASERezultatele analizei sngelui care arat c un pacient este anemic, cu sau fr un numr sczut de globule albe i/sau trombocite pot determina medicul s examineze mduva osoas a pacientului. Examinarea mduvei osoase poate indica anormaliti ale celulelor mduvei (de ex. celule displazice) i, de asemenea, anormaliti cromozomiale, cum ar fi cromozomi lips sau suplimentari. Aceste teste ofer informaii care pot contribui la stabilirea diagnosticului. Examinarea mduvei osoase const din dou pri: aspirarea mduvei osoase n care este prelevat o prob de lichid din mduv i biopsia mduvei osoase n care se preleveaz o prob osoas din mduv. Att aspirarea ct i biopsia sunt efectuate, de obicei, simultan.Medicul sau patologul folosete un microscop pentru a examina celulele din proba aspirat i proba prelevat prin biopsie din mduva osoas i determin procentele de blati (celule imature) i de celule sanguine displazice. Cromozomii sunt alctuii din ADN i se gsesc n nucleul unei celule. Deoarece ADN-ul conine instruciunile pentru producerea de proteine i alte biomolecule eseniale, necesare pentru funcionarea corespunztoare a celulelor, cromozomii lips sau anormali pot avea consecine grave. Mduva osoas este, de asemenea, testat din punct de vedere al anormalitilor cromozomiale, cum ar fi cromozomi lips sau supranumerari si cromozomi modificai din celula.Anomaliile celulelor sanguine sunt descrise ntr-un raport de concluzii hematologice, iar cele cromozomiale sunt descrise ntr-un raport de concluzii citogenetice. Pacienii cu SMD pot fi supui periodic unor examinri ale mduvei osoase pentru a stabili dac boala a evoluat.

9Riscuri ale examinrii mduvei osoaseCa n toate procedurile, examinarea mduvei osoase prezint anumite riscuri; acestea includ infecie, vnti, sngerare i disconfort. Ori de cte ori un ac este introdus n piele, exist posibilitatea unei infecii. Cu toate acestea, riscul de infecie este foarte redus datorit metodelor aseptice folosite i a condiiilor aseptice meninute pe durata procedurii.Dei muli pacieni sunt nelinitii sau le este team s se supun unei examinri a mduvei osoase, aceast team poate fi diminuat dac se tie c examinarea mduvei osoase este similar extraciei unui dinte. n realitate, va fi simit o foarte mic durere cnd osul este nepat deoarece puncia se face sub anestezie local.Procedura folosit la examinarea mduvei osoase Examinarea mduvei osoase poate fi efectuat n cabinetul medicului, de obicei, n douzeci de minute, pacientul administrndu-i-se un sedativ uor sau un analgezic. Dup ce pacientul se ntinde pe masa de examinare, fie pe burt sau pe o parte (astfel incat poziia sa fie cat mai confortabil), medicul localizeaz creasta iliac posterioar, o protuberan osoas de pe partea dreapt sau stng posterioar a oldului. Acest loc, nu coloana vertebral sau sternul, este folosit pentru a obine proba de mduv osoas. Medicul terge pielea cu iod i pune un erveel steril peste zona respectiv pentru a mpiedica infecia.Un ac, mai mic dect cel cu care se colecteaz snge din bra, este introdus ncet sub piele pentru a injecta un anestezic local; apoi, un ac mai lung, puin mai mare este folosit pentru a injecta un anestezic chiar n os. Pacienii au, de obicei, o senzaie de uoar arsur la introducerea primului ac i o durere ascuit de scurt durat cnd este introdus al doilea ac. Dup ce acul face contact cu osul, pacientul trebuie s simt numai o apsare uoar, ca i cum degetul mare ar apsa pe piele.

Mduv osoas sntoas Mduv osoas anormal cucelule sanguine displazice i

cromozomi anormali

200

8 Kirk

Mold

off

10

Dup cinci minute sau pn ce nveliul osului sau periostul este bine anesteziat (o nou cantitatate de anestezic poate fi injectat local dac pacientul continu s aib senzaie de durere), medicul continu folosind un al treilea ac mai mare, special pentru a ptrunde prin nveliul exterior dens al osului i n mduva osoas. (Deoarece nu sunt terminaii nervoase n mduv, acest stadiu ar trebui s nu fie dureros.) Dup ce acul a ptruns n os, pacientul este rugat s respire adnc i ncet de cteva ori n timp ce poriunea central a acului este scoas. Medicul conecteaz o sering la captul acului i trage sau aspir poriunea lichid a mduvei (cam o lingur n total). n timpul aspirrii, pacientul percepe, de obicei, o senzaie foarte mic de tragere care s-ar putea transmite n jos, n picior, timp de o fraciune de secund. Cel mai adesea se efectueaz o a doua aspirare pentru obinerea de mduv suplimentar n vederea evalurii att a procentajului celulelor blastice ct i a testrii citogenetice.n final, este introdus un ac mai mare pentru a obine o bucat mic de os pentru biopsie. Pe msur ce acul este introdus n os, pacientul trebuie s simt o presiune constant sau o senzaie de mpingere. Cnd medicul elibereaz osul i scoate acul, pacientul are o senzaie de contracie brusc. Ca si n cazul aspirrii mduvei osoase, biopsia dureaz doar cteva minute.La terminarea prelevrii mduvei osoase, deoarece tietura din piele pentru procedur este, de obicei, foarte mic, nu sunt necesare suturi, fiind aplicat doar un pansament. Unii pacieni pot prezenta o vntaie sau o mic umfltur sub piele, n special cei al cror numr de trombocite este sczut.O uoar durere sau disconfort la locul procedurii poate fi simit timp de dou pn la trei zile dup efectuarea examinrii mduvei osoase. Din motive de siguran, pacientul poate necesita s fie nsoit de un prieten, de un membru al familiei sau de un infirmier care s-l duc acas; pacientul nu trebuie s conduc maina.

CT DE GRAV ESTE MIELODISPLAZIA MEA?Deoarece cursul bolii SMD poate varia mult de la pacient la pacient, a fost elaborat o clasificare pentru gruparea "subtipurilor" de SMD. Cel mai recent sistem de clasificare propus, numit Sistemul de Clasificare al Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS), recunoate subtipuri distincte de SMD pe baza unor seturi de date pentru pacieni din lumea ntreag i o nelegere aprofundat a proceselor bolii implicate n SMD.Sistemul anterior este sistemul de clasificare Francez-American-Britanic (FAB). Unii hematologi nc folosesc acest sistem.

Vederetransversal a oldului

11

Un alt sistem care descrie evoluia SMD i prognoza pentru pacient este Sistemul Internaional de Calculare a Prognosticului (SICP). Acest sistem este, n prezent, revizuit pentru a-i spori precizia n alegerea tratamentului.CLASIFICARE FRANCEZ-AMERICAN-BRITANIC (FAB)Clasificarea FAB a fost elaborat la nceputul anilor 1980 de un grup de medici cu experien n diagnosticarea SMD. Aceti experi erau din Frana (F), America (A) i Marea Britanie (B); criteriul central al clasificrii n sistemul FAB a fost procentajul de celule blastice din mduva osoas, mai puin de 2% celule blastice fiind considerate normale pentru o mduv osoas sntoas. Clasificarea FAB a recunoscut cinci subtipuri de SMD:

Anemia refractar (AR)

Anemia refractar cu sideroblati inelari (ARSI)

Anemia refractar cu exces de blati (AREB)

Anemia refractar cu exces de blati n transformare (AREB-t)

Leucemia mielomonocitar cronic (LMMC)CLASIFICAREA ORGANIZAIEI MONDIALE A SNTII (OMS)Sistemul de clasificare OMS pentru SMD la pacienii aduli a pstrat unele dintre elementele sistemului de clasificarea FAB i a extins categoriile subtipurilor SMD. Caracteristicile majore ale subtipurilor SMD recunoscute de sistemul de clasificare OMS sunt evideniate n tabel. AR/ARSI: Anemia refractar (AR) i anemia refractar cu sideroblati inelari (ARSI). Pacienii din aceste categorii au anemie refractar sau anemie care nu reacioneaz la tratamentul cu fier sau vitamine. Anemia poate fi nsoit de trombocitopenie i neutropenie uoar pn la moderat. Sideroblatii sunt globule roii care conin granule de fier; sideroblatii inelari sunt anormali i conin depozite de fier sub forma unui colier.Anemia refractar cu sau fr sideroblati inelari (AR i ARSI) sunt considerate cele mai benigne subtipuri din sistemul de clasificare OMS. Conform acestui sistem, pacienii cu SMD care sufer de AR sau ARSI au o boal care este limitat la nivelul globulelor roii. Displazia observat n acest subtip de SMD este minim.Citopenia refractar cu displazie multilineal (CRDM). Pacienii cu citopenii refractare (numr sczut persistent al oricrui tip de celule sanguine; de ex. neutropenie refractar (numr sczut de globule albe) sau trombocitopenie refractar (numr sczut de trombocite) i displazie minim la mai mult de un tip de celule sanguine i mai puin de 5% celule blastice sau mai puin de 15% sideroblati inelari sunt incluse n aceast categorie. Cnd un pacient cu CRDM are mai mult de 15% sideroblati inelari, diagnosticul este CRDM-SI.Anemia refractar cu exces de blati (AREB). Aceast categorie este divizat n dou subtipuri, difereniate prin numrul de celule blastice din mduva osoas. Pacienii cu AREB-1 sunt cei cu 5 pn la 9% celule blastice i pacienii cu AREB-2 au 10 pn la 19% celule blastice.

12

Sindromul 5q- (5q minus). Deleia (absena) unei poriuni din cromozomul 5q (5q minus sau 5q-) este recunoscut in prezent ca un subtip adevrat al SMD i a fost descris iniial cu peste 30 de ani n urm. O deleie din braul lung al cromozomului nr. 5 poate fi singura anormalitate cromozomial pentru pacienii cu SMD, diagnosticai cu sindromul 5q-. Pacienii cu SMD care au deleii n braul lung (q) al cromozomului nr. 5 dar au i alte anormaliti cromozomiale nu sufer de sindromul 5q-.Pacienii cu sindromul 5q- au anemie refractar care necesit terapie de substituie. Sindromul apare, de obicei, la femei cu grade mici pn la moderate de anemie i numr sczut de globule albe (leucopenie) i, deseori, cu numr normal sau sporit de trombocite.SMD neclasificat. Aceast categorie de SMD neclasificat este foarte probabil s cuprind cel mult 1% sau 2% din toate cazurile de SMD. Categoria a fost creat pentru a satisface puinii pacieni cu citopenii ale unui singur tip de celule sanguine (de ex. trombocitopenie sau neutropenie) i/sau alte caracteristici neobinuite (de ex. fibroza mduvei osoase).

Clasificare OMS a SMD SubtipSMD Descriere Anemia refractar (AR)

Fr sideroblati inelari (RA)

Fr sideroblati inelari (ARSR)

Citopenie refractar cu displazie minim (CRDM)

Fr sideroblati inelari sanguine (CRDM)

Cu sideroblati inelari (CRDM-SI)

AR cu exces de blati (AREB) AREB-1 AREB-2

Sindrom 5q-

SMD neclasificat

Displazie minim ntr-un tip de celule sanguine (globule roii sau eritrocite) i mai puin de 5% celule blastice n mduva osoasAcelai aspect ca in AR plus peste 15% sideroblati inelari n mduva osoas

Displazie (mai mare de 10%) n 2 sau 3 tipuri de celule i mai puin de 5% celule blastice i mai puin de 15% sideroblati inelari n mduva osoasAcelai aspect ca mai sus plus peste 15% sideroblati inelari

Prezena a 5% pn la 9% blati n mduva osoasPrezena a 10% pn la 19% blati n mduva osoasPacieni cu nicio anomalie cromozomial n afar de deleia din braul lung al cromozomului nr. 5Include pacieni cu citopenia unui singur tip de celul sanguin n afar de anemie (adic neutropenie sau trombocitopenie) i trsturi neobinuite (de ex. fibroza mduvei)

13

SISTEMUL INTERNAIONAL DE CALCULARE A PROGNOSTICULUI (IPSS)Un sistem de evaluare a gravitii SMD este Sistemul Internaional de Calculare a Prognosticului (SICP). n urma evalurii unui pacient (concluziile unui examen obiectiv i ale analizelor sngelui), boala este evaluat" n privina riscului pentru pacient, i anume sperana de via i ansele de progresie sau transformare a bolii n LAM. Aceasta se numete prognostic. Scorul SICP se calculeaz pe baza unui punctaj atribuit anumitor valori. Mai nti, procentajul blatilor din mduva osoas, n al doilea rnd rezultatele citogenetice (identificarea anormalitilor cromozomiale) ale celulelor sanguine din mduva osoas i n al treilea rnd numrul celulelor sanguine din sange.

Determinarea Scorului SICPScorul ISCP: Totalul valorilor scorurilor individuale pentru blati,

indicele citogenetic i rezultatele analizelor sngelui Blati n mduva osoas Valoarea scorului 5% sau mai puin 0.0 510% 0.5 1120% 1.5 2130%* 2.0 Indice citogenetic Bun 0.0 Intermediar 0.5 Slab 1.0 Rezultatele analizelor sngelui 0 sau 1 din rezultate anormale 0.0 2 sau 3 din rezultate anormale 0.5

* Pacienii a cror mduv osoas conine mai mult de 30% de blati au leucemie acut mieloid (LAM). Citogenetica bun include: Set normal de 23 de perechi de cromozomi sau un set care are o pierdere parial din braul lung al cromozomului nr. 5 sau nr. 20 sau pierderea cromozomului Y. Citogenetica intermediar include: Citogenetica diferit de Bun sau Slab include: Mai puin de unul dintre cei doi cromozomi nr. 7 (monosomia 7"), adugarea unui al treilea cromozom nr. 8 (trisomia 8) sau trei sau mai multe anomalii totale. Rezultatele normale ale analizelor sngelui definite drept: Neutrofile

14

Scorul SICP este determinat prin adugarea scorurilor individuale pentru procentajul de blati, pentru rezultatele citogenetice i ale analizelor sngelui i este folosit pentru a evalua evolutia clinic a pacientului cu SMD. Scorul SICP arat n care dintre urmtoarele grupuri de risc se nscrie un pacient:

Grupul cu risc redus: Scor 0

Grupul cu risc intermediar-1: Scor de 0,5 pn la 1,0

Grupul cu risc intermediar-2: Scor de 1,5 pn la 2,0

Grupul cu risc nalt: Scor peste 2,0Medicul va revedea datele din analizele sngelui i din examinarea mduvei osoase i apoi va aplica sistemul de clasificare OMS sau FAB i SICP pentru a determina gravitatea bolii i prognosticul pacientului. (Folosii Tabelul rezultatelor analizelor i al gravitii bolii ncadrat pentru a v nregistra datele personale.) Medicul dvs. va recomanda un program de tratament pe baza strii dvs. de sntate generale i a antecedentelor medicale (punctajul performanei), gradul de ameliorare al simptomelor, anomalii reduse ale sngelui i riscul progresiei la LAM minimalizat.

Tabelul rezultatelor analizelor i al gravitii bolii Rezultatul Parametri (uniti) Rezultat normal meuHematocrit 3652%(% globule rou n snge) Globule albe (celule/l snge) 320010000 Numr de trombocite 150000450000(trombocite/l snge) Nivel de eritropoietin seric (IU/L) 1020 Frecvena blatilor

15

CUM SE TRATEAZ SMD?Tratamentul SMD depinde de simptomele pacientului, de stadiul bolii, de categoria de risc a bolii, de vrst i de bolile preexistente. Exista mai multe opiuni de tratament disponibile pacienilor cu SMD; totui, nu toate opiunile sunt potrivite pentru fiecare dintre acetia.La copii i la pacienii tineri, in functie de disponibilitatea unui donator de mduv potrivit cu pacientul (preferabil o rud), un posibil transplant de mduv osoas (numit i transplant de celule stem hematopoietice) poate fi luat n considerare deoarece acesta este singurul tratament de vindecare existent n prezent pentru SMD.Numeroase medicamente continu s fie cercetate n vederea capacitii lor fie de a eradica sau de a distruge blatii displazici anormali din mduva osoas fie de a stimula maturizarea celulelor sntoase.Strategia de tratament pentru SMD include urmtoarele (care pot fi folosite singure sau n combinaie):

terapie de substituie, care include (1) folosirea de transfuzii de globule roii pentru a controla simptomele anemiei i terapia de chelare a fierului pentru a controla suprancrcarea cu fier, (2) transfuziile de trombocite pentru trombocitopenie, i (3) antibiotice pentru a lupta mpotriva infeciilor persistente sau recidivante

factori de cretere ai mduvei osoase (cum ar fi eritropoietina) care stimuleaza blatii sntoi din mduva osoas s produc globule roii, globule albe precum i trombocite

terapii cu medicamente noi pentru SMD care vizeaz unul sau mai multe mecanisme biologice de baz, implicate n dezvoltarea mielodisplaziei

OBIECTIVELE TRATAMENTULUIPentru vasta majoritate a pacienilor cu SMD, obiectivele tratamentului includ ameliorarea anemiei, controlarea infeciilor persistente sau recidivante, controlarea sngerrii excesive, ameliorarea calitii vieii i prelungirea supravieuirii.Deoarece majoritatea pacienilor cu SMD au simptome de anemie, ameliorarea senzaiei de oboseal copleitoare i de letargie este un obiectiv important al tratamentului. mpreun cu simptomele fizice care nsoesc anemia, exist i simptome psihologice. Pacienii care sunt prea obosii s participe la activitile lor zilnice sau prea obosii s se dea jos din pat au tendina de a deveni dup o vreme deprimai.Anemia poate fi tratat cu transfuzii de globule roii, iar pacienii anemici cu SMD care necesit multiple transfuzii cu globule roii sunt considerai dependeni de transfuzie. Transfuziile repetate au un impact negativ evident asupra calitii vieii pacientuluivizite suplimentare la medic sau la spitali transfuziile repetate pot, de asemenea, avea un impact negativ asupra progresiei bolii i a supravieuirii. Independena fa de transfuzii este, ca urmare, un obiectiv major al tratamentului. Sunt disponibile acum cteva tratamente relativ noi cu medicamente

16

care reduc sau elimin necesitatea transfuziei la pacienii care sufer de SMD cu anemie simptomatic. Tratamentul cu factori de cretere i medicamente cum ar fi azacitidina (Vidaza), decitabina (Dacogen) i lenalidomida (Revlimid), determin independena fa de transfuzie pentru muli pacieni cu SMD.

OPIUNI DE TRATAMENT PENTRU SMD Terapie de substituieTratamentul standard pentru pacienii cu SMD este n cea mai mare parte terapia de substituie care include transfuziile cu celule sanguine pentru tratamentul anemiei, tratament cu antibiotice pentru infecii i transfuzii cu trombocite pentru tratarea trombocitopeniei.Transfuzii de globule roii. Terapia de substituie cu transfuzii de globule roii regulate sau periodice poate fi potrivit pentru pacienii anemici care sufer de oboseal sau alte simptome care nsoesc, de obicei, anemia. Pacienii anemici care sunt candidai pentru transfuzii cu snge regulate sau periodice includ pacienii cu SMD din grupurile cu risc redus sau intermediar-1 care sunt extrem de anemici, cu un hematocrit sub 25% n mod consecvent sau niveluri ale hemoglobinei de mai puin de 10 grame pe decilitru de snge. Transfuziile periodice sunt, de asemenea, adecvate pentru pacienii care sunt clasificai conform sistemului Organizaiei Mondiale a Sntii sau sistemului Francez-American-Britanic ca suferind de anemie sideroblastic. Anemia sideroblastic este o afectiune caracterizat prin aceea c globulele roii nu sunt capabile s utilizeze fierul pentru a produce hemoglobin. Transfuziile cu globule roii pot, de asemenea, fi folosite ca terapie de substituie si n alte subtipuri de SMD.Frecvena transfuziilor pentru pacienii anemici care sufer de oboseal i/sau dispnee variaz de la pacient la pacient. Unii pacieni pot avea nevoie de transfuzii cu globule roii o dat la 1 pn la 2 sptmni n timp ce ali pacieni pot avea nevoie de o transfuzie o dat la 6 pn la 12 sptmni. Frecvena depinde de simptomele pacientului, de hematocrit i/sau de nivelul hemoglobinei din snge. n mod obinuit, pacienii cu SMD care au nevoie de transfuzii periodice cu globule roii primesc dou uniti o dat la 2 pn la 6 sptmni.Terapia de substituie cu transfuzii de globule roii regulate pot fi extrem de benefice pentru pacienii cu anemie. Totui, exist cteva motive de ngrijorare legate de acest tip de terapieglobulele roii conin fier i, dup transfuzii repetate, un pacient poate ajunge s aib niveluri de fier ridicate n snge i n alte esuturi sau suprancrcare cu fier. Acest lucru poate fi periculos deoarece corpul omenesc nu poate elimina excesul de fier i acesta se acumuleaz n organe cum ar fi ficatul i inima. Din fericire, aceast condiie poate fi tratat cu medicamente de chelare a fierului (vezi mai jos). Pentru informaii suplimentare despre suprancrcarea cu fier i tratamentul acesteia, contactai Fundaia pentru Sindromul Mielodisplazic.

17

Alte motive de ngrijorare legate de transfuziile cu globule roii includ riscul reinerii unui exces de fluid ceea ce poate provoca sau exacerba dispneea. Din fericire, acumularea de fluid poate fi, de obicei, controlat prin administrarea unui diuretic cum ar fi furosemid (Lasix).Transmiterea virusurilor prin transfuzii de snge este un alt motiv de ngrijorare. Totui, sunt folosite teste de screening care detecteaz virusurile n sngele donat pentru a pstra rezerva de snge ct se poate de sigur. Riscul de transmitere a virusurilor cum ar fi HIV, virusul hepatitei B, hepatita C este extrem de mic.n ciuda motivelor de ngrijorare i a riscurilor, s-a demonstrat c terapia de substituie cu transfuzii de globule roii regulate amelioreaz calitatea vieii pacienilor cu anemie simptomatic. Este disponibil un program de asisten gratuit pentru pacienii care primesc transfuzii de snge regulate pentru anemia lor (vezi mai jos).Chimioterapia de inducie Pacienii a cror SMD a fost clasificat ca aparinnd grupului cu risc mare sau intermediar-2 SICP au o mai mare probabilitate ca boala s progreseze pn la LAM. Din acest motiv, medicii pot recomanda chimioterapie intensiv, cu doz ridicat sau de inducie care poate induce controlul SMD prin distrugerea celulelor mielodisplazice. Chimioterapia de inducie sau intensiv pentru SMD se aplic conform unor scheme de tratament combinate cu citotoxice (distrugtoare de celule) ca cele folosite pentru a trata LAM.n afar de pacienii cu risc mare sau intermediar-2, chimioterapia intensiv poate fi adecvata i unor pacieni cu risc mic i intermediar-1 dar cu boal progresiv, n vrst de cel mult 60 de ani i cu condiie fizic bun.Tratamentul cu chimioterapie are efecte secundare importante. Efectele secundare recunoscute n mod frecvent includ pierderea prului, apariia stomatitei, grea sau vrsturi i diaree. Dar, n afar de aceste efecte, chimioterapia afecteaz n mod advers celulele sntoase alturi de celulele mielodisplazice. Numeroi ageni chimioterapeutici, folosii n diverse combinaii i doze sunt studiai pentru capacitatea lor de a trata SMD i de a nelege efectele secundare ale acestor medicamente. Cercettorii i clinicienii sunt interesai s gseasc ageni eficieni si cu efecte secundare minime.Din cauza pierderii de celule sanguine normale, pacientul rmne spitalizat cteva sptmni dup chimioterapie n timp ce sunt administrate transfuzii de globule roii i trombocite mpreun cu antibiotice pentru a lupta mpotriva infeciei. Dac chimioterapia de inducie controleaz n mod adecvat celulele mielodisplazice, celulele sanguine relativ normale trebuie s creasc din nou n cteva sptmni. Pe msur ce celulele normale prolifereaz, frecvena transfuziilor va descrete i riscul de infecie se va reduce.Din nefericire, ansa controlrii SMD cu chimioterapie de inducie este de numai 30%. Chiar n cazurile reuite, boala revine, adeseori n decurs de dousprezece luni. Ca urmare, chimioterapia agresiv este administrat unui numr mic de pacieni cu SMD.

18

Medicamente de chelare a fierului. Pacienii care sunt dependeni de transfuzie i au nevoie de transfuzii regulate cu snge pentru anemia lor pot suferi de suprancrcare cu fier. Medicamentele care cheleaz sau se leag de fier faciliteaz eliminarea sa din corp. n prezent, sunt dou medicamente prescrise de medic, aprobate de Administraia pentru Alimente i Medicamente S.U.A. (FDA) pentru tratamentul suprancrcrii cu fier dependent de transfuzie: deferoxamina (Desferal) i deferasirox (Exjade). Deferasirox i alt chelator de fier, deferiprone (Ferriprox), sunt autorizate pentru uz n Europa i alte ri pentru pacienii cu suprancrcare cu fier.S-a demonstrat c terapia de chelare a fierului amelioreaz supravieuirea general n cazul pacienilor cu SMD dependent de transfuzie. n S.U.A., directivele Reelei Naionale Complete pentru Cancer (NCCN) recomand ca pacienii care primesc peste 20 pn la 30 uniti de globule roii s primeasc terapie de chelare a fierului i, deasemeni, directivele privind terapia prin chelare ale Fundaiei pentru SMD recomand ca pacienii cu SMD care au nivele de feritin seric mai mari dect 1.000 nanograme pe mililitru sau au primit peste 20 de uniti de globule roii trebuie s primeasc terapie de chelare a fierului i s fie monitorizai regulat, n special cei cu boal cu risc mic. Recomandri similare sunt fcute n directivele europene privind tratamentul pentru SMD.Desferal (deferoxamin) Deferoxamina poate ntrzia semnificativ efectele toxice ale acumulrii fierului sau suprancrcarea cu fier. Terapia de chelare a fierului cu deferoxamin previne insuficiena organelor la pacienii cu SMD care primesc transfuzii regulate de snge i le prelungete viaa.Deferoxamina este administrat prin injectare mpreun cu transfuzia de snge, n general, de 3 pn la 7 ori pe sptmn. Unii pacieni primesc injecii cu deferoxamin de dou ori pe zi. Alii primesc perfuzie intravenoas lent cu ajutorul unei pompe portabile acionate cu baterie, purtat pe o perioad de 8 ore, deseori n timpul nopii. (Vezi ilustraia.) Deferoxamina poate, de asemenea, s fie administrat prin injectare n muchi (administrare intramuscular).Exjade (deferasirox)Deferasirox este singurul medicament chelator de fier disponibil pe pia care se administreaz pe cale oral. Deferasirox este aprobat att de FDA ct i de agenia european de reglementare a medicamentelor (Agenia European pentru Evaluarea Produselor Medicamentoase sau EMEA). Deferasirox este administrat pe cale oral o dat pe zi. Tabletele se dizolv n ap, suc de portocale sau suc de mere, iar pacientul bea lichidul. Deferasirox este administrat,

Pomp de injectare continu pentru administrarea

de Desferal (Deferoxamin)

19

n mod obinuit, cu o doz iniial de 20 miligrame pe kilogram de greutate corporal pe zi. Un studiu clinic de faza II a indicat c deferasirox a redus semnificativ suprancrcarea cu fier la pacienii cu SMD cu risc mic sau intermediar-1 dup tratamentul urmat timp de un an. Acest studiu n curs de desfurare va evalua n continuare impactul deferasirox asupra supravieuirii. Alte studii care sunt n curs de desfurare examineaz sigurana pe termen lung a deferasirox i efectele ajustrii dozei asupra nivelelor de fier seric. Productorul de deferasirox, Novartis, a elaborat un program pentru pacieni numit EPASS (Exjade Patient Assistance and Support ServicesServicii de Asisten i ngrijire pentru pacieni Exjade) care include medicamentele prescrise, asisten educativ i asisten la rambursare.Ferriprox (deferiprone). Deferiprone este un chelator de fier pe cale oral autorizat pentru uz n rile europene i n alte ri din afara Statelor Unite pentru pacienii cu suprancrcare de fier care nu pot folosi deferoxamin din cauza intoleranei sau a lipsei de eficien. n studii clinice i n practica clinic, s-a demonstrat c deferiprone este eficient n eliminarea fierului din corp. Deferiprone are un profil de efecte secundare similar cu cel al deferoxaminei i este evaluat singur i n combinaie cu deferoxamina n studii clinice din S.U.A. la pacienii dependeni de transfuzie cu suprancrcare cu fier.

Terapie de chelare pentru chelator de fier Chelator de fierProprietate Desferal Exjade FerriproxMod de Intramuscular (IM) Oral Oraladministrare Subcutanat (SC) Doza zilnic 1020 (IM) 2030 75100total* 2040 (SC) Dozare 8-12 ore, O dat Trei ori 5-7 zile/spt. (SC) pe zi pe zi *miligrame pe kilogram de greutate corporal

Tratamentul cu antibioticeDeoarece beneficiul administrrii sub form de perfuzie a globulelor albe este redus, terapia de substituie const, n principal, din tratamentul cu antibiotice. Antibioticele sunt folosite pentru a trata infecii bacteriene sau pentru a preveni recidiva acestora.Transfuzii cu trombociteTransfuziile cu trombocite se fac relativ mai rar, cu excepia cazurilor n care numrul de trombocite este sub 10.000 pe microlitru de snge (numrul normal este cuprins ntre 150.000 pn la 450.000),

20

deoarece pacienii pot deveni rezisteni la trombocitele perfuzate n cele din urm. De aceea, transfuziile de trombocite sunt fcute numai dac este necesar.Piridoxin (Vitamina B6). Dac colorarea specifica a mduvei osoase indic depozite de fier n globulele roiio indicaie de anemie sideroblasticeste recomandat ca pacientul s ncerce s ia 100 mg de vitamina B6 de dou ori pe zi. Nivelele insuficiente de piridoxin pot fi ereditare, pot proveni din absorbia slab a vitaminelor din alimente sau pot fi un efect secundar la anumite medicamente. Nivelele reduse de vitamina B6 afecteaz utilizarea aminoacizilor de ctre organism, acetia fiind crmizile fundamentale pentru proteine, care sunt eseniale pentru structura i funcionarea celulei. Tratamentul cu piridoxin poate ameliora anemia sideroblastic prin creterea numrului de globule roii la aproximativ 5% din pacienii cu SMD. Reinei c dozele de piridoxin care depesc 100 mg de dou ori pe zi pot produce efecte secundare precum furnicturi n degetele minilor.FACTORI DE CRETERE A CELULELOR SANGUINEEritropoietina sau EPO (Epogen, Procrit) i Darbepoietina (Aranesp). Forma recombinant a acestui factor de cretere natural este folosit pentru a trata simptomele asociate cu anemia; acesta stimuleaz mduva osoas s produc globule roii. Tratamentul este benefic pacienilor al cror nivel natural de EPO n serul sanguin este sub 500 Uniti Internaionale pe litru i care nu au nevoie de transfuzii frecvente. Pacienii care nu reacioneaz la EPO pot avea n continuare ansa de a rspunde cnd EPO este combinat cu ali factori de cretere care stimuleaz mduva osoas s produc globule albe (vezi factori de cretere ai globulelor albe, discutat mai jos). Combinaia dintre EPO i un factor de cretere a globulelor albe numit factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) este indicata pentru pacienii cu SMD anemici din grupele cu risc mic sau intermediar-1.EPO recombinant, epoietina, este disponibil sub forma a dou medicamente diferite: Epogen i Procrit. Darbepoetin (Aranesp) este o form de eritropoietin cu aciune mai ndelungat. Darbopoetin are o schem de dozare mai convenabil (o dat pe sptmn) dect Epogen i Procrit (de trei ori pe sptmn) i, la fel ca aceste medicamente, este mai eficient la pacienii cu SMD cu risc mic care au nivele sczute de EPO n serul sanguin (

21

i a revizuit instruciunile de prescriere pentru aceste produse. Este important de notat c pacienii afectai nu au avut SMD i studiile care erau folosite pentru a susine aceste modificri sunt considerate de majoritatea clinicienilor ca inexacte sau neconclusive.Aceste produse au fost folosite n condiii de siguran pe un numr mare de pacieni cu SMD i datele pe termen lung nu au artat nici un efect negativ nici asupra supravieuirii, nici asupra progresiei ctre LAM. Un studiu recent la pacienii cu SMD a comparat 121 pacieni tratai cu EPO plus G-CSF cu 237 de pacieni netratai i a indicat un rspuns de 39% la grupul cu EPO plus G-CSF. Nu s-a observat nicio diferen n rata de conversie la leucemie acut mieloid (LAM) ntre cele dou grupuri i autorii au ajuns la concluzia c tratamentul anemiei n SMD cu EPO plus G-CSF poate avea un impact pozitiv asupra rezultatului la pacienii care nu au nevoie sau au nevoie de foarte puine transfuzii neafectnd riscul de transformare n leucemie (Jdersten, 2008). Societile medicale, cum ar fi Societatea American de Oncologie Clinic i Societatea American de Hematologie, precum i directivele privind tratamentul SMD ale Reelei Naionale Complete pentru Cancer continu s recomande folosirea epoietinei i darbepoietinei pentru controlul anemiei simptomatice la pacienii cu SMD, dar fixeaz nivelele hemoglobinei pn la mai puin de sau egal cu 12 grame pe decilitru.Filgrastim (Neupogen) i Sargramostim (Leukine). Dac un pacient are un numr sczut de celule albe i a suferit cel puin o infecie, administrarea factorilor de cretere a celulelor albe este o opiune. Sunt disponibili doi factori de cretere, factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) i factorul de stimulare a coloniilor de granulocite si macrofage (GM-CSF). Ambii sunt administrai subcutanat o dat pn la apte ori pe sptmn. Majoritatea (cam 75%) din pacienii care folosesc G-CSF (filgrastim, Neupogen) sau GM-CSF (sargramostim, Leukine) au o producie mrit de celule albe care poate ajuta la reducerea probabilitii unei alte infecii. Filgrastim i sargramostim nu produc efecte secundare majore, pacienii raportnd doar ocazional erupii cutanate i/sau dureri osoase.Oprelvekin (Neumega). Oprelvekin, un factor de cretere a trombocitelor recombinant, este aprobat pentru tratamentul pacienilor cu trombocitopenie grav. Oprelvekin mrete producia de trombocite stimulnd creterea trombocitelor imature n mduva osoas. Oprevelkin are o activitate limitat la unii pacieni cu SMD. ntr-un studiu de faza ll la 32 pacieni cu SMD crora li s-a administrat oprelvekin cu o doz de 10 micrograme/kilogram/zi, 9 pacieni (28%) au indicat creteri ale numrului de trombocite, ns numai 5 dintre aceste reacii ale trombocitelor au fost semnificative clinic. Creterea numrului de trombocite a durat n medie 9 luni. Utilizarea de Oprelvekin este asociat cu efecte secundare, cele mai frecvente fiind edemul, senzaia de discomfort general i temperatura subfebril care sunt problematice pentru pacienii cu SMD cu anemie simptomatic.

22

Romiplostim (Nplate). Romiplostim (Nplate) a primit recent aprobarea FDA pentru trombocitopenie la pacienii cu purpur trombocitopenic imun cronic, o boal caracterizat de distrugerea mrit a trombocitelor sau producia inadecvat de trombocite. Romiplostim este o protein recombinant administrat prin injecie subcutanat sptmnal. Aparine unei clase de medicamente cunoscute ca agoniti ai receptorului de trombopoietin i acioneaz prin stimularea acestor receptori situai pe anumite celule din os numite megacariocite, ceea ce duce la un numr crescut de trombocite. ntr-un studiu al pacienilor cu SMD cu risc redus care sufer de trombocitopenie, romiplostim a provocat o reacie de lung durat la 18 (41%) din pacieni care a durat 23 de sptmni. Cteva studii de faza II n curs de desfurare pe pacieni cu SMD evalueaz beneficiul romiplostimului pentru trombocitopenie. n prezent, nu este recomandat pentru utilizare la pacieni cu cancer al sngelui sau cu o condiie precanceroas cum ar fi SMD. Romiplostimul poate nruti boala.Eltrombopag (Promacta). Eltrombopag (promacta) este, n prezent, cercetat n studii clinice i aparine i el clasei de medicamente cunoscute ca agoniti ai receptorului de trombopoietin, acionnd pentru stimularea receptorilor situai pe megacariocite pentru a crete numrul de trombocite. Se pare c mbuntete semnificativ numrul de trombocite la pacieni cu trombocitopenie grav. Eltrombopag este administrat pe cale oral sub forma unei tablete zilnice i este, n prezent, n studii clinice de faza III pentru tratamentul pacienilor cu purpur trombocitopenic idiopatic cronic.TRATAMENTE PENTRU SMD APROBATE DE FDAVidaza (azacitidin). Azacitidina a fost primul medicament aprobat de FDA n mod specific pentru tratarea SMD. n Europa, azacitidinei i s-a oferit un statut de medicament orfan de ctre EMEA. (Medicamentele orfane sunt considerate experimentale, dar este permis utilizarea lor n tratamentul pacienilor, deoarece nu exist niciun tratament aprobat pentru boala respectiv.) Azacitidina este aprobat pentru uz la pacienii cu orice subtip de SMD. Este administrat prin injecie subcutanat (sub piele) sau intravenoas. Schemele de dozare intravenoas i subcutanat sunt aceleai. O form de utilizare oral, creia i s-a acordat un statut accelerat de ctre FDA, este dezvoltat i cercetat n studii clinice.Cteva studii clinice au artat c, n comparaie cu pacienii care nu au primit azacitidin, pacienii cu SMD tratai cu o injecie subcutanat de azacitidin zilnic timp de 7 zile la fiecare patru sptmni au prezentat ameliorri hematologice durabile: Creterea numrului de globule roii i independena fa de transfuzie, creterea hemoglobinei, creterea numrului de globule albe sau trombocite i/sau reducerea procentajului de blati din mduva osoas. Toi pacienii din studii clinice au primit terapie de substituie indiferent c au primit sau nu azacitidin. n unele studii clinice, momentul instalrii LAM a fost ntrziat semnificativ la pacienii tratai cu azacitidin n

23

comparaie cu pacieni care nu au primit azacitidin. Rezultatele unui studiu mare de faza III pe 358 pacieni cu SMD cu risc nalt (risc SICP intermediar 2 sau mare) au artat c, n comparaie cu tratamentul obinuit (fie chimioterapie cu doz redus plus terapie de substituie, fie chimioterapie standard plus terapie de substituie), tratamentul cu azacitidin a prelungit semnificativ supravieuirea general (24,4 luni fa de 15 luni). Scheme de dozare mai convenabile pentru azacitidin (subcutanat timp de 5 zile sau o injecie intravenoas de scurt durat) sunt investigate n studiile n curs de desfurare. Rezultatele interimare ale studiului cu scheme de tratament sucutanat timp de 5 zile arat reacii similare pentru ameliorare hematologic i independen fa de transfuzie cu globule roii n comparaie cu aceea observat la schema de tratament de 7 zile, aprobat de FDA. Azacitidina aparine unei clase de medicamente numit ageni de hipometilare a ADN. Azacitidina reduce metilarea ADN-ului (adaug unui grup chimic de metil unei molecule de ADN). Metilarea ADN-ului este implicat n suprimarea anumitor gene care contribuie la dezvoltarea cancerului (de ex. aa numitele gene eliminatoare de tumori). Azacitidina, prin reducerea metilrii ADN-ului, provoac revenirea genelor eliminatoare de tumori i eliminarea SMD.Revlimid (lenalidomid). Lenalidomida este aprobat n S.U.A. pentru pacienii cu SMD anemici cu risc mic sau intermediar-1, n special cei cu sindrom 5q- care sunt dependeni de transfuzie. Lenalidomida este administrat oral i este disponibil sub form de capsule.Rezultatele unui studiu important pe pacieni cu SMD cu anemie simptomatic i deleia cromozomului 5q tratai cu lenalidomid au artat c 67% din pacieni care au fost iniial dependeni de transfuzie cu globule roii au ajuns s fie independeni de transfuzie, iar la ali 9% necesitatea de transfuzie a sczut cu cel puin 50%. De asemenea, un rspuns citogenetic complet (situaie n care nu au mai fost detectate anomalii cromozomiale) a fost atins la 45% din pacieni. n acest studiu, reacia la lenalidomid a fost rapid, cu o durat medie de reacie de 4-6 sptmni, i durabil. Majoritatea pacienilor au primit doze continui zilnice de 10 mg de lenalidomid.Majoritatea pacienilor care au participat la studiu au suferit de neutropenie i trombocitopenie. Unii pacieni au suferit efecte secundare cum ar fi erupie cutanat, mncrime, oboseal, diaree i grea. Deoarece lenalidomida este un analog al talidomidei (similar unei substane chimice), exist un potenial sczut de defecte congenitale n cazul folosirii acesteia. Datorit acestui potenial, productorul de lenalidomid, Celgene Corp., a iniiat un program de distribuie limitat, numit RevAssistSM. Numai pacienii care se nscriu i satisfac toate condiiile programului pot primi medicamentul.ntr-un studiu pe pacieni cu SMD fr cromozomul 5q-, s-a demonstrat c lenalidomida a redus necesitatea transfuziilor de globule roii la 43% din pacieni i a eliminat necesitatea transfuziei la 26% din pacieni. Majoritatea pacienilor erau foarte mult dependeni de transfuzii (dou sau mai multe uniti de globule roii pe lun).

24

Aceste rezultate sugereaz c lenalidomida poate oferi o strategie terapeutic alternativ pentru pacienii cu SMD care nu beneficiaz de tratament cu factori de cretere a globulelor roii, o ipotez care este investigat ntr-un studiu n curs de desfurare.Lenalidomida acioneaz prin stimularea sistemului imun i este clasificat ca agent imunomodulator. Totui, i alte mecanisme de aciune ale lenalidomideiinhibarea creterii de noi vase de snge i stimularea morii celulelorpot contribui la efectul acesteia.Dacogen (decitabin). Decitabina este aprobat n S.U.A. pentru uz n toate subtipurile de SMD i la grupele de risc Intermediar-1, Intermediar-2 i cu risc mare. n Europa, decitabina are statutul de medicament orfan. Este administrat prin injecie intravenoas continu. Rezultatele pozitive dintr-un studiu clinic important de faza III pe 170 de pacieni cu SMD cu risc intermediar i mare care a comparat decitabina cu terapia de substituie a artat un nivel general al rspunsului semnificativ mai mare la pacienii care au primit decitabin, efectele durnd 10 luni: 17% rspuns la pacienii tratai cu decitabin fa de 0% la pacienii care au urmat un tratament obinuit. Pacienii care au rspuns la decitabin au devenit sau au rmas independeni de transfuzie. n plus, pacienii care au avut un rspuns (complet sau parial) la decitabin au avut o durat mai mare de progresie ctre LAM i o durat de supravieuire mai lung n comparaie cu pacienii care nu au urmat dect terapie de substituie. Diverse scheme de tratament cu decitabin sunt evaluate in prezent la pacienii cu SMD cu scoruri intermediar-1, intermediar-2 i mare. Rezultatele unui studiu randomizat la 95 de pacieni care a examinat trei scheme de tratament diferite cu decitabin, a descoperit c pacienii crora li s-au administrat 20 de miligrame pe metru ptrat intravenos n decurs de 1 or timp de 5 zile la fiecare 4 sptmni au avut rspunsuri complete semnificativ mai multe(39%) n comparaie cu celelalte dou scheme de tratament (21%-24%). Un alt studiu la 99 de pacieni a demonstrat c aceeai schem de tratament este eficient i sigur din punct de vedere clinic.Decitabina (de asemenea numit 5-deoxiazacitadin) este un agent de hipometilare a ADN-ului precum azacitidina i acioneaz ca azacitidina. Cu alte cuvinte, decitabina reduce metilarea ADN-ului i restabilete funcionarea normal a genelor eliminatoare de tumori n SMD.TRANSPLANTUL DE DE MDUV Numit anterior transplant de mduv osoas, acesta consta in transfuzia de la un donator de celule sanguine precursoare (celule stem) din mduva osoas, din sngele periferic sau din sngele din cordonul ombilical. Transplantul de celule din snge sau mduv este sinonim cu transplantul de celule stem hematopoietice i cu transplantul de celule stem periferice. (Celulele stem periferice se refer la celule stem din sngele circulant sau periferic.)Transplantarea de celule din snge sau mduv este precedat de un tratament cu chimioterapie mpotriva cancerului (fie chimioterapie standard cu doz ridicat sau chimioterapie intensiv sau chimioterapie

25

cu intensitate redus) de scurt durat. Chimioterapie intensiv este numit mieloablativ ceea ce nseamn c celulele din mduva osoas a pacientului sunt distruse. Este necesar s fie distruse aceste celule (s se elimine celulele SMD) nainte de a transfuza pacientului de celule noi, sntoase de la donator. Chimioterapia cu intensitate redus sau nemieloablativ este discutat mai jos.Anterior i uneori ulterior procedurii este administrat pacientului beneficiar un tratament imunosupresor de scurt durat pentru a mpiedica respingerea celulelor donatorului. Dei transplantarea de celule din snge sau din mduv este un tratament potenial curativ pentru SMD, aceast procedur este disponibil numai pentru o mic proporie de pacieni aduli cu SMD datorit vrstei avansate i a lipsei unui donator potrivit. Exist i riscuri semnificative n cazul acestei proceduri. n prezent, n cazul SMD transplantul de celule din snge sau din mduv se limiteaz la transplantarea alogeneic n care celulele stem ale unui donator este transfuzat la un pacient. n mod ideal, este folosit mduva de la un donator potrivit (o rud cu acelai tip de antigene ale sngelui, adic histocompatibil). Totui, se poate folosi i mduva de la un donator care nu este rud dar care are acelai tip de antigene ale sngelui, dei rezultatele acestor transplanturi nu sunt, n general, la fel de bune ca cele n care donatorul este rud. Antigeniele sngelui de la donatorii poteniali i de la beneficiar sunt examinai n privina compatibilitii (o potrivire) cu ajutorul testului ALUantigen leucocitar uman. Transplantarea autolog , n care sunt folosite celule proprii ale pacientului, poate fi avut n vedere dar numai n cadrul unui studiu clinic.Transplantarea de snge sau de mduv este recomandat pentru pacieni clasificai cu risc SICP redus sau intermediar-1 care au citopenii semnificative i probleme asociate care au vrsta sub 60 de ani, au o condiie fizic bun i nu au rspuns la alte tratamente. Unii pacienii clasificai ca risc SICP intermediar-2 sau mare pot fi candidai la transplantare, n special dac sunt api pentru chimioterapie de inducie (vezi mai jos).Chimioterapia cu intensitate redus folosit anterior procedurii de transplantare poate oferi unui numr mai mare de pacieni cu SMD o ans s se vindece. Chimioterapia cu intensitate redus cu transplantare de snge sau de mduv (numite uneori mini transplanturi) sunt investigate ntr-un studiu clinic. Aceste transplanturi cu intensitate redus au mai puine efecte secundare i poate oferi o alt opiune pentru pacienii vrstnici. Totui, exist un motiv de ngrijorare c nu toate celulele mielodisplazice vor fi distruse cu chimioterapie cu intensitate redus i exist un risc mai mare de recidiv. Abordarea este atrgtoare datorit incidenei reduse de efecte secundare ceea ce nseamn c tratamentul va fi mai bine tolerat de un pacient vrstnic i c pacientul poate avea o ans mai mare pentru un transplant reuit. (Pacienii mai tineri care, n general, au o conditie fizic mai bun, pot suporta doza standard de chimioterapie care distruge celulele mielodisplazice.) n prezent, transplantarea de celule stem hematopoietice alogeneic cu intensitate redus este evaluat n studii clinice.

26

Numeroi ageni imunosupresori n diverse combinaii i doze sunt studiai n privina capacitii de a mpiedica eficient respingerea transplantului fr a lsa pacientul vulnerabil la infecii.Pn acum, sute de pacieni cu SMD au suferit transplanturi de snge sau mduv i aproape toi au fost sub vrsta de 40 de ani. Pacienii care supravieuiesc complicaiilor au o probabilitate mai mare de a se vindeca. Pentru informaii suplimentare despre transplantul de mduv, contactai Fundaia pentru Sindromul Mielodisplazic.

EXIST ALTE METODE TERAPEUTICE?TERAPIA CU VITAMINETratamentul cu vitamine a fost un domeniu activ al cercetrii n domeniul SMD n ultimii douzeci de ani. n studiile efectuate n eprubet, celulele mielodisplazice deseori se normalizeaz cnd sunt expuse la vitamine cum ar fi D3 i A (acid retinoic). Totui, studiile clinice au dezamgit. n prezent, un domeniu vast al cercetrii este dedicat combinrii vitaminelor cu doze mici de chimioterapie i/sau factori de cretere cum ar fi EPO i GM-CSF. Ar putea fi util s ntrebai medicul specialist despre studiile n curs de desfurare.

Terapii experimentale pentru SMD pe clas de medicamente*Inhibitori de angiogenez: Trisenox (trioxid de arsenic); Thalomid (talidomid); Avastin (bevacizumab)Reglarea apoptozei: p38 MAPK (SCIO-469) inhibitor familia Bcl-2 legare BH3 Grove (obatoclax, GX15-070)Inhibitori de citokin: Enbrel (etanercept); Remicade (infliximab)Analogi deoxiadenozin: Troxatyl (troxacitabin); Clolar (clofarabin)Inhibitori de Farnesyl Transferaz: Zarnestra (tipifarnib); Sarasar (lonafarnib)Inhibitori de Glutation S-Transferaz: Telintra (TLK199) Inhibitori de histon-deacetilaz: MS275; acid valproic; MG0103 (MGCD0103); SAHA (vorinostat, acid suberoilanilid hidroxamic)Imunomodulatori: ATG-Fresenius S, Thymoglobulin, Lymphoglobulin, Atgam (globulin antitimocitar)Inhibitori de topoizomeraz-1: Hycamtin topotecan); Orathecin (rubitecan)Inhibitori de tirozin kinaz: PTK787/ZK222584 (vatalanib)*Aceste terapii pot avea multiple mecanisme de aciune i, ca urmare, pot aparine mai multor clase de medicamente.

27

TERAPII EXPERIMENTALEUn numr din ce n ce mai mare de medicamente experimentale sunt evaluate pentru posibila utilizare n tratarea SMD. Dei sunt multe tratamente noi experimentale cu noi inte, cum ar fi inhibitorii de farnesyl transferaz, inhibitorii de glutation s-transferaz, inhibitorii de tirozin-kinaz i inhibitorii de histon-deacetilaz, unele tratamente nu sunt chiar noi, ci continu s fie studiate deoarece sunt promitoare. Un exemplu este globulina imunomodulatoare antitimocitar (Thymoglobulin, Atgam), care este eficient la anumii pacieni cu caracteristici specifice, i anume o dependen de transfuzie de scurt durat, fenotipul HLADR 1 5 i vrsta de cel mult 60 de ani. mpreun aceti ageni formeaz o gam divers de medicamente i compui cu moduri de aciune uneori diferite i suprapuse.Abordarea terapeutica a SMD evolueaz. Pe lng tratamentele care folosesc un singur agent dintr-o clas de medicamente, sunt cercetate diverse combinaii de medicamente din clase diferite. Un exemplu de combinaie de medicamente care este n curs de cercetare n studii clinice este azacitidina i inhibitorul de histon-deacetilaz, MS-275. Folosind combinaii de medicamente care au mecanisme de aciune diferite, se sper s se obin un tratament mai eficient dect cele in care diferiti ageni sunt folosii singuri. Ageni terapeutici experimentali care nu au primit aprobarea FDA pentru tratamentul SMD pot fi disponibili pacienilor prin studii clinice. Unii dintre aceti ageni care s-au dovedit promitori n tratarea SMD cu risc redus sau nalt sunt enumerai n tabel. [V rugm s contactai MDS Foundation, Inc. Pentru informaii suplimentare despre aceste medicamente sau pentru informaii privind studiile clinice.]

SUMARn prezent, tratamentul SMD a depit terapia de substituie, adugndu-se trei tratamente aprobate de FDA n ultimii patru ani. S-au nregistrat progrese mari n nelegerea mecanismelor care duc la apariia SMD precum i n identificarea caracteristicilor pacienilor care pot beneficia de un anumit tratament. n ciuda acestor progrese, o speran de vindecare nu este disponibil pentru toi pacienii. Cu toate acestea, sunt cercetate multe alte tratamente experimentale n peste 400 de studii clinice n curs de desfurare n lumea ntreag.n alegerea unei opiuni de tratament, este necesar s se cntreasc beneficiile i riscurile metodelor terapeutice pentru fiecare pacient. Efectele secundare ale unor terapii ar putea fi intolerabile pentru unii pacienii sau efectele secundare ar putea avea un impact negativ asupra calitii vieii pacientului. Oricare din strategiile de tratament este aleas n final, mai nti de toate trebuie s reflecte preferinele pacientului i grija pentru calitatea vieii. Greutile cu care se confrunt pacienii cu SMD includ necesitatea analizelor de snge frecvente, a transfuziilor cu globule roii sau trombocite, a vizitelor repetate la medic precum i a tratamentelor ca i oboseala epuizant care duce la depresie.

28

n prezent, se recunoate impactul extraordinar al SMD asupra celor care triesc cu aceast boal. Nu numai c sunt o mulime de probleme fizice i medicalevrst, stri comorbide, oboseal, dispnee, infecie, sngerare i complicaii ale tratamentelordar sunt i probleme emoionale, psihologice, economice i sociale. Recunoaterea poverii enorme a acestei boli de ctre personalul medical a dus nu numai la o comunicare mai bun cu pacienii ci i la o ngrijire de o calitate superioar a celor care sufer de SMD.

SURSE DE INFORMAII SUPLIMENTAREPentru informaii suplimentare, trimiteri prefereniale sau a doua opinie de la Centrele noastre de Excelen, v rugm s contactai Fundaia de Sindroame Mielodisplazice:n S.U.A. contactai persoana de legtur a pacienilor de la MDS Foundation:MDS Foundation, Inc. (Fundaia SMD) P.O. Box 353, 36 Front StreetCrosswicks, NJ 08515 USATel: 800-MDS-0839 (numai n S.U.A.); +1 609-298-1035 (n afara S.U.A.) Fax: +1 609-298-0590Site web: www.mds-foundation.orgn Europa, contactai persoana de legtur a pacienilor de la MDS Foundation:MDS Foundation, Inc. European OfficeThe Rayne Institute, Denmark Hill Campus123 Coldharbour LaneLondon SE5 9NU UKTel: +44 (0) 20 7733 7558; Fax: +44 (0) 7733 7558

ALTE RESURSE:Transfusion-Dependent Iron Overload and MDS: A Handbook for Patients. The MDS Foundation, Inc. 2009.A Caregivers Guide to MDS: What Can You Do to Help?The MDS Foundation, Inc. 2009.What Does My Bone Marrow Do? The MDS Foundation, Inc. 2009.Myelodysplastic Syndromes in Children: A Family Handbook.The MDS Foundation, Inc. 2009.Bennett JM (szerk.). The Myelodysplastic Syndromes: Pathobiology and Clinical Management. New York: Marcel Dekker, Inc. 2008.Greenberg PL. Myelodysplastic Syndromes: Clinical and Biological Advances. New York: Cambridge University Press, 2005.Steensma DP (szerk.). Myelodysplastic Syndromes, Second Edition: Pathobiology and Clinical Management. New York: Informa HealthCare, 2009.Raza A; Mundle SD (szerk). Myelodysplastic Syndromes & Secondary Acute Myelogenous Leukemia: Directions for the New Millennium. Springer Science+Business Media, Inc. 2001.

Publicat de The Myelodysplastic Syndromes Foundation, Inc., 2009.