gheorghe psihofarma

Vol. 6, Nr. 1, 2 2006

JURNALUL ROMÂN DE PSIHOFARMACOLOGIE

ROMANIAN JOURNAL OF

PSYCHOPHARMACOLOGY

Editura Medicală Universitară Craiova

2006

CUPRINS / CONTENTS Managementul terapeutic al episodului depresiv din tulburarea afectivă bipolară Therapeutic management of the depressive episode in bipolar affective disorder V. Chiriţă, Alexandra Boloş, Roxana Chiriţă ................................................................................................... 1 Boala Alzheimer – tratamentul simptomatic al tulburărilor cognitive. Perspective terapeutice patogenetice Alzheimer's disease – the symptomatic treatment of cognitive disorders. Pathogenetical therapeutic perspectives F.D. Mureşanu, M.V. Buia, Daniela Pintea, Adina Dora Stan, Anca Rădulescu .............................................. 9 Pentru evaluarea riscului suicidar în schizofrenie For the evaluation of the suicidal risk in schizophrenia D. Marinescu, T. Udriştoiu, I. Udriştoiu ........................................................................................................ 21 Efecte antihistaminice ale antipsihoticelor atipice Antihistaminic effects of atypical antipsychotics F.D. Popescu, Florica Popescu, I. Udriştoiu ................................................................................................... 27 Terapia virtuală – alternativă pentru tulburările depresive şi anxioase Virtual therapy – alternative for depressive and anxiety disorders Roxana Chiriţă, Marinela Bîşcă, V. Chiriţă .................................................................................................... 36 Simptome negative in schizofrenie Negative symptoms in schizophrenia Adela M. Ciobanu .......................................................................................................................................... 45 Antipsihoticele atipice în tulburarea bipolară Atypical antipsihotics in treatment of bipolar disorder Anca Chiriţă ................................................................................................................................................... 56 Antipsihoticele de a II-a generaţie în tratamentul tulburărilor de conversie Second generation antipsychotics in the treatment of conversion disorders A. Tiugan, Claudia Răduţ ............................................................................................................................... 62 Aspecte etiopatogenice în psihozele alcoolice Etiopathogenic aspects in alcoholic psychoses Claudia Răduţ, A. Tiugan ............................................................................................................................... 66 Probleme terapeutice în tulburarea posttraumatică de stres Therapeutic problems in post-traumatic stress disorder D. Marinescu, G. Bădescu, I. Udriştoiu, Oana Mihăilă .................................................................................. 70

Romanian Journal of Psychopharmacology

BOARD

T. Udriştoiu Editor fondator / FOUNDING EDITOR M. D. Gheorghe Redactor Şef / EDITOR D. Marinescu Redactor Şef Adjunct / DEPUTY EDITOR

EDITORIAL BOARD

INTERNATIONAL BOARD

M. Bourin (Nantes, France) M. Davidson (Tel Aviv, Israel) S. Kasper (Vienna, Austria) H.J. Möller (Munich, Germany) P. Ruiz (Houston, USA) J. Zohar (Ramat Gan, Israel)

A R

P F

M. D. Gheorghe (Bucureşti) T. Udriştoiu (Craiova) D. Marinescu (Craiova) P. Boişteanu (Iaşi) Pompilia Dehelean (Timişoara) V. Enătescu (Satu Mare) C. Friedmann (Constanţa) C. Fulga (Bucureşti) J. Grecu-Gaboş (Târgu Mureş) A. Grigoriu (Braşov) R. Mihăilescu (Bucureşti) G. Talău (Sibiu) V. Voicu (Bucureşti)

Asociaţia Română de Psihofarmacologie Romanian Association for Psychopharmacology

Clinica de Psihiatrie

Str. Nicolae Romanescu, 41, Craiova Tel: 0251 426161; Fax: 0251 428584

E-mail: [email protected]

M. D. Gheorghe – preşedinte / president T. Udriştoiu – vicepreşedinte / vice-president D. Marinescu – secretar / secretary

Partener Principal – ELI LILLY S.A.

A R

P F

Jurnalul Român de Psihofarmacologie Romanian Journal of Psychopharmacology Vol. 6, Nr. 1, 2

1

MANAGEMENTUL TERAPEUTIC AL EPISODULUI DEPRESIV DIN TULBURAREA AFECTIVĂ BIPOLARĂ

V. Chiriţă, Alexandra Boloş, Roxana Chiriţă Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr.T. Popa” Iaşi

Rezumat Episodul depresiv din cadrul tulburării afective bipolare reprezintă un domeniu al psihiatriei, încă, insuficient cunoscut şi cercetat, deşi afectează 1-5% din populaţie. Pacienţii bipolari, care experimentează un episod maniacal sunt mult mai frecvent spitalizaţi, decât cei cu episod depresiv, deoarece simptomatologia este mult mai zgomotoasă. Astfel, componenta depresivă, cronică a tulburării afective bipolare este neglijată, deşi ea reprezintă, în general, prima manifestare a bolii, fiind asociată cu importante disfuncţionalităţi socio-familiale pe termen lung, precum şi cu un risc suicidar crescut. În plus, costurile pentru tulburarea afectivă bipolară şi, în special, pentru depresia bipolară, precum şi cele pentru dizabilităţile pe care le determină, fac din această tulburare psihică una dintre cele mai costisitoare boli, costuri depăşite doar de cele pentru schizofrenie. Opţiunile terapeutice pentru depresia bipolară, conform rezultatelor oferite de trialuri clinice recente, au demonstrat eficacitatea Lamotriginei, Olanzapinei sau a asocierii SSRI cu antipsihoticele atipice (ex.Olanzapină-Fluoxetină) ca primă linie terapeutică, alături de Litiu şi, de asemenea, au permis actualizarea algoritmului terapeutic anterior. Astfel, este necesară o revizuire a posibilităţilor terapeutice ale depresiei bipolare, pentru a se asigura o mai bună îngrijire a pacienţilor, în condiţiile în care psihiatrii vor putea face alegeri terapeutice adecvate. Cuvinte cheie: tulburare afectivă bipolară, depresie, management terapeutic.

THERAPEUTIC MANAGEMENT OF THE DEPRESSIVE EPISODE IN BIPOLAR AFFECTIVE DISORDER Abstract Bipolar depression represents a neglected area of psychiatry, despite the fact that it affects 1-5% of general population. The acute presentation of manic episodes in bipolar disorder, with frequent hospitalization, has diverted attention away from the depressive component of the disease, which is associated with long-term social dysfunction and a high risk of suicide. The costs of both the illness and its associated disability rank bipolar disorder among the most expansive illness, together with schizophrenia. Nowadays, much research can improve the diagnosis and can identify efficacious treatment for bipolar depression, which is still underdiagnosed and undertreated. Until recently, the treatment of bipolar disorder focused on the control of mania, whereas the symptoms of depression are the prime clinical symptoms in bipolar disorder and the treatment options are limited. Previously, Litium was the only medication viewed as first- line treatment, but clinical trials identified more


2

treatment options for bipolar depression: Lamotrigine, Olanzapine, combination SSRI with novel antipsychotics (Olanzapine-Fluoxetine). Thus, we consider that new guidelines for bipolar depression will increase the level of patient care by making doctors more aware of the best available treatment choices. Key words: bipolar disorder, depression, treatment.

Tulburarea afectivă bipolară reprezintă, în psihiatrie, singura cauză majoră de morbiditate,

ce interferă cu fiecare faţetă a tulburărilor psihice, inclusiv depresia unipolară, schizofrenia,

sindroamele anxioase, abuzul de substanţe, organicitatea şi afectează funcţionalitatea socială a

individului sub toate aspectele sale (Young, 2001) (10).

Interesul ştiinţific manifestat pentru managementul terapeutic al tulburărilor psihice, în

general şi pentru depresia bipolară, în particular, nu este la fel ca cel pentru alte afecţiuni, de

exemplu bolile cardio-vasculare sau neoplaziile. Cu toate acestea, în anul 1996, tulburarea afectivă

bipolară a fost considerată o afecţiune la fel de importantă ca şi insuficienţa cardiacă. În ultimii ani,

impactul acestei tulburări psihice asupra individului şi a societăţii a început să fie recunoscut, însă

depresia bipolară este, în continuare, diagnosticată şi tratată necorespunzător.

În anul 2002 şi, respectiv, 2003 s-au realizat o serie de ghiduri terapeutice, cu caracter

regional, de către Asociaţiile de Psihiatrie din America, Marea Britanie, Germania, Danemarca sau

Australia, referitoare la managementul terapeutic al tulburării afective bipolare. Întotdeauna au

existat păreri pro şi contra acestor ghiduri terapeutice, ele având un rol orientativ şi nu unul

prescriptiv sau cu caracter definitiv, necesitând updatări periodice. De asemenea, ele asigură o

sumarizare foarte utilă a numeroaselor cercetări care se fac permanent în acest domeniu. Cu toate

acestea, aria bipolară nu este pe deplin acoperită, astfel că, în cazul depresiei bipolare, ghidurile

terapeutice se bazează mai mult pe evidenţe clinice şi pe opinia experţilor în materie, decât pe

trialuri clinice (10).

Ca o regulă generală, s-a constatat că, psihiatrii preferă pentru episodul depresiv uşor sau

moderat din tulburarea afectivă bipolară utilizarea de normotimizante în monoterapie, a doua

opţiune terapeutică fiind reprezentată de antidepresive. Pentru episodul depresiv sever, se preferă

asocierea antidepresivelor cu normotimizantele şi, eventual, cu antipsihoticele, dacă există

simptome psihotice. În general, nu se recomandă utilizarea doar a antidepresivelor în monoterapie.

Linia a doua terapeutică este reprezentată de asocierea normotimizantelor cu antipsihoticele. Dintre

antipsihotice se recomandă utilizarea celor atipice de tip Olanzapină sau Risperidonă ca primă linie

terapeutică, Quetiapina sau antipsihoticele tipice fiind considerate ca alternative terapeutice (8).

Terapia electroconvulsivantă reprezintă o modalitate terapeutică, de primă alegere, pentru

episodul depresiv psihotic.


3

În situaţia în care, asocierea normotimizantelor cu antidepresivele nu determină ameliorarea

evidentă a simptomatologiei de tip depresiv, există următoarele opţiuni terapeutice:

schimbarea antidepresivului folosit anterior;

asocierea cu hormonii tiroidieni, de preferat cei de tip T3 celor de tip T4;

asocierea cu fototerapia;

asocierea cu antipsihoticele atipice, de tip Clozapina;

terapie electroconvulsivantă, dacă nu s-a utilizat anterior;

asocierea de stimulante cerebrale;

asocierea cu metode terapeutice alternative: agonişti dopaminergici, acizi graşi omega3,

deprivarea de somn, Topiramat, Buspiron (11).

Dacă simptomele depresive apar sub tratamentul cu un timostabilizator, folosit pentru un

episod maniacal, se recomandă maximizarea dozelor normotimizantului utilizat anterior (Litiu,

Valproat sau Lamotrigină), iar antidepresivele se recomandă doar dacă terapia anterioară eşuează.

Calabrese, într-un studiu dublu-orb, placebo-controlat, având Litiul drept comparator, a

constat că, Lamotrigina şi Olanzapina sunt eficiente atât în faza acută, cât şi pentru tratamentul de

întreţinere al depresiei bipolare. Astfel, 58% dintre pacienţii trataţi cu Lamotrigină nu au prezentat

un episod depresiv, faţă de 45% dintre cei aflaţi pe placebo, la un an de la iniţierea tratamentului.

De asemenea, Lamotrigina a fost mult mai eficientă, comparativ cu placebo în prevenirea

episoadelor depresive, iar Litiu s-a dovedit a fi mai eficient decât placebo în prevenirea episoadelor

maniacale (Calabrese, 1999) (3).

Olanzapina asociată cu Fluoxetina şi-a dovedit eficacitatea în episodul depresiv acut al

tulburării bipolare. Astfel, un studiu randomizat, placebo-controlat, efectuat pe 883 de pacienţi, cu o

durată de 8 săptămâni, demonstrează că această asociere medicamentoasă poate reprezenta prima

linie terapeutică în depresia bipolară, dar din clasa a doua de evidenţă clinică. De asemenea, studiul

a relevat rate crescute de răspuns la tratament şi o mai bună remisie a simptomatologiei comparativ

cu placebo sau cu Olanzapina în monoterapie, precum şi un risc scăzut pentru apariţia simptomelor

maniacale. Dar, sunt necesare şi studii dublu-orb pentru a putea susţine aceste afirmaţii, care ar

putea fi valabile şi pentru alte tipuri de asocieri SSRI cu antipsihotice atipice (11).

Aşa cum am mai precizat anterior, ghidurile terapeutice reprezintă doar o sursă

informaţională pentru medicul psihiatru. Ele prezintă, pe scurt, publicaţiile vaste din acest domeniu

şi menţionează categoria de evidenţă pentru fiecare tratament în parte, dând astfel cât mai multe

informaţii necesare pentru luarea unei decizii terapeutice în cunoştinţă de cauză. Astfel, medicul va

putea face cea mai bună alegere terapeutică în beneficiul pacientului. Pentru a putea observa mai

bine cum a evoluat în timp algoritmul terapeutic al depresiei bipolare, prezentăm în continuare un


4

algoritm terapeutic propus de World Psychiatry Association, în anul 1997 şi altul din 2004, propus

de International Consensus Group on Bipolar I Depresion Treatment Guidelines:

După G.M. Goodwin – 1997 (9)

Linia I Litiu Litiu+SSRI SSRI

Linia a II-a SSRI/stabilizatori ai dispoziţiei IMAO+normostabilizatori TEC

Linia a III-a augmentarea funcţiei tiroidiene tratament „exotic”

(antipsihotice atipice, deprivare de somn,

antagonişti de calciu)

Academic Highlights: International Consensus Group on Bipolar I Depresion Treatment

Guidelines (11)

Medicaţie de linia I – Litiu / Lamotrigina (categoria I de evidenţă)

Olanzapină+Fluoxetină (categoria a II-a de evidenţă)

Simptomatologia de tip depresiv persistă

Ciclare rapidă Fără ciclare rapidă Simptome psihotice Asocierea medicamentelor de primă linie

Optimizarea primei linii terapeutice

Adăugarea de Olanzapină

Adăugare de Valproat Asocieri ale medicamentelor din prima linie terapeutică

Utilizarea asocierii Olanzapină + Fluoxetină

Adăugare de Olanzapină Adăugarea antidepresivelor (nu triciclice sau IMAO)

Terapie electroconvulsivantă

Switch dispoziţional (simtomatologie de tip maniacal)

- optimizarea primei linii de tratament;

- asocierea cu Litiu/Olanzapină (categoria I de evidenţă);

- asocierea cu Valproat/Risperidonă (categoria a II-a de evidenţă);

- utilizarea de Aripiprazol, Quetiapină, Clozapină (categoria a III-a de evidenţă).

Răspuns favorabil – continuă acelaşi tratament pe o perioadă îndelungată.

Medicaţie de categoria I de evidenţă – pentru care există studii randomizate, placebo-controlate

pentru episodul depresiv de tip bipolar atât pentru faza acută, cât şi pentru tratamentul de întreţinere.

Medicaţie de categoria a II-a de evidenţă – pentru care există studii randomizate, placebo-

controlate pentru episodul depresiv de tip bipolar, faza acută sau studii randomizate, placebo-

controlate pentru tratamentul pe termen lung, doar pentru unul din polii dispoziţionali.

Medicaţie de categoria a III-a de evidenţă – pentru care există studii randomizate, placebo-

controlate doar pentru una din fazele tulburării afective bipolare.


5

Un studiu randomizat, prospectiv, asupra utilizării antidepresivelor în depresia bipolară au

arătat un risc important de creştere a frecvenţei episoadelor tulburării afective (switch-ul

dispoziţional), deci a creşterii ciclicităţii (Altshuler,1995) (1). Acest risc nu a fost evidenţiat de alte

studii care au avut criterii mult mai limitative de includere şi excludere, fiind excluşi pacienţii cu

istoric de instabilitate dispoziţională. În general, pacienţii bipolari au tendinţe mult mai crescute de

instabilitate dispoziţională, la aceasta contribuind şi antidepresivele utilizate. Această instabilitate

dispoziţională poate fi ameliorată prin utilizarea de normotimizante sau prin reducerea treptată a

dozelor antidepresivelor folosite. Se pare că doar Lamotrigina nu se asociază cu risc crescut de

switch dispoziţional (1,2).

Antidepresivele de tip SSRI, precum şi Bupropionul sunt considerate medicamente de primă

linie terapeutică în depresia bipolară moderată, toate având eficacitate comparabilă între ele.

Antidepresivele de tip IMAO sunt considerate de linia a doua, cu o eficacitate similară Nefazodonei

sau Mirtazapinei. Antidepresivele triciclice sunt medicamente de rezervă, folosite doar în

episoadele depresive severe (6).

În situaţia în care simptomatologia depresivă nu răspunde la utilizarea de antidepresive de

tip SSRI, se preferă folosirea unui nou antidepresiv, cum ar fi Bupropionul sau Venlafaxina, decât

să se încerce un alt medicament tot din aceeaşi clasă (8).

Studiile clinice referitoare la utilizarea antidepresivelor de tip SSRI în depresia bipolară sunt

limitate, dar acestea sunt preferate antidepresivelor triciclice, pentru că au un profil de siguranţă

mult mai bun, chiar şi la doze mari.

Se pare că Fluoxetina are efect terapeutic mult mai bun decât Imipramina, aşa cum arată un

studiu placebo-controlat efectuat de Cohn (Cohn, 1989) (4). Asocierea Paroxetină sau Imipramină

cu Litiu nu s-a dovedit a fi superioară asocierii Litiu cu placebo, dar este net superioară utilizării

Litiului în monoterapie, mai ales la o concentraţie plasmatică sub 0,8mEq/l (Nemeroff, 2001) (7).

Studii retrospective asupra eficacităţii administrării de Fluoxetină, Venlafaxină şi Paroxetină în

episodul depresiv au dovedit o rată a răspunsului terapeutic de 50%. Riscul dezvoltării simptomelor

de tip maniacal sau hipomaniacal este mult mai mic în cazul utilizării antidepresivelor de tip SSRI

decât a celor de tip triciclic.

În ceea ce priveşte utilizarea Bupropionului în episodul depresiv de tip bipolar, un studiu

deschis, precum şi un alt studiu placebo–controlat, ambele efectuate pe un număr redus de

pacienţi, au demonstrat eficacitatea acestuia. De asemenea, un alt studiu efectuat pe un număr mic

de pacienţi a arătat că Bupropionul are o eficacitate similară Desipraminei pentru depresia bipolară,

dar are un risc mai redus de switch dispoziţional. Acest risc de switch dispoziţional este acelaşi

pentru pacienţii cu istoric de oscilaţii dispoziţionale comparativ cu cei fără astfel de antecedente (6).


6

Antidepresivele triciclice au o eficacitate similară în depresia bipolară, precum şi în depresia

unipolară, rata de răspuns terapeutic fiind de 50-70%, cu un risc mare de switch dispoziţional, aşa

cum arată o serie de studii prospective, randomizate. Pentru antidepresivele tip IMAO, clasa A

(Moclobemide) s-a observat o eficacitate de 60% faţă de 49% pentru diferiţii comparatori, cu un

risc de switch dispoziţional de cel puţin 11%. De asemenea, două studii randomizate, crossover

pentru depresia bipolară anergică au dovedit o eficacitate terapeuticǎ mai mare pentru

Tranilcipromină comparativ cu Imiparamina (2,6,8).

În terapia depresiei bipolare, o problemă importantă este cea referitoare la modalitatea de

alegere a antidepresivului adecvat. Astfel, antidepresivele de tip SSRI, precum şi Venlafaxina şi

Bupropionul au rate crescute de utilizare pentru episodul depresiv major, în general asociate cu

normotimizante. De asemenea, Bupropionul se poate folosi şi în formele de depresie moderată.

Depresia atipică, severă beneficiază şi de utilizarea antidepresivelor de tip IMAO, dar ca a doua

linie terapeutică. În toate tipurile de episoade depresive se pot utiliza şi antidepresive triciclice.

Dozele folosite vor fi similare celor folosite în depresia unipolară, iar durata tratamentului este de

cel puţin 2-6 luni de la momentul remisiei simptomatologiei, cu o reducere treptată a dozelor

utilizate, unii autori recomandând chiar utilizarea lor nelimitat (2).

Dintre normotimizantele folosite în tratamentul depresiei bipolare, prima linie terapeutică

este reprezentată de Litiu, Valproat şi Lamotrigină, în monoterapie. În cazul asocierii cu

antidepresivele, Lamotrigina nu mai reprezintă un normostabilizator de primă linie, iar Valproatul

are o eficacitate terapeutică similară Litiului şi protejează împotriva dezvoltării simptomelor

maniacale. Carbamazepina este considerată un medicament de a doua linie terapeutică, cu o

eficacitate crescută, pe când Gabapentinul, tot de linia a doua, dar cu o eficacitate mai redusă (5).

Deşi 8 din 9 studii placebo-controlate, crossover indică superioritatea terapiei cu Litiu faţă de

placebo în tratamentul depresiei bipolare, se pare că aceste concluzii au fost favorizate de o serie de

particularităţi ale acestor studii. Astfel, revizuirea lor sistematică, folosind criterii de răspuns mai

realiste, indică o rată de răspuns terapeutic de 36%. În plus, asocierea Litiului cu diferite antidepresive

are un efect terapeutic modest comparativ cu utilizarea antidepresivelor în monoterapie (10).

La rândul său, Valproatul are o rată de răspuns terapeutic de doar 30% în depresia bipolară,

aşa cum o indică 4 studii deschise, iar pentru episodul depresiv acut eficacitatea sa este modestă (11).

În ceea ce priveşte utilizarea Carbamazepinei în depresia bipolară, un studiu placebo-

controlat efectuat pe 78 de pacienţi, a indicat că, doar 1/3 dintre ei au răspuns favorabil la acest

tratament, eficacitatea sa fiind redusă (6).

Astfel, se pare că doar Lamotrigina s-a dovedit a fi net superioară placebo în depresia bipolară,

aşa cum o indică o serie de studii randomizate, placebo-controlate, dublu-orb. O îmbunătăţire

semnificativă a simptomatologiei s-a constatat de la doza de 50mg/zi, cu un răspuns maxim la o doză


7

de 200mg/zi. Un alt studiu dublu-orb, placebo-controlat arată superioritatea Lamotriginei faţă de

placebo şi faţă de Gabapentin. Dar, Lamotrigina s-a dovedit a fi superioară placebo doar pentru

depresia din tulburarea afectivă bipolară tip I, nu şi pentru cea din tulburarea afectivă bipolară tip II şi

nu se diferenţiază de placebo în episodul maniacal din tulburarea afectivă bipolară tip I (8).

Un alt studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, având Litiul drept comparator, cu o

durată de 18 luni, ce cuprinde pacienţi cu cel mai recent episod al tulburării afective bipolare de tip

maniacal, a demonstrat că Lamotrigina a determinat o creştere semnificativă a perioadei de timp

până la dezvoltarea episodului depresiv, iar Litiul, la rândul său, a întârziat apariţia episodului

maniacal. De asemenea, Lamotrigina poate fi utilizată şi în formele cu ciclare rapidă (5).

Toate aceste studii au subliniat necesitatea titrării lente a dozei de Lamotrigină, datorită

riscului apariţiei rash-ului cutanat. Cel mai frecvent eveniment advers constatat a fost reprezentat de

cefalee, iar riscul switchului dispoziţional este comparativ cu cel al placebo (3,5,8).

Cercetările clinice din ultimii ani au prezentat noi opinii în ceea ce priveşte managementul

terapeutic al tulburării afective bipolare şi al depresiei bipolare, în particular, astfel că Litiu rămâne

util mai ales pentru episodul maniacal al tulburării bipolare, Lamotrigina fiind mult mai utilă în

prevenirea depresiei. Astfel, pentru prevenirea recurenţelor de tip maniacal sau depresiv sunt

necesare diferite tipuri de medicamente (Calabrese, 1999) (3). În plus, s-a încercat să se corecteze

imbalanţa terapeutică episod depresiv-episod maniacal, fiind identificate noi opţiuni terapeutice

pentru depresia bipolară. Cu toate acestea, nu există evidenţe clinice pentru următoarele afirmaţii,

care, în trecut, erau considerate adevărate:

doar faza acută a tulburării afective necesită tratament susţinut;

prima linie terapeutică pentru depresia bipolară este reprezentată de antidepresive, în

monoterapie, normotimizantele având doar rol de augmentare, fiind folosite doar atunci

când există simptome de tip maniacal;

asocierea antidepresive normotimizante permite obţinerea mult mai rapidă a efectelor

terapeutice, comparativ cu utilizarea normotimizantelor în monoterapie;

frecvenţa episoadelor nu modifică schema terapeutică.

Dar, înainte de începerea oricărui tratament trebuie stabilit cu exactitate natura simptomelor

de tip depresiv, precum şi prezenţa eventualelor simptome maniacale, deşi nomenclatoarele de

specialitate nu recunosc diagnosticul de „depresie mixtă”. De asemenea, trebuie precizat dacă

episodul depresiv face parte dintr-o tulburare afectivă bipolară tip I sau tip II . S-a constat că,

episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară tip I are o durată de trei ori mai mare comparativ

cu episodul maniacal, iar episodul depresiv din tulburarea afectivă bipolară tip II are o incidenţă de

27 de ori mai mare decât episodul maniacal. Astfel, spectrul terapeutic al depresiei bipolare

rămâne, în continuare, un domeniu deschis cercetării ştiinţifice.


8

Bibliografie

1. Altshuler L.L., Post R.M., Leverich G.S., Mikalauskas K., Rosoff A., Ackerman L.,

1995 – Antidepressant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited.

Am. J. Psychiat., 152, 1130-1138.

2. Chiriţă V., Papari A., 2002 – Tratat de psihiatrie, volum I. Ed. Fundaţiei “Andrei

Şaguna“ Constanţa, 388-400.

3. Calabrese J.R., Bowden C.L., Sachs G.S., Ascher J.A., Monaghan E., Rudd D.G., 1999 –

A double blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy in outpatients with

bipolar I depression. J. Clin. Psychiat., 60, 79-88.

4. Cohn J.B., Collins G., Ashbrook E., Wernicke J.F., 1989 – A comparison of fluoxetine

imipramine and placebo in patients with bipolar depressive disorder. Int. Clin.

Psychopharmacol.,7, 313-322.

5. Ketter T.A., Calabrese J.R., 2002 – Stabilization of mood from below versus above

baseline in bipolar disorder: a new nomenclature. J. Clin. Psychiat., 63, 146-51.

6. May M., Akiskal H.S., Lopez- Ibor J.J., Sartorius N., 2002 – Bipolar Disorder WPA

Series Evidence and Experience in Psychiatry, John Wiley and Sons Ltd, vol. 5, 191-357.

7. Nemeroff C.B., Evans D.L., Gyulai L., Sachs G.S., Bowden C.L., Gergel I.P. Oakes R.,

Pitts C.D., 2001 – A double blind, placebo- controlled comparison of imipramine and

paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am. J. Psychiat.

8. Sachs G.S., Printz D.J., Kahn D.A., Carpenter D., Docherty J.P., 2000 – The Expert

Consensus Guideline Series: Medical treatment of bipolar disorders.

9. Udriştoiu T., Marinescu D., Gheorghe M. D., 2000 – Terapia psihofarmacologică-

actualităţi. Ed. Scorilo Craiova, 89-109.

10. Young A., 2004 – Guidelines in bipolar depression: major uses and minor limitations. J

Mood Disorders, Vol. 2.

11. Academic Highlights: International Consensus Group on Bipolar I Depression

Treatment Guidelines, 2004, J. Clin. Psychiat., 65(4), 571-9.


9

BOALA ALZHEIMER – TRATAMENTUL SIMPTOMATIC AL TULBURĂRILOR COGNITIVE.

PERSPECTIVE TERAPEUTICE PATOGENETICE F.D. Mureşanu 1, M.V. Buia1, Daniela Pintea1, Adina Dora Stan1, Anca Rădulescu2

1Universitatea de Medicină şi Farmacie “Iuliu Haţieganu” Cluj Napoca 2Spitalul Clinic de Urgenţe Oftalmologice Bucureşti

Rezumat La un secol după diagnosticarea primului pacient cu boala Alzheimer, această lucrare doreşte să realizeze o practică trecere in revistă a cunoştinţelor acumulate in ultimii ani de cercetare clinică şi experimentală în acest domeniu. Sunt descrise principalele mecanisme patogenetice, precum şi principalele strategii de tratament, împreună cu principiile terapeutice ce duc la rezultate. Avantajele şi dezavantajele sunt cu atenţie puse în balanţă pentru a face posibilă trecerea rapidă, şi în acelaşi timp completă, către o mai bună înţelegere a acestei forme foarte problematice de demenţă. Cuvinte cheie: boala Alzheimer, mecanisme patogenetice, principii terapeutice. ALZHEIMER'S DISEASE - THE SYMPTOMATIC TREATMENT OF COGNITIVE DISORDERS. PATHOGENETICAL THERAPEUTIC PERSPECTIVES Abstract One century after the first patient was diagnosed with Alzheimer's disease this paper wants to make a very practical review of the knowledge accumulated in the last years of clinical and experimental research in this field. The main pathogenetical mechanisms are described as well as the main treatment strategies together with the therapeutic principles guiding to results. Advantages and disadvantages are carefully put in balance to make possible a quick and yet comprehensible and complete pass towards a better understanding of this extremely problematic form of dementia. Key words: Alzheimer’s Disease, pathogenetical mechanisms, therapeutic principles.

A trecut un secol de când Alois Alzheimer a diagnosticat prima persoană cu o boală ce

continuă să ridice probleme serioase medicinei. Faptul că pacienta dr. Alzheimer a dezvoltat o

formă combinată de boală Alzheimer şi Parkinson a constituit o predicţie a constatării ulterioare că

boala Alzheimer face parte dintr-un spectru de boli neurodegenerative cu multe forme intermediare

şi combinate. Statisticile actuale atribuie următoarele valori: boală Alzheimer 60%; boală Parkinson

cu corpi Lewy 23%; demenţă vasculară 7%; demenţe de alte cauze 10%.


10

Morfopatologic frapează gradul important de atrofie cerebrală comparativ cu persoanele sănătoase.

Studii imunohistochimice şi ultrastructurale au indicat faptul că în boala Alzheimer un

eveniment patogenetic precoce este reprezentat de pierderea sinaptică în hipocamp urmat de

cortexul frontal, temporal, cingulat şi parietal. Această pierdere precoce a sinapselor după acest

pattern anatomic a fost observată şi în cazul modelelor experimentale. Pierderea sinaptică duce la

pierdere neuronală cu astroglioză şi microglioză reactive, apariţia plăcilor de amiloid şi a

depozitelor neurofibrilare fiind un eveniment ulterior. Pierderea sinaptică se corelează cu nivelele

de Aβ42 dar nu şi cu plăcile de amiloid. De asemenea pierderea sinaptică se corelează semnificativ

cu deficitul cognitiv.

Principalele mecanisme implicate în patogeneza bolii sunt:

deficitele de plierea ale proteinelor

excitotoxicitatea

inflamaţia

procesele apoptotic-like

Deficitele de plierea ale proteinelor

Plierea greşită a proteinelor este implicată în patogeneza multor tulburări neurologice: boala

Alzheimer, encefalopatii spongiforme transmisibile, boala Creutzfeld-Jacob, sindromul Gertmann-

Straussler-Sheinker, insomnia familială fatală, boala Parkinson, boala Huntigton, boli cu deficit de

serpină, polineuropatia amiloidă, amiloidoza provocată de hemodializă. Toate aceste boli exprimă

tablouri clinice diferite, dar au la bază acelaşi mecanism: structura proteică helicoidală α

(neagregabilă, soluabilă în detergenţi, sensibilă la proteoliză) este transformată în structură β (cu

posibilitatea de a forma structuri fibrilare, parţial rezistente la proteoliză, insolubile în detergenţi non-

denaturanţi) şi în final în agregate care se acumulează în diverse zone celulare şi diverse ţesuturi.

Consecinţa este moartea apoptotic-like a celulei, astfel încât destinul celulei depinde de

eficacitatea mecanismelor celulare de corectare a defectelor de pliere şi degradarea proteinelor

greşit pliate:

sistemul ubiquitin-proteazomic (cu proteinele de şoc termic şi chaperoni)

sistemul reticulului endoplasmatic (cu chaperoni din Grps - Group Of Molecular

Chaperones)

Acumularea timpurie de mici agregate intracelulare de Aβ sunt, mai degrabă decât plăcile de

amiloid, cauza pierderii sinaptice. Monomerii implicaţi în plasticitatea sinaptică pot fi uşor

transformaţi în oligomeri de către mutaţii, ioni, toxine sau α-sinucelină cu fosfoserină 129 ducând la

leziuni sinaptice. Oligoerii trec printr-un proces de formare a polimerilor ce vor fi incluşi în plăci.


11

La ora actuală boala Alzheimer este caracterizată de pierderea sinaptică şi neuronală iar

marca patologică este reprezentată de:

plăcile de amiloid

depozitele neurofibrilare

corpii Lewy (22% în formele familiale)

reactivitatea sistemului nervos: activarea microgliei, expresia citokinelor

Patogeneza bolii Alzheimer este complexă. Factorii genetici (preseniline şi alte elemente

genetice), radicalii liberi, neurotoxinele, suportul neurotrofic, toate pot declanşa cascada

patogenetică ce duce la insuficienţa neurotransmiţătorilor şi la formarea de plăci amiloide şi

depozite neurofobrilare. Aceste două efecte sunt ţinta terapiei.

Principala caracteristică clinică a bolii Alzheimer este retrogeneza: un proces prin care

mecanismele degenerative inversează ordinea achiziţiilor cognitive din timpul dezvoltării

neuropsihice normale a individului.

Strategiile terapeutice prezente şi viitoare

Strategiile terapeutice au evoluat odată cu elucidarea elementelor de etiopatogeneză a bolii

şi a substratelor neurobiologice. fiind posibil tratamentul fiecărui nivel de dizabilitate (Fig. 1).

Fig. 1. Strategii intervenţionale în demenţe.

În timp ce terapia simptomatică încearcă să înlocuiască neurotransmiţătorii deficitari, noi

medicamente sunt dezvoltate pentru a opri depunerea de amiloid β42.

Analiza strategiilor terapeutice

Strategiile terapeutice se clasifică în funcţie de modul de acţiune şi de eficacitate în:

simptomatice (îmbunătăţirea funcţiei cerebrale fără modificarea progresiei bolii)

modificatoare ale cursului bolii (intervenţie în evenimentele patogenetice)

preventive (vizând apariţia bolii)


12

Tabel I. Principalele strategii trapeutice în demenţe

SIMPTOMATIC MODIFICATOR AL CURSULUI BOLII PREVENTIV Inhibitori de acetilcolinesterază

Antioxidanţi (Vitamina E, Gingko Biloba) Antiinflammatoare

Antihipertensive

Antiglutamatergice (antagonişti NMDA)

Neurotrofine şi terapie genică cu NGF (inhibarea fosforilării APP şi tau prin controlul glicogen sintetaz kinaza 3β şi CDK5/25)

Antihiperlipemice (statine)

Intervenţii în procesarea β-amiloidului (Aβ-imunizare activă *, pasivă ** , inhibitori de γ and β secretază,

Terapie estrogenică

* Trial suspendat, noi opţiuni de imunizare cu anticorpi şi imunizare cu β-amiloid nontoxic/nonfibrilar sunt în curs de dezvoltare ** Testat pe model experimental animal, imunizare subcronică pasivă utilizând anticorpi monoclonali anti-Aβ

Tratamentul simptomatic

Tabel II. Tratamentul simptomatic al bolii Alzheimer

Medicament Mecanism Doză Interval de

administrare Efecte adverse Iniţială De întreţinere

Donepezil (Aricept)

Inhibitor de acetilcolinesterază

5 mg 1x/zi

10 mg 1x/zi 4-6 săptămâni

greţuri, vărsături, diaree, crampe musculare, anorexie

Rivastigmină (Exelon)


1.5 mg 2x/zi

6 mg 2x/zi 2-4 săptămâni

greţuri, varsături, diaree, pierdere ponderală, ameţeli

Galantamină (Razadyne)


4 mg 2x/zi

12 mg 2x/zi 4 săptămâni greţuri, varsături, diaree, anorexie, ameţeli

Memantina (Namenda)

Antagonist NMDA

5 mg 1x/zi

10 mg 2x/zi 4 săptămâni agitaţie, incontinenţă, confuzie

Tratementele actuale sunt în principal simptomatice, bazate pe substituţia deficitului de

neurotransmiţător (acetilcolina). Eficacitatea inhibitorilor de acetilcolinesterază a fost evaluată prin

trei simptome cheie din boala Alzeimer: capacitatea cognitivă, comportamentul şi scala daily living

activities, fiind raportate îmbunătăţiri simptomatice de scurtă durată de până la 1 an (Winblad 2001).

Până acum există cinci medicamente aprobate de Food and Drug Administration (FDA) pentru

tratamentul bolii Alzheimer probabile clinic, dar numai patru din ele sunt utilizate cu regularitate.


13

Inhibitorii de acetilcolinesterază

Acetilcolina este implicată în multiple aspecte ale cogniţiei, incluzând memoria şi atenţia.

Primul compus aprobat a fost tacrine (Cognex) şi fost utilizat ca tratament de primă alegere

(având însă toxicitate hepatică la dozaj de 4x/zi).

Donepezil (Aricept) a fost următorul inhibitor de acetilcolinesterază aprobat de FDA şi a

devenit accesibil la mijlocul anilor 1990. Este un medicament ce poate fi administrat în doză unică

zilnic şi nu necesită monitorizare de laborator.

Au fost desfăşurate mai multe studii asupra eficacităţii donepezilului şi cele mai multe arată

o îmbunătăţire modestă a funcţiei cognitive măsurată pe scale cum ar fi Alzheimer's Disease

Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) şi Clinician's Interview-Based Impression of

Change (CIBIC Plus).

Medicamentul a fst aprobat pentru tratamentul boli Alzheimer uşoare şi moderate iar durata

răspunsului la tratament a fost documentată până la 52 de săptămâni. Este incert dacă beneficiul

persistă mai mult, dar studiile iniţiale de 24 de săptămâni au fost extinse la 52 de săptămâni.

Studiile au indicat faptul că dacă administrarea de donepezil este întreruptă, performanţa

subiectului revine la stadiul dinaintea începerii tratamentului. Aceasta indică un efect simptomatic

al donepezilului asupra bolii, procesele patofiziologice nefiind afectate.

Un alt inhibitor de acetilcolinesterază, rivastigmina (Exelon) a fost aprobat de către FDA.

Rivastigmina este un inhibitor pseudo-ireversibil de acetilcolinesterază şi butirilcolinesterază,

disociind lent de enzime. Efectul rivastigminei asupra ADAS-Cog şi CIBIC Plus este aproximativ

acelaşi ca şi al donepezilului.

Al patrulea inhibitor de acetilcolinesterază, galantamina (Reminyl, Razadyne) este un

inhibitor reversibil având şi o anumită activitate pe receptorii nicotinici. Dimensiunea efectului

galantaminei asupra ADAS-Cog şi CIBIC Plus este similar cu al donepezilului şi rivastigminei.

Într-un singur studiu galantamina a avut efect statistic semnificativ asupra parametrilor activities of

daily living şi comportamentului.

Antagoniştii NMDA

Memantina (Namenda) a fost recent aprobat de FDA pentru tratamentul bolii Alzheimer

moderate şi severe. Acest medicament poate fi utilizat în adiţie la inhibitorii de colinesterază dar nu

are efect asupra proceselor fizipatologice de la baza bolii.

Aceste două clase de medicamente par a fi la fel de eficiente în ceea ce priveşte efectele

asupra cogniţiei şi comportamentului şi au un profil similar al efectelor adverse. Costul zilnic al

medicaţiei este aproximativ echivalent. Efectele asupra funcţiei cognitive sunt modeste. Oricum ele

constituie modul recomandat de tratament pentru boala Alzheimer uşoară şi moderată.

Calitatea vieţii pacienţilor şi aparţinătorilor par a fi însă semnificativ influenţate.


14

Tratamentul modificator al cursului bolii

Vitamina E - Cercetări considerabile au indicat că leziunile oxidative sunt prezente în

creierul pacienţilor cu boală Alzheimer. În consecinţă, utilizarea antioxidanţilor în tratamentul bolii

Alzheimer a câştigat în popularitate. Există date epidemiologice sugerând că antioxidanţii ar putea

fi asociaţi cu o incidenţă mai scăzută a bolii Alzheimer.

Un trial clinic de mare anvergură a fost condus pe pacineţi cu boală Alzheimer moderată,

acest studiu arătând că vitamina E şi selegilina au fost eficiente în întîrzierea progresiei bolii

Alzheimer moderate. Acest unic studiu pozitiv cu vitamina E trebuie intrepretat în contextul unei

metaanalize recente a vitaminei E indicând că dozele zilnice de 400 UI sau mai mult conduc la un

risc crescut de moarte de cauză cardiovasculară. Probabil că rezultatele negative pe sistemul

cardovascular se datorează faptului că preparatele faraceutice conţin o singură izoformă a vitaminei

E din cele 8 existente în natură.

Tratamente vizând β-amiloidul

Există mai multe posibilităţi de a interfera cu producţia şi clearance-ul β-amiloidului:

blocarea activităţii β şi γ secretazelor

terapia de imunizare

terapia neuroprotectoare cu factori neurotrofici împotriva fosforilării proteinei

precursoare a amiloidului şi hiperfosforilării proteinei tau

Inhibitorii β şi γ secretazelor

Mai mulţi inhibitori de γ secretază au fost identificaţi şi pot fi utilizaţi în studii clinice.

Oricum, consecinţele toxice survin deoarece γ secretaza este esenţială pentru transducţia semnalului

Notch pentru procesarea factorului de creştere epidermal (ErbB4) şi a multor altor substrate.

Eli Lilly and Co. au dezvoltat un inhibitor funcţional de γ secetază - LY450139. Rezultatele

unui studiu multicentric, dublu-orb, placebo-controlat de 12 săptămâni cu această moleculă (30 mg

în doză unică zilnică) administrată ca terapie adiţională la inhibitorul de acetilcolinesterază standard

al pacientului a produs la un grup limitat de pacienţi modificări măsurabile ale β-amiloidului în

plasmă şi lichid cefalo-rahidian, dar nu a produs nici o modificare a scorului ADAS-Cog. (Siemers)

Terapia de imunizare

În 1999 Schenk et al. au imunizat împotriva β-amiloidului un şoarece transgenic care

supraexprima o formă mutantă de proteină precursoare a amiloidului, prezentând multe din

caracteristicile patologice ale bolii Alzheimer. S-a demonstrat reducerea semnificativă a formării

plăcilor de β-amiloid în viaţa adultă dacă imunizarea a avut loc la naştere. Şoarecii imunizaţi în

decursul vieţii au prezentat o reducere a progresiei bolii sugerând regresia patologiei de la bază.


15

Un trial clinic randomizat a fost iniţiat într-un studiu de fază II multicentric internaţional

asupra imunoterapiei active cu vaccin împotriva β-amiloidului-42 (AN1792) plus adjuvant (QS-21)

în 2001. Studiul a fost oprit în primele luni ale anului 2002 după ce a fost descoperită o

meningoencefalită subacută la aproximativ 5% din subiecţii imunizaţi. În timp ce imunizarea activă

a fost întreruptă, subiecţii au fost urmăriţi clinic şi s-a sugerat că dezvoltarea unui nivel suficient de

anticorpi ar putea încetini progresia bolii. În plus au fost efectuate câteva autopsii asupra unor

pacienţi din studiu, sugerând clearance-ul anumitor plăci amiloide. De asemenea s-a constatat că

subiecţii cu nivele mai ridicate de anticorpi au prezentat reduceri mai importante ale volumului

cerebral pe imaginile de rezonanţă magnetică, indicând faptul că unele tipuri de procese de

clearance a amiloidului au afectat volumul cerebral.

Terapia de neuroprotecţie cu factori neurotrofici

Factorii neurotrofici constituie o familie ce cuprinde numeroase molecule având diverse

structuri. Clasificarea lor se face în funcţie de structură şi efecte:

Familia Neurotrofinelor

- Nerve growth factor

- Brain-derived neurotrophic factor

- Neurotrofine: NT-3, NT-4/5, NT-6

- Cytokine neuropoietice (neurokines)

- Familia Ciliary neurotrophic factor

- Leukemia inhibitory factor şi cholinergic differentiation factor

- Cardiotrofina-1

- Oncostatina M

- Growth promoter activity factor

- Tumor necrosis factor

Liganzi pentru familia de receptori ai epidermal growth factor (p185erbB2,

p160erbB3, p180erbB4)

Neureguline

- Noul factor de diferenţiere a heregulinei

- Acetylcholine receptor-inducing activity

- Glial growth factors

Fibroblast growth factors

Transforming growth factors: (transforming growth factor-beta)

- Glial cell line-derived neurotrophic factor

- Neurturin (omolog al glial cell line-derived neurotrophic factor)


16

- Persephin (identic cu glial cell line-derived neurotrophic factor şi neurturin)

- Osteogenic Protein-1

- Bone morphogenetic proteins şi growth differentiation factors

Insulin-like growth factors

Platelet-derived growth factor

Hepatocyte growth factor

Neurotransmiţători şi neuromodulatori

Serine protease inhibitors: protease nexin-1

Familia hedgehog de proteine inductoare

Proteine implicate în sinaptogeneză: agrin, laminin 2, and ARIA (ACh-inducing activity)

Neuroimmunophilins

Pigment epithelium-derived factor

Activity-dependent neurotrophic factor

Angiogenesis growth factor

Gangliozide

Efectele neurotrofice şi neuroprotectoare ale Cerebrolysin

În practica clinică, singurul produs conţinând un amestec de fragmente active de diferiţi

factori neurotrofici (peptide cu greutate moleculară mică) este Cerebrolysin. Trialuri clinice recente

au arătat că Cerebrolysin îmbunătăţeşte statistic semnificativ simptomatologia la pacienţii cu boală

Alzheimer uşoară şi moderată (Ruether 2001, 2002, Panisset 2002, Bae 2000).

Cercetarea experimentală susţine puternic efectele neuroprotectoare şi neurotrofice ale

Cerebrolysin pe modele experimentale de boală Alzheimer (Windisch 2001,2003, 2004, Satou

2000, Francis-Turner 1996, Masliah). Efectele neuroprotectoare ale Cerebrolysin se datorează

reducerii producţiei de Aβ42. Această reducere este controlată prin scăderea transportului APP la

nivelul sinapsei. Se ştie că doar APP fosforilat poate fi transportat în interiorul celulei. Astfel

Cerebrolysin reduce fosforilarea APP prin scăderea activităţii CDK5 şi a GSK3b. Acest mecanism a

fost elucidat prin studiile efectuate de către Masliah et al. (San Diego University).

Nerve Growth Factor ( NGF)

Dr. Tuszynski şi Dr. Irvine au prezentat rezultatele primilor pacienţi trataţi cu NGF prin

instilare printr-o gaură de trepan cu implantarea NGF ca şi terapie genică ex-vivo direct în creierul

pacientului - în nucleul lui Meynert. Investigatorii au utilizat fibroblaşti primari de la pacienţi cu

boală Alzheimer în stadiu timpuriu şi au modificat genetic aceste celule să producă şi să secrete

NGF pentru a încerca să amelioreze pierderea de celule colinergice. Tomografia cu emisie de


17

pozitroni a evidenţiat un metabolism crescut al glucozei comparativ cu nivelul de bază, indicând un

efect colinergica al NGF. Testele cognitive la 6 şi 18 luni au arătat un declin mai redus decât cel

aşteptat, însă nici o îmbunătăţire cognitivă.

Terapia profilactică

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)

Studii epidemiologice au indicat că utilizarea antiinflamatoarelor nonsteroidiene ar putea

proteja împotriva dezvoltării bolii Alzheimer.

Cu toate acestea nici unul din trialurile clinice randomizate nu a fost capabil să coroboreze

aceste rezultate. În plus, s-a pus problema siguranţei inhibitorilor de ciclooxigenază 2 şi a altor

AINS. Această categorie de medicamente nu este la ora actuală recomandată nici pentru tratamentul

nici pentru profilaxia bolii Alzheimer în dezvoltare.

Au existat speculaţii confor cărora AINS ar avea proproetăţi specifice de scădere a β-

amiloidului şi asfel ar putea fi utile în tratamentul bolii Alzheimer printr-un mecanism alternativ.

Tratamentul cu estrogeni

Au existat anumite evidenţe epidemiologice indicând că femeile post-menopauză care

urmează tratament de substituţie cu estrogeni ar putea fi protejate de dezvoltarea unei maladii

Alzheimer. Este posibil ca estrogenii să aibă un rol neuroprotector în amânarea debutului bolii, dar

datele privind utilizarea estrogenilor ca şi tratament pentru boala Alzheimer nu sunt pozitive.

Un trial clinic randomizat, dublu-orb, placebo-controlat în boala Alzheimer uşoară şi

moderată a eşuat în a demonstra benefiiile terapiei de substituţie cu estrogenipe parcursul a 12 luni.

Nu au existat modificări ale rezultatelor în acest studiu şi s-a pus problema trombozei venose

profunde ca şi efect advers posibil.

Un trial clinic adiţionl mai mic, de 6 săptămâni, a eşuat de asemenea în găsirea vreunui efect

benefic pentru tratamentul bolii Alzheimer cu estrogeni. În prezent nu există date care să sugereze că

estrogenii sunt utili în tratamentul bolii Alzheimer şi nu sunt recomandaţi la ora actuală pentru acest

scop. Există studii longitudinale în desfăşurare privind un posibil efect profilactic al estrogenilor în

reducerea riscului de dezvoltare a demenţei, dar aceste date urmează să fie disponibile.

Terapia de scădere a colesterolului

Două studii clinice retrospective au indicat că există o scădere în prevalenţa bolii Alzheimer

asociată utilizării de statine in scopul reducerii hipercolesterolemiei (Evidence rport).

Wolozin et al. au coparat prevalenţa bolii Alzheimer probabile la un grup de pacienţi ce au

primit statine cu pacienţi ce primeau medicaţie pentru tratamentul hipertensiunii sau al bolilor

cardiovasculare. Au descoperit faptul că probabilitatea de a dezvolta boală Alzheimer a fost cu 60-

73% mai redusă la grupul tratat cu statine.


18

Jick et al. au arătat într-o analiză caz-control că riscul demenţei era cu 70% mai mic la

pacienţii ce utilizau statine comparativ cu pacienţii cu hiperlipemie netratată sau pacienţi ce

primeau alte medicamente hipolipemiante (fibraţi, colestiramină, acid nicotinic).

Studii pe animale au relevat o asociere a producţiei de β-amiloid şi a celei de colesterol.

Depleţia colesterolului pare să inhibe căile amiloidogenice (β şi γ secretazele) stimulând în schimb

calea non-amiloidogenică (α secretaza) (Bahr).

Un alt studiu randomizat, placebo-controlat, dublu-orb, a investigat posibilitatea ca statinele

să modifice metaboliţii colesterolului şi să reducă nivelele de Aβ în lichidul cefalorahidian a 44 de

pacienţi cu boală Alzheimer (până la 80 mg de simvastatin zilnic sau placebo timp de 26 de

săptămâni). Simvastatina a scăzut semnificativ nivelele de Aβ42 în lichidul cefalorahidian al

pacienţilor cu boală Alzheimer uşoară, reducerea Aβ42 fiind corelată cu reducerea 24S-

hidroxicolesterolului.

Masse et al. a publicat un studiu demonstrând că tratamentul cu agenţi hipolipemianţi este

asociat cu o progresie mai lentă a declinului cognitiv la pacienţii cu boală Alzheimer trataţi astfel.

Populaţia de studiu a cuprins 342 de pacienţi cu boală Alzheimer; 129 trataţi cu agenţi

hipolipemianţi; 105 cu hiperlipemie netratată şi 108 cu profile lipidice normale.

Pe parcursul unei perioade de observaţie, ratele anuale de reducere (înrăutăţire) ale Mini

Mental State Examination au fost de 1.5 puncte pentru pacienţii trataţi cu agenţi hipolipemianţi, 2.4

puncte pentru pacienţii cu hiperlipemie şi 2.6 puncte pentru pacienţiicu profil lipidic normal.

Aceste diferenţe semnificative statistic sugerează că pacienţii cu tratament hipolipemiant au

beneficiat de un efect pozitiv de încetinire a declinului funcţiei cognitive prin mijloace terapeutice

independente de acţiunea hipolipemiantă. De asemenea este sugerat că lipidemia nu afectează

progresul bolii Alzheimer atâta vreme cât nu esistă o componentă vasculară activă separat.

Simptomatologia noncognitivă

Simptomatologia noncognitiva nu face obiectul prezentei lucrări.

Relativ puţine date există despre acest subiect, dar situaţia este pe cale să se schimbe.

Simptome noncognitive cum ar fi anxietatea, depresia şi psihoza pot atârna greu pe umerii

pacienţilor şi aparţinătorilor.

US Department of Health a încercat realizarea unei metaanalize care să stabilească relaţia

între diversele terapii şi întârzierea debutului sau/şi încetinirea progresiei bolii Alzheimer. Agenţii

terapeutici au fost clasificaţi în trei categorii:

agenţi modificatori ai neurotransmisiei colinergice cum ar fi inhibitorii de acetilcolinesterază

agenţi modificatori ai neurotransmiţătorilor noncolinergici/neuropeptidelor

alţi genţi farmacologici


19

Cu toate că doar cinci agenţi au fost aprobaţi de către FDA pentru tratamentul simptomatic

al tulburărilor cognitive, mulţi alţi compusi farmacologici au fost evaluaţi si continua sa fie evaluaţi

in multiple trialuri clinice ca potenţiale terapii modificatoare a evoluţiei bolii.

Bibliografie:

1. Winblad, B., 2001 – Maintaining functional and behavioral abilities in Alzheimer

Disease. Alzheimer Disease and Ass Disorders, vol 15, suppl 1, 34-40.

2. Santaguida P, Raina P, Booker L, Patterson C, Baldassarre F, Cowan D, Gauld M,

Levine M, Unsal A, 2004 – Pharmacological Treatment of Dementia, AHRQ Publication

No. 04-E018-2.

3. Siemers E, Quinn J, Kaye J, et al., 2004 – Effect of LY450139, a functional gamma-

secretase inhibitor, on plasma and cerebrospinal fluid concentrations A-beta and

cognitive functioning in patients with mild to moderate Alzheimer's disease. Neurol.,

62(suppl5), A174. Abstract S17.001.

4. Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al., 1999 – Immunization with amyloid-beta attenuates

Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Nature, 400,173-177.

5. Satou T, Itoh T, Tamai Y, Ohde H, Anderson AJ and Hashimoto S, 2000 – Neurotrophic

effects of FPF-1070 (Cerebrolysin) on cultured neurons from chicken embryo dorsal

root ganglia, ciliary ganglia, and sympathetic trunks. J Neural Transm., 107, 1253-62.

6. Windisch M, 2000 – Approach towards an integrative drug treatment of Alzheimer's

disease. J Neural Transm Suppl., 59, 301-13.

7. Ruether E, Husmann R, Kinzler E, Diabl E, Klingler D, Spatt J, Ritter R, Schmidt R,

Taneri Z, Winterer W, Koper D, Kasper S, Rainer M and Moessler H, 2001 – A 28-

week, double-blind, placebo-controlled study with Cerebrolysin in patients with mild to

moderate Alzheimer's disease. Int Clin Psychopharmacol. 16, 253-63.

8. Ruether E, Alvarez XA, Rainer M and Moessler H, 2002 – Sustained improvement of

cognition and global function in patients with moderately severe Alzheimer's disease: a

double-blind, placebocontrolled study with the neurotrophic agent Cerebrolysin. J

Neural Transm Suppl. 265-75.

9. Masliah E, Armasolo F, Veinbergs I, Mallory M and Samuel W, 1999 – Cerebrolysin

ameliorates performance deficits, and neuronal damage in apolipoprotein E-deficient

mice. Pharmacol Biochem Behav., 62, 239-45.


20

10. Francis-Turner L and Valouskova V, 1996 – Nerve growth factor and nootropic drug

Cerebrolysin but not fibroblast growth factor can reduce spatial memory impairment

elicited by fimbria-fornix transection: short-term study. Neurosci Lett., 202, 193-6.

11. Panisset M, Gauthier S, Moessler H and Windisch M, 2002 – Cerebrolysin in

Alzheimer's disease: a randomized, double-blind placebo-controlled trial with a

neurotrophic agent. J Neural Transm. 109, 1089-104.

12. Bae CY, Cho CY, Cho K, Hoon Oh B, Choi KG, Lee HS, Jung SP, KimDH, Lee S, Choi

GD, Cho H and Lee H, 2000 – A double-blind, placebo-controlled, multicenter study of

Cerebrolysin for Alzheimer's disease. J Am Geriatr Soc. 48, 1566-71.


21

PENTRU EVALUAREA RISCULUI SUICIDAR ÎN SCHIZOFRENIE D. Marinescu, T. Udriştoiu, I. Udriştoiu

Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova

Rezumat Rata comportamentului suicidar în schizofrenie rămâne înaltă, 20-40% pentru tentativele suicidare (Meltzer, Okaili, 1995) şi 18% pentru suicidul finalizat (Baldwin, 2001), ceea ce a impus re-evaluarea simptomatologiei depresive din schizofrenie. Leff (1990) consideră că depresia din schizofrenie este de tip secundar şi descrie 3 submodele psihopatologice: a) depresia ca simptom reactiv la ameliorarea simptomelor psihotice pozitive (conştientizarea bolii şi, implicit, a gravităţii acesteia); b) depresia secundară pierderii capacităţii de comunicare, direct proporţională cu retracţia autistă şi pierderea independenţei eului; c) depresia ca simptom psihotic activ şi independent, evoluând şi după episodul acut. Din punctul nostru de vedere, modelul explicativ de inspiraţie psihopatologică nu oferă suficiente explicaţii în ceea ce priveşte comportamentul de tip suicidar. Elementele de neurobiologie pot explica parţial comportamentul suicidar pe baza nivelelor de vulnerabilitate primară (anomalii biochimice şi genetice), secundară (legată de boală şi tratament) şi cognitivă. Corelaţiile neurobiologice posibile între clinica sindromului depresiv din schizofrenie, comportamentul suicidar şi modelul neurobiologic pot permite strategii terapeutice diferenţiate. Cuvinte cheie: schizofrenie, suicid. FOR THE EVALUATION OF THE SUICIDAL RISK IN SCHIZOPHRENIA Abstract The suicide rate in schizophrenia remains at high rates: 20-40% for the estimated attempts (Meltzer, Okaili, 1995) and 18% for the finalized suicide (Baldwin, 2001), which has determined the re-evaluation of the depressive symptoms in schizophrenia. Leff (1990) considers the depression in schizophrenia as secondary and describes 3 psychopathological submodels: a) depression as reactive to the improvement of positive symptoms (awareness of disorder and of its gravity); b) depression as secondary to the loss of communication skills, proportional with the autistic retraction and loss of self; c) depression as active and independent psychotic symptom, ongoing beyond the acute episode. In our point of view, the psychopathological model does not contribute completely to the understanding of suicidary behaviour. The neurobiological perspective may partially explain the suicidal behaviour based on the levels of primary (biochemical and genetic abnormalities), secondary (due to the disorder itself and to the treatment) and cognitive vulnerability. The possible neurobiological correlations between the depressive syndrome in schizophrenia, the suicidal behaviour and the neurobiological model may trigger differentiated therapeutic strategies. Key words: schizophrenia, suicide.


22

În contrast cu progresele terapeutice, rata comportamentului suicidar în schizofrenie rămâne

înaltă, cu evidentă tendinţă de creştere. Suicidul estimat iniţial la 7 % (Johnston, 1986), creşte apoi

la 13 % (Caldwell, 1990) şi la 18 % (Baldwin, Sinclair, 2004), în timp ce Meltzer – 1995, comunică

o rată a tentativelor de 20-40 %.

Harris – 1998, estimează suicidul ca rată de mortalitate la 23 %, iar principalele modalităţi sunt

evaluate de Foster – 1999, diferenţiat pe sexe: la bărbaţi predomină spânzurarea, iar la femei intoxicaţia.

La prima internare, metaanaliza lui Haw – 2005, apreciază riscul suicidar la numai 5,6 %; de altfel, rata

suicidului finalizat creşte direct proporţional cu evoluţia afecţiunii şi numărul reinternărilor.

Evenimentele negative de viaţă (psihostresori) sunt asociate comportamentului suicidar în schizofrenie

într-o proporţie de 52 % la pacienţii ambulatorii şi 22 % la pacienţii spitalizaţi (Heila, 1999).

Prezenţa suicidului a contribuit la reconsiderarea simptomatologiei depresive în

schizofrenie, aceasta devenind o ţintă importantă a strategiilor terapeutice. Catamneza efectuată de

Siris – 1995, pe 30 de studii, estimează rata depresiei ca fiind variabilă între 7 % şi 65 %, cu o

medie de 25 %. Leff – 1990, a considerat depresia din schizofrenie ca fiind de tip secundar,

descriind 3 tipuri psihopatologice:

reacţie la ameliorarea simptomelor psihotice pozitive (conştientizarea bolii şi implicit a

gravităţii acesteia);

pierderea capacităţii de comunicare, direct proporţională cu retracţia autistă şi pierderea

independenţei eului;

simptomatologie acută şi independentă, evoluând după episodul acut.

Considerăm că un model de inspiraţie psihopatologică nu conferă suficiente explicaţii pentru

comportamentul suicidar. Plecând de la premisa că la aproximativ 2/3 din pacienţii cu schizofrenie,

perioada prodromală conţine depresie, au fost reconsiderate obiectivele terapeutice din episodul

acut de schizofrenie: ameliorarea cogniţiei şi conservarea afectivităţii ocupă un loc important,

alături de simptomele pozitive.

Importanţa depresiei în psihopatologia schizofreniei aduce în discuţie elemente

neurobiologice particulare ce pot explica parţial şi comportamentul de tip suicidar, în cadrul

nivelelor de vulnerabilitate.

Vulnerabilitate neurobiologică primară

anomalii ale sistemelor enzimatice presinaptice ce determină deficit de sinteză a

dopaminei şi/sau serotoninei, generând dezechilibre ale balanţei DA/5-HT, obiectivate

prin antecedente familiale pozitive pentru boală Parkinson, comportament violent sau

autoagresiv şi tendinţa la adicţie (26-44 %, Harris, 1995);


23

deficitul transporterilor dopaminergici la nivelul striatumului şi cortexului prefrontal,

cunoscută fiind relaţia de modulare ierarhică între nivelul dopaminei din ganglionii

bazali şi cortexul frontal. Acest deficit la nivelul ganglionilor bazali deprivează de

informaţie cortexul prefrontal, determinând sindrom hipometabolic frontal, acompaniat

de depresie primară de tip frontal, acompaniată de simptome negative şi cognitive şi

corelată semnificativ cu anomaliile de neurodezvoltare;

scăderea semnificativă a nivelului de transmisie serotoninergică, deficitul de serotonină

fiind un marker important pentru comportamentul de tip suicidar;

anomalii genetice receptorale dopaminergice, obiectivate parţial prin studii de farmaco-

genetică, ce antrenează efecte secundare importante ale medicaţiei antipsihotice, cu

reducerea semnificativă a complianţei terapeutice.

Vulnerabilitate neurobiologică secundară

Prin mecanisme legate de boală – hipodopaminergia primară activează sistemul glutamat,

iar hiperglutamatergia se asociază semnificativ cu alterările structurale cerebrale, determinând

accentuarea şi agravarea sindromului de disconectivitate de tip frontal, disconectivitate asociată cu

comportamentul auto- şi heteroagresiv.

Prin mecanisme legate de tratament ale utilizării substanţelor antipsihotice, vulnerabilitatea

de acest tip corelându-se cu:

rata înaltă de blocare a receptorilor D2 din nigrostriat determină frecvent manifestări

extrapiramidale cu apariţie precoce;

sindromul akathisie – disforie – suicid descris de Kane – 1993;

amplificarea simptomatologiei negative, direct proporţional cu intensitatea

manifestărilor de tip extrapiramidal;

incapacitatea substanţei antipsihotice de a modula transmisia dopaminergică între etajele

corticale şi subcorticale; acţiunea se exercită predominent la nivelul etajului bazal, cu

deprivarea de semnal a zonelor corticale predominent frontale;

efect anticolinergic prin blocarea receptorilor de tip muscarinic, generând deficit

cognitiv pe modelul blocadei colinergice Copelman;

reacţia de firing amplificată de antipsihoticele multireceptorale;

acţiunea antihistaminică şi alfa2-noradrenergic-blocantă ce antrenează creşterea în

greutate şi risc de sindrom metabolic;

hiperprolactinemia cu manifestări clinice similară sindromului disforic de tip

premenstrual, având o rată înaltă a comportamentului violent auto- şi heteroagresiv;

asocierea medicaţiei antiparkinsoniene de tip anticolinergic ce amplifică deficitul cognitiv;


24

incapacitatea substanţei antipsihotice de a corecta simptomatologia negativă şi depresivă

(antipsihoticele din prima generaţie);

lipsa efectului neuroprotector, corelată direct cu rata înaltă a recăderilor.

Aceste elemente psihofarmacologice se pot traduce în timp prin accentuarea deficitului

cognitiv primar, creşterea ponderii simptomatologiei negative şi a depresiei, remisiuni terapeutice

incomplete, recăderi frecvente, rezistenţă terapeutică şi comportament suicidar.

Vulnerabilitate cognitivă

Se asociază cu alterarea circuitelor hipocampice la nivelul zonei CA1/CA3, ce poate fi

indusă prin mecanisme diverse, primare şi secundare.

anomalii de neurodezvoltare şi prezenţa fenomenelor de tip hipoxic;

activări de tip hipercortizolic, secundare recăderilor frecvente şi internărilor involuntare

sau stresului familial şi profesional, secundare bolii;

activări ale sistemului glutamat direct proporţionale cu capacitatea de blocare intensă a

receptorilor D2 de către substanţe antipsihotice (haloperidol), ce declanşează mecanisme

de firing şi transformă comportamentul de „apărare” al schizofrenului în comportament

de tip impulsiv – exploziv, direct proporţional cu numărul recăderilor, cu augmentarea

riscului suicidar ca şi raptus autolitic;

prezenţa constantă a depresiei, corelată sau nu cu evenimente de tip psiho-traumatic

comparabile cu PTSD, inclusiv internări involuntare repetate;

persistenţa simptomatologiei de tip negativ, secundară hipodopaminergiei persistente,

care amplifică semnalul de tip glutamat, generator de efecte excito-toxice sau apoptotice.

Toate aceste observaţii de tip neurobiologic şi psihofarmacologic, asociate unor factori de

risc consacraţi de studiile epidemiologice ale suicidului în schizofrenie, pot oferi premisele unei

activităţi specifice de evaluare a riscului şi profilaxie a suicidului.

Factori de risc suicidar

Factori generali:

vârstă tânără;

sex masculin;

nivel educaţional elevat;

funcţionare premorbidă bună;

evoluţie de tip cronic, cu multiple recăderi;

depresie.


25

Factori specifici:

simptomatologie negativă persistentă;

fenomene EPS precoce şi persistente, declanşate la oricare din antipsihoticele

convenţionale sau atipice, la doze obişnuite;

deficit cognitiv cu tendinţă progresivă;

manifestări anxioase intense;

remisiuni incomplete;

recăderi frecvente;

prezenţa comportamentului de tip impulsiv – exploziv;

modificări EEG de tip iritativ;

modificări neuroimagistice de tip lezional;

discontinuări frecvente ale medicaţiei antipsihotice, complianţă scăzută;

manifestări antisociale precoce sau tendinţa la comportament adictiv.

Factori precipitanţi

discontinuarea tratamentului sau schimbarea medicaţiei, impusă de efecte adverse;

stres acut (eveniment negativ de viaţă);

deficit cognitiv cu progresie rapidă;

tendinţa la comportament adictiv şi manifestări de tip heteroagresiv;

accentuarea simptomatologiei de tip negativ.

Criterii de evaluare

sursă de vulnerabilitate de tip lezional (traumatisme obstetricale sau anomalii de

neurodezvoltare, cu fenomenologie prodromală de tip depresiv cu interval de peste trei

ani între primele simptome şi debutul psihotic);

disfuncţie cognitivă primară sau secundară;

simptomatologie negativă asociată depresiei încă de la primul episod;

remisiuni complete / rezistenţă terapeutică;

recăderi multiple;

non-complianţă terapeutică;

pierderea raporturilor interpersonale şi familiale cu încărcătură emoţională înaltă;

modificări neuroimagistice pozitive pentru aspectul de tip lezional.

Persistenţa sau apariţia a cel puţin trei itemi într-un interval de 12 luni indică în opinia

noastră o evoluţie cu risc suicidar major.


26

Aceste date clinice pot fi corelate semnificativ cu potenţiali markeri biologici pentru

comportamentul suicidar: nivel scăzut al L-triptofanului, scăderea 5-HIAA în LCR şi nivel MAO

plachetar scăzut.

Evaluarea riscului de comportament suicidar rămâne o problemă mereu actuală, iar metodologia

propusă de noi în scopul obiectivării acestuia permite instituirea unor măsuri de profilaxie primară sau

secundară, bazată pe elemente obiective neurobiologice şi psihofarmacologice.

Bibliografie selectivă

1. Caldwell, C., Gottesman, I., 1990 – Schizophrenics kill themselves too: a review of

risk factors for suicide. Schizophr. Bull., 16, 571-589.

2. Cunningham-Owens, D.G. et al, 2001 – A randomized, controlled trial of a brief

interventional package for schizophrenia out-patients. Acta Psychiat. Scand., 103, 362-369.

3. Foster, T., Gillespie, K., McClelland, R., Patterson, C., 1999 – Risk factors for suicide

independent of DSM-II-R Axis I disorder. Brit. J. Psychiat., 175, 175-179.

4. Hannele, H. et al, 1999 – Life events and completed suicide in schizophrenia: a

comparison of suicide victims with and without schizophrenia. Schizophr. Bull., 25, 3.

5. Harris, E.C., Barraclough, B., 1998 – Excess mortality of mental disorder. Brit. J.

Psychiat., 173, 11-53.

6. Haw, C.M., 2005 – Lifetime risk of suicide in people with schizophrenia lower that

commonly reported. Evid. Based Ment. Health, 8, 96.

7. Johnstone, C., Owens, D.G., Crown, T.J., 1986 – Relative stability of positive and

negative features in chronic schizophrenia. Brit. J. Psychiat., 150, 60-64.

8. Kane, J.M., Dauphinais, D. et al, 1993 – Assessing negative symptoms and extrapyramidal

symptoms in schizophrenia: workshop report. Schizophr. Bull., 29, 1, 43-45.

9. Leff, J., 1990 – Depressive symptoms in the course of schizophrenia. In: Depression and

Schizophrenia, ed. L.E. DeLisi, American Psychiatric Press, Washington DC, 1-25.

10. Marinescu, D., 1997 – Tratamentul modern al schizofreniei şi psihozelor afective. Ed.

AIUS Craiova, 101-110.

11. Meltzer, H.Y., Okayli, G., 1995 – Reduction of suicidality during clozapine treatment

of neuroleptic resistant schizophrenia: impact on risk-benefit assessment. Am. J.

Psychiat., 152, 183-190.

12. Sinclair, J.M.A., Mullee, M.A., King, E.A., Baldwin, D.S., 2004 – Suicide in schizophrenia:

a retrospective case-control study of 51 suicides. Schizophr. Bull., 30, 803-811.

13. Siris, S.G., 1995 – Depression and schizophrenia. In: Schizophrenia, ed. S.R. Hirsch,

D.R. Weinberger, Blackwell, Oxford, 184-221.

14. Zăvoi, R., Udriştoiu, T., Marinescu, D., 2007 – Elemente de psihiatrie medico-legală.

Ed. Medicală Universitară, Craiova, 203-210.


27

EFECTE ANTIHISTAMINICE ALE ANTIPSIHOTICELOR ATIPICE F.D. Popescu1, Florica Popescu2, I. Udriştoiu2

1Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila” Bucureşti, 2Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova

Rezumat Disfuncţia sistemului neuronal histaminergic este implicată în fiziopatologia schizofreniei, a condiţiilor legate de stres şi a altor afecţiuni psihiatrice. Nivelurile N-tele-metilhistaminei, un metabolit histaminic cerebral major, sunt crescute la schizofrenici, iar situsurile de legare ale receptorilor H1 sunt reduse la aceşti pacienţi. Multe antipsihotice atipice cresc turnover-ul histaminei. Afinităţile de receptor ale antipsihoticelor atipice pentru receptorii histaminergici H1 par a fi un factor de corelare important pentru sedarea şi creşterea ponderală ca efecte adverse. Nu toate antipsihoticele atipice au acelaşi efect sedativ, care este legat de doze şi de afinitatea pentru receptorii histaminergici H1. În ceea ce priveşte afinitatea medicamentelor antipsihotice pentru receptorii histaminergici H1 cerebrali la om, olanzapina are cea mai mare afinitate pentru aceşti receptori, urmată de clozapină. Mai mult, inducerea secreţiei de leptină poate avea un impact semnificativ asupra creşterii în greutate la pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice. Datorită acţiunilor antagoniste pe receptorii H1, unele antipsihotice atipice au un potenţial terapeutic în alte afecţiuni, cum ar fi anemia din bolile cronice. Cuvinte cheie: receptor histaminergic H1, antipsihotice atipice, schizofrenie. ANTIHISTAMINIC EFFECTS OF ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS Abstract The dysfunction of the histamine neuron system is implicated in the pathophysiology of schizophrenia, stress-related conditions and other psychiatric diseases. The levels of N-tele-methylhistamine, a major brain histamine metabolite, are elevated in the cerebrospinal fluid of schizophrenics and H1 receptor binding sites are decreased in these patients. Many atypical antipsychotics increase histamine turnover. The receptor affinities of the atypical antipsychotics for histamine H1 receptors appear to be an important correlate factor of sedation and bodyweight gain as adverse effects. Not all atypical antipsychotics have the same sedative effect, which is related to dosage and affinity for histamine H1 receptors. Regarding the affinity of antipsychotic medications for the histamine H1 human brain receptors, olanzapine has the highest affinity for these receptors, followed by clozapine. Furthermore, the induction of leptin secretion may have a significant impact on bodyweight gain in patients treated with atypical antipsychotics. Due to their H1 receptor antagonist actions, some atypical antipsychotic may have a therapeutical potential in other diseases, such as anemia of chronic disease. Key words: histamine H1 receptor, atypical antipsychotics, schizophrenia.


28

Antipsihoticele atipice au îmbunătăţit marcat farmacoterapia schizofreniei. Mecanismele

care stau la baza acţiunii şi eficienţei lor, dar şi a efectelor adverse, nu sunt la momentul actual

suficient explicate. În cadrul mecanismelor de acţiune ale antipsihoticelor atipice din perspectiva

neurobiologiei schizofreniei, rolul blocadei şi a modulării receptorilor dopaminergici rămâne

dominant, iar modularea serotoninergică, inducerea plasticităţii neuronale şi a remodelării sinaptice

la anumite niveluri ale sistemului nervos central au roluri importante (Horacek et al, 2006). Din

punct de vedere al efectelor adverse, în ultimi ani au apărut temeri legate de o serie de efecte

metabolice pe termen lung, dar şi în legătură cu utilizarea acestor medicamente la pacienţii vârstnici

cu demenţă (Friedman, 2006).

Rolul sistemului histaminergic este discutat recent, având în vedere că histamina este un

neuromediator important care reglează multe funcţii ale sistemului nervos central şi că există dovezi

ale implicării căilor histaminergice în schizofrenie. Pe modele animale de schizofrenie, modificările

comportamentale induse de metamfetamină induc creşterea eliberării de histamină, iar agoniştii

histaminici inhibă apariţia modificărilor comportamentale. Utilizând alte modele animale de

schizofrenie, fenciclidina creşte şi ea eliberarea de histamină, iar în studii clinice, nivelurile N-tele-

metilhistaminei, un metabolit histaminic cerebral major, au fost crescute în lichidul cefalorahidian

la schizofrenici. Mai mult, situsurile de legare ale receptorilor H1 sunt reduse la pacienţii cu

schizofrenie. Multe antipsihotice atipice cresc turnover-ul histaminei. Disfuncţia sistemului

neuronal histaminergic poate participa la disfuncţia căilor cerebrale extradopaminergice în

schizofrenie. Formele de schizofrenie rezistente la tratamentul cu antagonişti ai receptorilor D2 pot

prezenta modificări ale sistemelor extradopaminergice. Agenţii cu acţiuni pe receptorii

histaminergici pot avea potenţial terapeutic în anumite forme refractare de schizofrenie (Ito, 2004).

Neurotransmisia histaminergică a fost implicată în fiziopatologia afecţiunilor psihiatrice

legate de stres. Deşi unele antipsihotice atipice sunt antagonişti potenţi ai receptorilor H1,

semnificaţia clinică a interacţiunii dintre aceste neuroleptice şi receptorii histaminergici este încă

puţin cunoscută. Într-un studiu recent realizat pe şoareci transgenici s-a constatat că blocajul

neurotransmisiei mediate de receptorii H1 atenuează modificările comportamentale induse de

izolarea socială şi că efectele terapeutice ale antipsihoticelor atipice sunt mediate în parte de

interacţiunea cu receptorii histaminergici de la nivelul sistemului nervos central (Dai et al, 2005).

Clozapina este un derivat dibenzodiazepinic triciclic, 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-

dibenzo-[1,4]diazepina. Deşi clozapina are acţiune antagonică asupra receptorilor dopaminergici

D1, D2, D3 şi D5, are afinitate înaltă pentru receptorii D4. Clozapina este preferenţial mai activă pe

receptorii dopaminergici de la nivel limbic decât striatal, şi nu induce hipersensibilitate sau creştere

compensatorie a numărului receptorilor D2 striatali. Clozapina acţionează de asemenea ca


29

antagonist al receptorilor adrenergici, colinergici, histaminergici şi serotoninergici. Este cunoscut

faptul că acest antipsihotic are afinitate nu numai pentru receptorii dopaminergici, ci şi pe receptorii

adrenergici alfa1 şi alfa2, serotoninergici 5-HT2 şi muscarinici, în special M1. În afara afinităţii

cunoscute pe receptorii histaminergici H1, clozapina prezintă afinitate intermediară pentru receptorii

H3. Valoarea Ki a clozapinei pentru receptorii H3 este asemănătoare valorii Ki pentru receptorii D2,

dar mai mare decât pentru receptorii 5-HT2 sau muscarinici (Kathmann et al, 1994). Cei doi

metaboliţi ai clozapinei, clozapin-N-oxidul şi N-desmetilclozapina, şi alte neuroleptice atipice, cum

ar fi olanzapina, remoxipridul, risperidona şi zotepina, au o afinitate şi/sau potenţă antagonistă mai

redusă pe receptorii H3 decât clozapina (Schlicker şi Marr, 1996). Anatagoniştii/agoniştii inverşi ai

receptorilor histaminergici H3 au potenţial terapeutic nu numai în schizofrenie, dar şi în sindromul

de deficit de atenţie cu hiperreactivitate şi boala Alzheimer (Browman et al, 2004). Mai mult,

clozapina este un agonist total al receptorilor histaminergici H4, mai potent decât R-alfa-

metilhistamina, şi are o afinitate mai mare pe receptorii H4 comparativ cu H3. S-a speculat că

agranulocitoza, efect advers care poate limita utilizarea clozapinei, pare a fi legată de activitatea pe

receptorul H4 (Oda et al, 2000).

Receptorii histaminergici H1 din sistemul nervos central şi cei periferici nu diferă, deşi au

fost descrise izoforme. Receptorii H3 sunt localizaţi predominant presinaptic în sistemul nervos

central şi periferic, iar cei H4 la nivelul măduvei osoase, a unor celule inflamatoare, dar şi la nivelul

sistemului nervos central (Popescu, 2003).

Olanzapina, 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3][1,5]benzodiazepina, este un

agent psihotrop care aparţine clasei tienobenzodiazepinelor. Acest antipsihotic este un antagonist

monoaminergic selectiv cu afinitate înaltă de legare pe receptorii serotoninergici 5-HT2A/2C, 5-HT6,

dopaminergici D1-4 şi adrenergici alfa1. Olanzapina este antagonist cu afinitate moderată de legare la

receptorii serotoninergici 5-HT3 şi muscarinici M1-5 şi se leagă slab la receptorii GABAA şi

benzodiazepinici. Olanzapina are afinitate înaltă pentru receptorii histaminergici H1 (Lykouras et al,

2001), mai potentă decât a altor antipsihotice atipice, şi se comportă ca un antagonist slab la nivelul

receptorilor H3, crescând nivelurile tele-metilhistaminei la nivel cerebral. Acest efect corespunde

amplificării ratei turnover-ului histaminei. Ca antipsihotic atipic stimulează activitatea neuronilor

histaminergici prin blocada receptorilor 5-HT2A in vivo (Morisset et al, 1999). Un aspect interesant

care merită menţionat este legat de faptul că un sindrom psihotic după întreruperea bruscă a

tratamentului cu ciproheptadină, un antihistaminic H1 cu efecte antiserotoninice şi antimuscarinice,

a putut fi controlat optim cu doze mici de olanzapină (de Lucas Taracena et al, 2000).

Risperidona este un antipsihotic din clasa derivaţilor de benzisoxazol, structura ei chimică

fiind: 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-


30

pirido[1,2]-pirimidin-4-ona. Acest agent psihotrop este un antagonist monoaminergic selectiv cu

afinitate înaltă de legare la receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2, dar şi la receptorii

adrenergici alfa1 şi alfa2. Afinitatea de legare la receptorii histaminergici H1 este mai mare decât cea

a quetiapinei. Risperidona are afinitate scăzută-moderată pe receptorii serotoninergici 5-HT1C, 5-

HT1D şi 5-HT1A, scăzută pe receptorii dopaminergici D1 şi neglijabilă pe receptorii muscarinici

colinergici (Cohen, 1994).

Quetiapina fumarat este un agent psihotrop care aparţine clasei structurale a

dibenzotiazepinelor, având ca formulă chimică: 2-[2-(4-dibenzo-[1,4]tiazepin-11-il-1-

piperazinil)etoxi]-etanol fumarat. Este un antagonist al multor receptori pentru neurotransmiţători la

nivelul sistemului nervos central: receptorii serotoninergici 5-HT1A şi 5-HT2, cei dopaminergici D1

şi D2, histaminergici H1 şi adrenergici alfa1 şi alfa2, neavând afinitate apreciabilă pentru receptorii

muscarinici şi benzodiazepinici (Nemeroff et al, 2002). Acţiunea antihistaminică pe receptorii H1 a

quetiapinei, care are afinitate pentru aceşti receptori, poate explica somnolenţa constatată ca efect

nedorit în cursul tratamentului. Într-un studiu recent realizat pe voluntari sănătoşi cu doză unică

quetiapină, s-a apreciat că nivelul crescut tardiv al hormonului de creştere poate fi explicat prin

antagonismul acestui antipsihotic atipic asupra receptorilor histaminergici H1, în timp ce creşterea

nivelurilor prolactinei este datorată probabil ocupării tranzitorii a receptorilor D2 la nivelul hipofizei

anterioare (de Borja Goncalves Guerra et al, 2005).

Aripiprazolul, 7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-1-piperazinil]butoxi]-3,4-dihidrocarbostiril, este un

agent antipsihotic atipic modulator al dopaminei şi serotoninei între polul pre- şi post sinaptic de la

nivelul nucleilor bazali şi cortexului prefrontal (Marinescu et al, 2005). Are afinitate înaltă pentru

receptorii dopaminergici D2 and D3, cei serotoninergici 5-HT1A and 5-HT2A şi afinitate moderată

pentru receptorii dopaminergici D4 şi serotoninergici 5-HT2C, 5-HT7. Aripiprazolul are activitate

unică de agonist parţial al receptorilor D2 în calea mezocorticală, exercită activitate agonistă la

nivelul receptorilor 5-HT1A şi antagonistă potentă la nivelul receptorilor 5-HT2A (Shapiro et al,

2003). În ceea ce priveşte acţiunile antihistaminice, aripiprazolul are afinitate scăzută-moderată pe

receptorii histaminergici H1, ca şi la nivelul receptorilor alfa1-adrenergici. În plus, acest antipsihotic

atipic are afinitate moderată pentru situsurile de recaptare a serotoninei şi afinitate neglijabilă pentru

receptorii muscarinici M1 (Goodnick şi Jerry, 2002).

Ziprasidona este un alt agent antipsihotic atipic nou, neînrudit chimic cu butirofenonele sau

fenotiazinele, formula sa structurală fiind 5-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-

1,3-dihidro-2H-indol-2-ona. Este încadrată ca antagonist al receptorilor dopaminergici D2 şi al

receptorilor serotoninergici 5-HT2. Ziprasidona manifestă afinitate înaltă pentru receptorii D2 şi D3,

5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT1A şi 5-HT1D, funcţionând ca antagonist al receptorilor D2, 5-HT2A şi 5-HT1D


31

şi agonist al receptorilor 5-HT1A. Acest agent antipsihotic are afinitate moderată pentru situsurile de

recaptare ale serotoninei şi noradrenalinei şi afinitate neglijabilă pentru receptorii muscarinici M1

(Stahl şi Shayegan, 2003). Afinitatea scăzută-moderată pentru receptorii histaminergici H1 poate

explica incidenţa relativ scăzută a sedării ca efect advers (Goodnick, 2001).

Sedarea este un efect advers obişnuit al antipsihoticelor convenţionale, în special la doze mari,

putând fi considerată moderată pentru clorpromazină şi mesoridazină, şi uşoară pentru flufenazină şi

haloperidol. Unele antipsihotice atipice pot şi ele să producă sedare, deşi acest efect este, în general,

mai puţin frecvent şi mai puţin sever comparativ cu cele convenţionale. Se consideră că ziprasidona şi

risperidona pot produce sedare uşoară, în timp ce olanzapina şi quetiapina produc sedare moderată, iar

clozapina poate produce sedare marcată. Trebuie subliniat faptul că posologia nu determină

întotdeauna severitatea sedării. Olanzapina, ale cărei doze zilnice sunt de 15-30 mg, este mai sedativă

decât ziprasidona, ale cărei doze sunt de 80-160 mg pe zi (Miller, 2004).

Diverse studii au indicat faptul că sedarea pare a fi legată de afinitatea antipsihoticelor

atipice pentru receptorii histaminergici H1 umani din sistemul nervos central, care este considerată

în ordine descrescătoare astfel: olanzapina > clozapina > ziprasidona > risperidona > quetiapina

(Richelson şi Souder, 2000).

Totuşi trebuie avut în considerare faptul că în timp ce efectul sedativ al unor antipsihotice

poate avea impact negativ asupra pacienţilor, antipsihotice atipice ca risperidona şi olanzapina au

potenţial de a îmbunătăţii calitatea somnului la pacienţii cu schizofrenie, posibil datorită afinităţii

înalte pe receptorii 5-HT2 (Miller, 2004).

Datorită eficacităţii superioare şi a profilului general de siguranţă, antipsihoticele atipice au

devenit tratamentul preferat pentru schizofrenie, în ciuda unor efecte secundare.

Creşterea ponderală poate constitui o complicaţie a tratamentului cu anumite antipsihotice

atipice şi poate fi acompaniată posibil de hiperlipemie, hipertensiune şi hiperglicemie şi, în unele

cazuri extreme, de cetoacidoza diabetică. Procentul estimat de persoane cu schizofrenie care sunt

supraponderale este mai mare decât procentul persoanelor obeze din populaţia generală (McIntyre

et al, 2001).

Mecanismele moleculare responsabile pentru creşterea în greutate în cursul tratamentului cu

antipsihotice nu sunt cunoscute pe deplin, dar pot implica o serie de receptori pentru

neurotransmiţători, inclusiv receptorii serotoninergici 5-HT2A şi 5-HT2C, receptorii alfa1 şi alfa2

adrenergici, receptorii muscarinici M3 şi, nu în ultimul rând, receptorii histaminergici H1.

Agenţii antipsihotici cu afinitate înaltă de legare la receptorii muscarinici M3 se asociază cu

risc crescut de diabet zaharat tip 2. Implicarea receptorilor M3 în producerea acestui efect advers

poate fi legată de reglarea secreţiei de insulină a celulelor beta pancreatice mediată de receptorii M3


32

prin mecanisme parasimpatice dependente de glucoză (Silvestre şi Prous, 2005). Totuşi, gradul de

ocupare al receptorilor H1 este corelat semnificativ cu ocuparea receptorilor muscarinici de către

antipsihotice. Luând în considerare faptul că acest efect advers nu a fost raportat la medicamente cu

acţiuni antagoniste pe receptorii muscarinici, se susţine ipoteza că receptorii histaminergici H1

contribuie predominant la inducerea de către antipsihotice a creşterii ponderale şi a diabetului

zaharat (Matsui-Sakata et al, 2005).

Deoarece se ştie că antihistaminicele H1 cu acţiune centrală induc creştere ponderală la

utilizarea de lungă durată şi că afinităţile pentru receptorii histaminergici H1 se corelează pozitiv cu

creşterea în greutate în cursul tratamentului cu antipsihotice (Goudie et al, 2003), se recomandă ca

noile antipsihotice atipice să fie evaluate în detaliu pentru acţiunile asupra receptorilor

histaminergici (Kroeze et al, 2003). Mai mult, se consideră că tratamentul cu unele antipsihotice

atipice se asociază cu obezitate, insulinorezistenţă şi diabet, atât datorită efectelor asupra

neurotransmiţătorilor centrali, cât şi datorită unor posibile efecte directe asupra metabolismului

glucidic (Newcomer, 2005). Rămâne de studiat dacă ineficienţa mecanismelor compensatorii ale

celulelor beta pancreatice joacă un rol important în patogenia diabetului asociat acestei clase de

antipsihotice (Bergman şi Ad.er, 2005). Creşterea ponderală este mai frecventă pentru unele

antipsihotice atipice (în special clozapina şi olanzapina), care au şi efecte sedative mai accentuate.

Atât neurolepticele convenţionale, cât şi cele atipice se asociază cu diabet, cele mai multe rapoarte

implicând clozapina şi olanzapina (Luft şi Taylor, 2006).

Gradul de creştere în greutate este mai mare la pacienţii trataţi cu olanzapină (2,3 kg/lună),

clozapină (1,7 kg/lună) şi quetiapină (1,8 kg/lună). Modificări moderate ale greutăţii corporale au

fost constatate şi în cazul tratamentului cu risperidonă (1 kg/lună). Ziprasidona pare a induce doar

creşteri uşoare în greutate (0,8 kg/lună). Creşterea ponderală apare mai frecvent în primele 12 luni

de tratament. Afinitatea antipsihoticelor atipice pe receptorii histaminergici H1, dar şi raportul între

afinităţile lor pe receptorii serotoninergici 5-HT2 şi dopaminergici D2 par a fi factorii de corelaţie

cei mai importanţi în creşterea în greutate. De asemenea, inducerea secreţiei de leptină poate avea

un impact semnificativ în producerea acestui efect advers la pacienţii trataţi cu antipsihotice atipice

(Wetterling, 2001). În plus, se ştie că medicamentele cu efecte antihistaminice H1 la nivelul

sistemului nervos central pot stimula apetitul, cu creştere ponderală, prin blocarea receptorilor H1 de

la nivelul nucleului ventromedian (Schwarty şi Arrang, 2000).

S-a sugerat că predispoziţia genetică joacă un rol important în creşterea ponderală indusă de

clozapină, implicând polimorfisme ale genelor receptorilor pentru serotonină 2C (HTR2C), a

receptorilor alfa-adrenergici (ADRB3/ADRA1A) şi a factorului de necroză tumorală (TNF-alfa).

Farmacogenetica psihiatrică va putea fi un instrument util în practica clinică în viitor pentru a


33

prezice nu numai eficienţa terapeutică, dar şi efectele adverse, cum ar fi creşterea în greutate în

cursul tratamentului cu antipsihotice atipice (Basile et al, 2001).

O ultimă remarcă legată de acţiunile antihistaminice ale antipsihoticelor atipice este legată

de potenţialul lor terapeutic în alte afecţiuni, cunoscut fiind faptul că unele antidepresive cu potente

efecte antihistaminice H1 şi antiserotoninice (mirtazapina) sau antihistaminice H1, H2 şi

anticolinergice (doxepinul) pot fi utile în anumite forme de urticarie. Recent s-a lansat ipoteza că în

tratamentul anemiei din bolile cronice, medicamente antipsihotice cu efecte de antagonizare a

receptorilor H1, cum ar fi olanzapina şi quetiapina, pot avea în viitor un potenţial terapeutic, prin

reducerea nivelurilor IL-6, ştiut fiind faptul că în patogenia acestei forme de anemie, reglarea în

sens pozitiv a IL-6 secundară bolii inflamatorii cronice de bază upreglează expresia hepcidinei care

cauzează anemie prin reducerea absorbţiei intestinale a fierului în duoden şi creşterea sechestrării

fierului în macrofage (Altschuler şi Kast, 2005).

În concluzie, rolul acţiunii antipsihoticelor atipice şi a noilor molecule în studiu (pentru

tratamentul schizofreniei şi a altor afecţiuni) la nivelul receptorilor histaminergici în producerea

efectelor farmacodinamice sau a celor adverse poate fi important şi necesită o atenţie particulară.

Bibliografie

1. Altschuler, E.L., Kast, R.E. 2005 - Using histamine H1-antagonists, in particular

atypical antipsychotics, to treat anemia of chronic disease via interleukin-6

suppression. Med Hypotheses, 65(1), 65-67.

2. Basile, V.S., Masellis, M., McIntyre, R.S., Meltzer, H.Y., Lieberman, J.A., Kennedy,

J.L. 2001 - Genetic dissection of atypical antipsychotic-induced weight gain: novel

preliminary data on the pharmacogenetic puzzle. J Clin Psychiatry, 62 Suppl 23, 45-66.

3. Bergman, R.N., Ader, M. 2005 - Atypical antipsychotics and glucose homeostasis. J

Clin Psychiatry, 66(4), 504-514.

4. Browman, K.E., Komater, V.A., Curzon, P., Rueter, L.E., Hancock, A.A., Decker,

M.W., Fox, G.B. 2004 - Enhancement of prepulse inhibition of startle in mice by the H3

receptor antagonists thioperamide and ciproxifan. Behav Brain Res., 153(1), 69-76.

5. Cohen, L.J. 1994 - Risperidone. Pharmacotherapy, 14(3), 253-265.

6. Dai, H., Okuda, T., Sakurai, E., Kuramasu, A., Kato, M., Jia, F., Xu, A.J., Iinuma, K.,

Sato, I., Yanai, K. 2005 - Blockage of histamine H1 receptor attenuates social

isolation-induced disruption of prepulse inhibition: a study in H1 receptor gene

knockout mice. Psychopharmacology (Berl.), 183(3), 285-293.


34

7. de Borja Goncalves Guerra, A., Castel, S., Benedito-Silva, A.A., Calil, H.M. 2005 -

Neuroendocrine effects of quetiapine in healthy volunteers. Int J

Neuropsychopharmacol., 8(1), 49-57.

8. De Lucas Taracena, M.T., Alcaina Prosper, T, Huelamo Ortega, M.J. 2000 - Psychotic

syndrome after withdrawal of cyproheptadine: remission with olanzapine. Actas Esp

Psiquiatr., 28(4), 270-272.

9. Friedman, J.H. 2006 - Atypical antipsychotics in the elderly with Parkinson disease

and the "black box" warning. Neurology, 67(4), 564-566.

10. Goodnick, P.J. 2001 - Ziprasidone: profile on safety. Expert Opin Pharmacother.,

2(10), 1655-1662.

11. Goodnick, P.J., Jerry, J.M. 2002 - Aripiprazole: profile on efficacy and safety. Expert

Opin Pharmacother., 3(12), 1773-1781.

12. Goudie, A.J., Halford, J.C., Dovey, T.M., Cooper, G.D., Neill, J.C. 2003 - H1-

histamine receptor affinity predicts short-term weight gain for typical and atypical

antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology, 28(12), 2209.

13. Horacek, J., Bubenikova-Valesova, V., Kopecek, M., Palenicek, T., Dockery, C.,

Mohr, P., Hoschl, C. 2006 - Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and

the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs, 20(5), 389-409.

14. Ito, C. 2004 - The role of the central histaminergic system on schizophrenia. Drug

News Perspect., 17(6), 383-387.

15. Kathmann, M., Schlicker, E., Gothert, M. 1994 - Intermediate affinity and potency of

clozapine and low affinity of other neuroleptics and of antidepressants at H3 receptors.

Psychopharmacology (Berl.), 116(4), 464-468.

16. Luft, B., Taylor, D. 2006 - A review of atypical antipsychotic drugs versus conventional

medication in schizophrenia. Expert Opin Pharmacother., 7(13), 1739-1748.

17. Lykouras, L., Markianos, M., Hatzimanolis, J., Oulis, P. 2001 - Dopamine receptor

responsivity in schizophrenic patients in a drug-free state and after treatment with

olanzapine. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry., 25(3), 507-518.

18. Marinescu, D., Udriştoiu, T., Udriştoiu, I. 2005 - Pentru o nouă clasificare a

antipsihoticelor atipice. Jurnalul Român de Psihofarmacologie, 5(1,2), 28-33.

19. Matsui-Sakata, A., Ohtani, H., Sawada, Y. 2005 - Receptor occupancy-based analysis

of the contributions of various receptors to antipsychotics-induced weight gain and

diabetes mellitus. Drug Metab Pharmacokinet., 20(5), 368-78.

20. McIntyre, R.S., Mancini, D.A., Basile, V.S. 2001 - Mechanisms of antipsychotic-

induced weight gain. J Clin Psychiatry, 62 Suppl 23, 23-29.


35

21. Miller, D.D. 2004 - Atypical antipsychotics: sleep, sedation, and efficacy. Prim Care

Companion J Clin Psychiatry, 6(Suppl 2), 3-7.

22. Morisset, S., Sahm, U.G., Traiffort, E., Tardivel-Lacombe, J., Arrang, J.M., Schwartz,

J.C. 1999 - Atypical neuroleptics enhance histamine turnover in brain via 5-HT2A

receptor blockade. J Pharmacol Exp Ther., 288(2), 590-596.

23. Nemeroff, C.B., Kinkead, B., Goldstein, J. 2002 - Quetiapine: preclinical studies,

pharmacokinetics, drug interactions, and dosing. J Clin Psychiatry, 63 Suppl.13, 5-11.

24. Newcomer, J.W. 2004 - Abnormalities of glucose metabolism associated with atypical

antipsychotic drugs. J Clin Psychiatry, 65 Suppl 18, 36-46.

25. Oda, T., Morikawa, N., Saito, Y., Masuho, Y., Matsumoto, S. 2000 - Molecular

cloning and characterization of a novel type of histamine receptor preferentially

expressed in leukocytes. J Biol Chem., 275(47), 36781-36786.

26. Popescu, F.D. 2003 - Antihistaminicele în alergologie. Editura Universitară “Carol

Davila”, Bucureşti, 7-10, 156.

27. Richelson, E., Souder, T. 2000 - Binding of antipsychotic drugs to human brain

receptors: focus on newer generation antipsychotics. Life Sci., 68, 29–39.

28. Schlicker, E., Marr, I. 1996 - The moderate affinity of clozapine at H3 receptors is not

shared by its two major metabolites and by structurally related and unrelated atypical

neuroleptics. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 353(3), 290-294.

29. Schwartz, J.,C., Arrang, J.M. 2002 – Histamine, Chapter 14, In:

Neuropsychopharmacology: the fifth generation of progress, Davis K.I. et al. (eds.),

American College of Neuropsychopharmacology, 179-190.

30. Shapiro, D.A., Renock, S., Arrington, E., Chiodo, L.A., Liu, L.X., Sibley, D.R., Roth,

B.L., Mailman, R. 2003 - Aripiprazole, a novel atypical antipsychotic drug with a

unique and robust pharmacology. Neuropsychopharmacology, 28(8), 1400-1411.

31. Silvestre, J.S., Prous, J. 2005 - Research on adverse drug events. I. Muscarinic M3

receptor binding affinity could predict the risk of antipsychotics to induce type 2

diabetes. Methods Find Exp Clin Pharmacol., 27(5), 289-304.

32. Stahl, S.M., Shayegan, D.K. 2003 - The psychopharmacology of ziprasidone:

receptor-binding properties and real-world psychiatric practice. J Clin Psychiatry., 64

Suppl 19, 6-12.

33. Wetterling, T. 2001 - Bodyweight gain with atypical antipsychotics. A comparative

review. Drug Saf.24(1), 59-73.


36

TERAPIA VIRTUALĂ – ALTERNATIVĂ PENTRU TULBURĂRILE DEPRESIVE ŞI ANXIOASE

Roxana Chiriţă, Marinela Bîşcă, V. Chiriţă Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr.T. Popa” Iaşi

Rezumat Terapia Virtuală este acceptată de comunitatea clinică datorită potenţialului pe care îl oferă. Mai mult, câteva grupuri de cercetare au punctat deja care sunt beneficiile şi posibilele aplicaţii. Terapia Virtuală poate face posibil ca în viitorul apropiat toate disciplinele clinice să poate beneficia de relaţia om - computer. Cu mai mult de 15 ani în urmă, Tart (1990) descria realitate virtuală ca un model de tehnologie care oferă posibilităţi de dezvoltare a unui diagnostic şi tehnici de terapie. De atunci terapeuţii au început să folosească terapia virtuală în practica clinică. Aplicarea tehnologiei virtuale în psihiatrie a fost până recent limitată de lipsa unei tehnologii accesibile. Aria de succes a terapiei virtuale include tratamentul fobiilor specifice ( cum ar fi teama de înălţime, zbor, şofat, vorbit în public, claustrofobia ) si evaluarea şi testarea neuro-psihologică. Rezultatele preliminare par a indica mediul virtual ca având numeroase avantaje faţă de terapia conventională în tratamentul fobiilor specifice. Evaluarea şi testarea neuro-psihologică este alt domeniu care poate fi uşor transpus în mediul virtual, acest mediu părând a avea avantaje certe. Testele tridimensionale au o predicţie superioară în lumea tridimensională. Există un mic număr de studii şi asupra unor arii mai largi a sănătăţii mentale care indică aplicabilitatea excelentă a metodei, fiind cazul să se continue explorarea potenţialelor aplicaţii ale acestei tehnologii. Există însă si câteva impedimente, computerele deşi astăzi accesibile si uşor de folosit sunt incapabile să personalizeze situaţiile în funcţie de individ. Cuvinte cheie: terapie virtuală, depresie, anxietate. VIRTUAL THERAPY – ALTERNATIVE FOR DEPRESSIVE AND ANXIETY DISORDERS Abstract Virtual therapy is having a great acceptance by clinical community given the enormous potential that offers. Moreover, several research groups have already pointed out its benefits and its possible applications. Virtual therapy potential makes possible that in a very near future virtually all the clinical disciplines will be able to get benefit of this human-computer interface. More than 15 years ago, Tart (1990) described virtual reality as a technological model of consciousness offering possibilities for developing diagnostic and psychotherapeutic techniques. Since then, different therapists have started to use the virtual therapy in their clinical practice. Until recently, the application of virtual therapy technology in mental health was severely limited by the lack of inexpensive, easy-to-maintain and easy-to-use


37

personal-computer (PC) based systems. Two successful areas of virtual therapy application in psychology include treatment of specific phobias (such as fear of heights, fear of flying, fear of driving, fear of public speaking, and claustrophobia, etc.) and neuro-psychological evaluation and testing. Early results seem to indicate that virtual environments have multiple advantages over conventional therapies in the treatment of specific phobias. Neuro-psychological evaluation and testing is another area that can easily be transitioned to a virtual environment. Again, multiple advantages seen by performing these tasks in virtual environments are suggested. Clearly the three-dimensional testing would seem a better predictor of function in our three-dimensional world. Smaller numbers of studies are seen in a much wider area of mental health testing, evaluation, and delivery as demonstrated by the excellent work in this current volume. It is now the time to continue exploring additional applications of this exciting technology. Several barriers remain however. The PC-based system, while inexpensive and easy-to-use, still suffers from a lack of flexibility and capabilities necessary to individualize environments for each patient. Key words: virtual therapy, depression, anxiety.

Tulburările depresive şi cele anxioase reprezintă o entitate frecvent întâlnită în practica

medicală, depresia fiind una din cauzele majore de disabilitate pe plan mondial. Studiile referitoare

la tulburarea depresivă au raportat o gamă largă de valori pentru procentul de populaţie adultă cu

această tulburare. Riscul pe toata durata vieţii pentru tulburarea depresivă majoră în eşantioanele

comunitare a variat de la 10% până la 25% pentru femei şi de la 5% până la 12% pentru bărbaţi (6).

În multe cazuri depresia este însoţită de anxietate, iar managementul terapeutic în tulburările

depresive şi anxioase este complex şi ţine seama de comorbiditatea celor două entităţi diagnostice.

Etiologia depresiei este heterogenă şi multifactorială. Subiectul care dezvoltă această tulburare are o

încărcătură genetică predispozantă, care îi conferă o anumită susceptibilitate în a dezvolta boala.

Asupra acestei vulnerabilităţi acţionează pe parcursul vieţii o serie de evenimente stresante, care

precipită apariţia manifestărilor clinice ale depresiei şi anxietăţii. Datorită heterogenităţii etiologice

şi a impactului social pe care îl determină s-a încercat găsirea unor soluţii de abordare diferenţiată a

acestei patologii, încercând să se identifice în populaţia generală acele categorii vulnerabile şi să se

evalueze factorii de risc implicaţi (5).

Terapia convenţională a tulburărilor depresive şi anxioase presupune asocieri chimioterapice

de medicamente antidepresive, anxiolitice precum şi o serie de tehnici de psihoterapie, iar medicul

trebuie să integreze farmacoterapia cu intervenţiile psihoterapeutice. Există acum un număr mare de

medicamente eficiente din care clinicienii pot să aleagă. Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei,

datorită siguranţei, tolerabilităţii şi eficacităţii lor, au devenit cei mai prescrişi agenţi de primă linie în

tratamentul depresiei şi a tulburărilor anxioase, mai ales în atacurile de panică, fobia socială,

anxietatea generalizată, tulburarea de stress posttraumatică, precum şi în depresia premenstruală şi în


38

tulburarea disforică premenstruală. Antidepresivele triciclice, tetraciclice şi alţi inhibitori micşti ai

recaptării s-au dovedit de asemenea medicaţii eficiente în tratamentul depresiei şi a tulburărilor

anxioase. Prezenţa antecedentelor personale sau familiale de răspuns bun la un anumit medicament

constituie indicaţie de utilizare a acestuia în episodul curent. Dacă nu sunt disponibile astfel de

informaţii, medicamentul trebuie ales pe baza profilului efectelor sale adverse sau pe baza

potenţialului de interacţiuni medicament-medicament, în cazul comorbiditaţilor cu alte afecţiuni

somatice. Cea mai frecventă cauză de eşec terapeutic o reprezintă dozajul inadecvat sau perioadă prea

scurtă de administrare, de aceea dozele de antidepresive trebuie crescute până la nivelul maxim

recomandat şi trebuie menţinute cel puţin 4-5 săptămâni înainte de a încerca alt medicament (13).

Pentru un răspuns terapeutic eficient în cazul tulburărilor depresive şi anxioase trebuie asociată

medicaţie anxiolitică, care are rolul de a reduce anxietatea, uneori exacerbată de medicaţia

antidepresivă, de a reduce starea de tensiune intrapsihică, de a echilibra emoţiile, de a ameliora

tulburările de comportament. Efectele tranchilizant, sedativ şi hipnotic al medicaţiei anxiolitice se

manifestă în funcţie de doză şi de clasa de substanţe: hipnoticele în doze mici au efect sedativ,

sedativele sunt anxiolitice, tranchilizantele determină inducţia somnului. Există mai multe clase de

substanţe anxiolitice utilizate în clinica psihiatrică, cele mai reprezentative fiind benzodiazepinele (3).

În managementul tulburărilor depresive şi anxioase, psihoterapia în asociere cu tratamentul

farmacologic este mai eficientă decât oricare din aceste tratamente aplicate separat. Terapia

cognitivă poate fi aplicată pe termen scurt, ţintit către explorarea şi corectare cogniţiilor negative şi

a presupunerilor inconştiente care stau în spatele acestora; se bazează pe premiza caracterului

maladaptativ faţă de distorsiunile modului în care oamenii se percep pe ei înşişi şi ale modului în

care consideră că alţii îi percep pe ei. Se pune accentul pe confruntarea şi examinarea situaţiilor care

induc anxietate şi depresie asociată acesteia. Terapia comportamentală se bazează pe teoria

învăţării, este în general de scurtă durată şi ţinteşte comportamente nedorite specifice , presupunerea

fundamentală este că se poate produce schimbare fără dezvoltarea conştientizării psihologice a

cauzelor subiacente. Terapia de grup este indicată numai la pacienţii care nu au risc suicidar.

Grupurile pot fi de la grupuri care nu oferă decât suport şi o creştere a abilităţilor sociale, până la

cele care se concentrează asupra înlăturării unor simptome specifice şi care sunt orientate, în primul

rând, asupra conştientizării. Terapia familială este indicată mai ales atunci când tulburarea psihică a

pacientului perturbă stabilitatea familiei, când manifestările depresive şi anxioase sunt legate de

evenimente familiale sau când sunt întreţinute de patternuri familiale. Psihoterapia suportivă este de

durată nedeterminată, iar scopul primar este de a furniza sprijin emoţional; este indicată mai ales în

criza acută, cum ar fi doliul, sau atunci când pacientul este în perioada de remisiune dar nu poate

încă să se angajeze în alte tipuri de terapii mai solicitante (10).


39

Dacă medicul priveşte tulburările depresive şi anxioase ca datorându-se unor probleme

psihodinamice ambivalenţa sa faţă de utilizarea medicamentelor poate să aibă drept rezultat un

răspuns nefavorabil, noncomplianţă şi probabil dozaj inadecvat pentru o perioadă prea scurtă de

tratament. Pe de altă parte dacă medicii ignoră nevoile psihosociale ale bolnavului, rezultatul

farmacoterapiei poate fi compromis.

În ultima perioadă, în arsenalul terapeutic folosit în managementul tulburărilor depresive şi

anxioase, s-a impus un nou domeniu, acela de terapie prin realitate virtuală.

Terapia Virtuală are la bază interacţiunea pacientului cu un mediu virtual generat de

computer, mediu ce are calitatea de a fi flexibil, controlabil si reproductibil permiţând adaptarea la

problemele specifice ale subiectului.

Terapia virtuală este acceptată de comunitatea clinică datorită potenţialului pe care îl oferă.

Realitatea virtuală a fost descrisă ca un model de tehnologie care oferă posibilităţi de dezvoltare a

unui diagnostic şi tehnici de terapie. De atunci terapeuţii au început să folosească realitatea virtuală

în practica clinică datorită avantajelor pe care le prezintă (23):

Mediul virtual este un mediu protejat care asigură legătura între camera de terapie (mediu

total protejat) şi mediul real (mediu neprotejat). Pot fi generate şi experimentate multiple situaţii in

care pacientul poate începe să îşi exploreze temerile având suportul terapeutului şi înţelegând ca nu

se supune unor riscuri. Introducerea mediului virtual în terapie nu alterează nimic din ceea ce

Korchin consideră esenţial în psihoterapie – încrederea în posibilitatea de schimbare, încrederea în

terapeut ca într-un expert, calităţile terapeutului ca persoană ce inspiră încredere, siguranţă şi

dorinţă de a ajuta şi care este capabil să obţină cooperarea totală a pacientului. Mediul virtual este

un nou element al terapiei ce permite pacientului ca prin interacţiunea cu elementele virtuale,

încetul cu încetul să accepte si apoi să controleze mediul real.

Mediul virtual permite pacientului să acţioneze fără a se simţi ameninţat. Medicul poate

face pacientul să înţeleagă scenariul virtual permiţându-i să exploreze situaţiile pe care le consideră

ameninţătoare sau înspăimântătoare având totuşi sentimentul că nu se poate întâmpla ceva rău,

aceasta permiţându-i apoi să realizeze că realitatea poate fi controlată.

Mediul virtual permite pacientului să experimenteze diverse roluri şi situaţii fără teama

unui feedback negativ asupra sa, şi in urma acestor experienţe să îşi modeleze modul de reacţie în

faţa aceloraşi evenimente din lumea reală.

Trebuie amintit că este esenţial în orice tip de terapie ca pacientul să îşi înfrunte temerile.

Terapia virtuala permite gradarea situaţiilor pe care pacientul trebuie să le înfrunte, permiţându-i să

progreseze treptat de la situaţii simple spre cele complexe, să le înţeleagă şi astfel să poată

interacţiona cu temerile sale.

Terapia virtuală oferă informaţii exacte medicului asupra modului de reacţie al pacientului în faţa

situaţiilor stresante, permiţând focalizarea eforturilor terapeutice spre punctele neVirtual therapyalgice.


40

Terapia virtuală permite un control remarcabil al situaţiilor. Nu mai este necesar să se aştepte

evenimentele din lumea reala ci acestea pot fi anticipate şi create în mediul virtual, pacientul putându-le

explora în mod repetat şi înţelege, fiind pregătit să le înfrunte când le va întâlni în lumea reală.

Mediul virtual permite crearea unor situaţii care depăşesc realitatea potenţială, permiţând

explorarea contextului fobiilor dincolo de limitele realului, permiţând o mai uşoară acceptare a

situaţiilor reale. De exemplu în tratamentul claustrofobiei se poate ajunge treptat la un scenariu

virtual în care pereţii unei camere se apropie progresiv cu zgomot, închizând persoana într-un spaţiu

din ce în ce mai mic.

Aplicarea tehnologiei virtuale în psihiatrie a fost până recent limitată de lipsa unei baze

materiale accesibile. Aria de succes a terapiei virtuale include tratamentul fobiilor specifice (cum ar

fi teama de înălţime, zbor, şofat, vorbit în public, claustrofobia), a tulburărilor de alimentaţie şi a

tulburărilor sexuale, precum şi evaluarea şi testarea neuro-psihologică. Astfel au fost numeroase

aplicaţii în psihiatrie a metodelor de terapie virtuală:

Acrofobia Kaiser – Permanente Medical Group of California a testat utilitatea terapiei virtuale

în tratamentul acrofobiei. Pacientul trecea in mediul virtual pe o punte îngusta suspendată la înălţime.

Metoda a avut succes, 90% din subiecţi depăşindu-şi teama de înălţime (14). Rothbaum la University

of Clark Atlanta au folosit proiecţia virtuală a unui lift exterior care crea pacienţilor senzaţia că urcă

progresiv, după 8 şedinţe pacienţii tolerând relaxaţi o înălţime corespunzătoare etajului 15

(7,27,10,17). Recent Emmelkamp a demonstrat într-un studiu controlat că terapia virtuală este la fel

de eficientă ca şi cea mai comună metodă de tratament a fobiilor – expunerea in vivo (7).

Fobia de insecte – La Universitatea din Nottingham şi Institutul de Psihiatrie a fost

dezvoltată o tehnică bazată pe realitatea virtuală pentru tratamentul arahnofobiei. Rezultatele

favorabile ale terapiei virtuale în acest tip de fobie au fost evidenţiate atât în cazuri singulare (31,4)

cât şi în urma studiilor controlate (9).

Frica de avion – Eficacitatea terapiei virtuale în această fobie a fost demonstrată printr-un

studiu care o compară cu terapia standard (expunerea in vivo) (18,28), aceeaşi autori publicând

rezultatele şi după o urmărire in timp a cazurilor, demonstrând că efectele tratamentului sunt

durabile în timp (29). Aceste rezultate au fost confirmate şi de studii ulterioare (30,12).

Claustrofobia – pentru pacienţii cu această formă de anxietate s-a creat un mediu virtual

care să imite o cameră cu pereţi care se apropie din ce în ce mai mult; o serie de studii ce au la bază

acest tip de terapie aplicabilă în claustrofobie (1, 24, 2) evidenţiază aplicabilitatea terapiei virtuale

în această fobie frecventă.

Fobiile sociale. S-a demonstrat utilitatea terapiei virtuale în tratamentul acestei fobii,

programele utilizate în tratament avânt deja validarea clinică datorită rezultatelor excelente (8, 11, 22).


41

Atacurile de panică beneficiază de terapia virtuală, calităţile deja enumerate ale mediului

virtual făcându-l un instrument extrem de util în terapie (15).

Tulburările alimentare – Una din cele mai serioase probleme psihologice în tulburările

alimentare o constituie modificările de schemă corporală, aspect dificil de evaluat şi tratat prin

mijloacele clasice, în terapia căruia realitatea virtuală a făcut deja dovada eficienţei sale (25,26).

Tulburări sexuale – S-a demonstrat aplicabilitatea terapiei virtuale în tratamentul impotenţei

şi al ejaculării precoce cu rezultate excelente atât imediat cât şi pe termen lung. Trebuie subliniat

însă pericolul apariţiei dependenţei faţă de sexul virtual, fiind deja citate cazuri în acest sens,

impunând o selecţie riguroasă a pacienţilor (19, 20, 21)

Evaluarea şi testarea neuro-psihologică este alt domeniu care poate fi uşor transpus în

mediul virtual, acest mediu părând a avea avantaje certe. Testele tridimensionale au o predicţie

superioară în lumea tridimensională. Există un mic număr de studii şi asupra unor arii mai largi a

sănătăţii mentale care indică aplicabilitatea excelentă a metodei, fiind cazul să se continue

explorarea potenţialelor aplicaţii ale acestei tehnologii.

Există însă câteva impedimente în aplicarea terapiei virtuale. Computerele, deşi astăzi

accesibile si uşor de folosit, sunt incapabile să personalizeze situaţiile în funcţie de individ. Unele

din programele de realitate virtuală sunt de o calitate grafică încă nesatisfăcătoare. Imersia

pacienţilor în lumea virtuală poate avea în rare cazuri efecte adverse de tipul simptomelor neuro-

vegetative (cefalee, vertige, greaţă) sau tulburărilor oculo-motorii. Totuşi, având în vedere aspectele

legate de rezultatele studiilor de cercetare care au avut la bază utilizarea metodelor de terapie

virtuală, trebuie să ţinem cont de o eventuală aplicare, în mod constant, a acestui tip de terapie în

psihiatrie ca o alternativă a metodelor tradiţionale de tratament.

Bibliografie

1. Botella C, Banos RM, Perpina C, Villa H, Alcaniz M, Rey A., 1998 – Virtual reality

treatment of claustrophobia: a case report. Behav. Res. Ther., 36(2), 239-46. PMID:

9613029 [PubMed - indexed for MEDLINE].

2. Botella C, Quero S, Banos RM, Perpina C, Garcia Palacios A, Riva G., 2004 – Virtual

reality and psychotherapy. Stud. Health Technol. Inform., 99, 37-54. PMID: 15295145

[PubMed - indexed for MEDLINE].

3. Brânzei P., Chiriţă V., Boişteanu P., Cosmovici N., Astărăstoae V., Chiriţă R., 1995 –

Elemente de semiologie psihiatrică şi psihodiagnostic, Ed. Psihomnia, Iaşi.


42

4. Carlin AS, Hoffman HG, Weghorst S., 1997 – Virtual reality and tactile augmentation in

the treatment of spider phobia: a case report. Behav. Res. Ther., 35(2), 153-8. PMID:


5. Chiriţă V., Papari A., 2002 – Manual de psihiatrie clinică şi psihologie medicală, Ed.

Fundaţia "Andrei Şaguna", Constanţa.

6. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, Fourth Edition, Washington D.C,

American Psychiatric Press, 2001.

7. Emmelkamp PM, Krijn M, Hulsbosch AM, de Vries S, Schuemie MJ, van der Mast CA., 2002

– Virtual reality treatment versus exposure in vivo: a comparative evaluation in acrophobia.

Behav Res Ther., 40(5), 509-16. PMID: 12038644 [PubMed - indexed for MEDLINE].

8. Freeman D, Garety PA, Bebbington P, Slater M, Kuipers E, Fowler D, Green C, Jordan

J, Ray K, Dunn G., 2005 – The psychology of persecutory ideation II: a virtual reality

experimental study. J Nerv Ment Dis., 193(5), 309-15. PMID: 15870614 [PubMed -

indexed for MEDLINE].

9. Garcia-Palacios A, Hoffman H, Carlin A, Furness TA 3rd, Botella C., 2002 – Virtual

reality in the treatment of spider phobia: a controlled study. Behav Res Ther., 40(9),

983-93. PMID: 12296495 [PubMed - indexed for MEDLINE].

10. Ionescu G., 1995 – Tratat de psihologie medicală şi psihoterapie, Ed. Asklepios, 1995.

11. James LK, Lin CY, Steed A, Swapp D, Slater M., 2003 – Social anxiety in virtual

environments: results of a pilot study. Cyberpsychol Behav., 6(3) , 237- 43. PMID:


12. Juan MC, Alcaniz M, Monserrat C, Botella C, Banos RM, Guerrero B., 2005 – Using

augmented reality to treat phobias. IEEE Comput Graph Appl., 25(6) ,31-7. PMID:


13. Kaplan J. H, Sadock B. J., 2002 – Terapia medicamentoasă în Psihiatrie, Ed. Calisto.

14. Krijn M, Emmelkamp PM, Biemond R, de Wilde de Ligny C, Schuemie MJ, van der

Mast CA – Treatment of acrophobia in virtual reality: the role of immersion.

15. Moore K, Wiederhold BK, Wiederhold MD, Riva G., 2002 – Panic and agoraphobia in a

virtual world. Cyberpsychol Behav., 5(3), 197-202. PMID: 12123240 [PubMed -


16. North MM, North SM, Crunk J., 2004 – Virtual reality combats test anxiety: a case

study report. Stud Health Technol Inform., 98, 278-80. PMID: 15544289 [PubMed -

indexed for MEDLINE ].


43

17. North MM, North SM, Coble JR., 1998 – Virtual reality therapy: an effective treatment

for phobias. Stud Health Technol Inform., 58, 112-9. Review. PMID: 10350911

[PubMed - indexed for MEDLINE].

18. North MM, North SM, Coble JR., 1997 – Virtual reality therapy for fear of flying. Am J

Psychiat., 154(1), 130. PMID: 8988975 [PubMed - indexed for MEDLINE].

19. Optale G, Chierichetti F, Munari A, Nasta A, Pianon C, Viggiano G, Ferlin G., 1999 –

PET supports the hypothesized existence of a male sexual brain algorithm which may

respond to treatment combining psychotherapy with virtual reality. Stud Health Technol

Inform., 62, 249-51. PMID: 10538366 [PubMed - indexed for MEDLINE].

20. Optale G, Munari A, Nasta A, Pianon C, Verde JB, Viggiano G., 1998 – A VR based

therapy for the treatment of impotence and premature ejaculation. Stud Health Technol


21. Optale G, Munari A, Nasta A, Pianon C, Baldaro Verde J, Viggiano G., 1997 –

Multimedia and virtual reality techniques in the treatment of male erectile disorders. Int

J Impot Res., 9(4), 197-203. PMID: 9442417 [PubMed - indexed for MEDLINE].

22. Pertaub DP, Slater M, Barker C., 2001 – An experiment on fear of public speaking in

virtual reality. Stud Health Technol Inform., 81, 372-8. PMID: 11317771 [PubMed -


23. Riva G, 2005 – Virtual reality in psychotherapy: review. Cyberpsychol Behav., 8(3), 220-30;

discussion 231-40. Review. PMID: 15971972 [PubMed - indexed for MEDLINE].

24. Riva G, Alcaniz M, Anolli L, Bacchetta M, Banos R, Buselli C, Beltrame F, Botella C,

Castelnuovo G, Cesa G, Conti S, Galimberti C, Gamberini L, Gaggioli A, Klinger

E, Legeron P, Mantovani F, Mantovani G, Molinari E, Optale G, Ricciardiello L,

Perpina C, Roy S, Spagnolli A, Troiani R, Weddle C., 2003 – The VEPSY UPDATED

Project: clinical rationale and technical approach. Cyberpsychol Behav., 6(4), 433-9.

PMID: 14511457 [PubMed - indexed for MEDLINE].

25. Riva G, Bacchetta M, Cesa G, Conti S, Molinari E., 2002 – e-health in eating disorders:

Virtual Reality and telemedicine in assessment and treatment. Stud Health Technol


26. Riva G, Bacchetta M, Cesa G, Conti S, Molinari E., 2004 – The use of VR in the

treatment of eating disorders. Stud Health Technol Inform., 99, 121-63. PMID:


27. Rothbaum BO, Hodges LF, Kooper R, Opdyke D, Williford JS, North M., 1995 –

Effectiveness of computer-generated (virtual reality) graded exposure in the treatment of


44

acrophobia. Am J Psychiatry, 152(4), 626-8. PMID: 7694917 [PubMed - indexed for

MEDLINE].

28. Rothbaum BO, Hodges L, Smith S, Lee JH, Price L., 2000 – A controlled study of

virtual reality exposure therapy for the fear of flying. J Consult Clin Psychol., 68(6),


29. Rothbaum BO, Hodges L, Anderson PL, Price L, Smith S., 2002 – Twelve-month

follow-up of virtual reality and standard exposure therapies for the fear of flying. J

Consult Clin Psychol., 70(2), 428-32. PMID: 11952201 [PubMed - indexed for

MEDLINE].

30. Rothbaum BO, Anderson P, Zimand E, Hodges L, Lang D, Wilson J., 2006 – Virtual reality

exposure therapy and standard (in vivo) exposure therapy in the treatment of fear of flying.

Behav Ther., 37(1), 80-90. Epub 2006 Feb 24. PMID: 16942963 [PubMed - in process].

31. Wann JP, Rushton SK, Smyth M, Jones D., 1997 – Virtual environments for the

rehabilitation of disorders of attention and movement. Stud Health Technol Inform., 44,



45

SIMPTOME NEGATIVE IN SCHIZOFRENIE Adela M. Ciobanu

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila” Bucureşti

Rezumat Simptomele negative includ: aplatizarea afectiva, alogia, avolitia, anhedonia, tulburările de atenţie. Simptomele negative din schizofrenie pot fi primare sau secundare. Simptomele negative primare din schizofrenie sunt considerate ca fiind acelea care sunt chiar esenţa deficitului primar al schizofreniei însăşi. Alte simptome negative sunt considerate ca fiind secundare simptomelor pozitive, simptomelor extrapiramidale, simptomelor depresive sau instituţionalizării. Antipsihoticele atipice reduc simptomele negative din schizofrenie mai bine decât o fac antipsihoticele convenţionale. Cuvinte cheie: simptom, negativ, antipsihotice.

NEGATIVE SYMPTOMS IN SCHIZOPHRENIA Abstract Negative symptoms include: affective flattening, alogia, avolition, anhedonia, attentional impairment. Negative symptoms in schizophrenia can be either primary or secondary. Primary negative symptoms are considered to be those that are core to primary deficits of schizophrenia itself. Other negative symptoms are considered to be secondary to the positive symptoms of psychosis, to extrapyramidal symptom, secondary to depressive symptoms or to environmental deprivation. The atypical antipsychotics reduce negative symptoms of schizophrenia better than do conventional antipsychotics. Keywords: symptom, negative, antipsychotics.

DSM IV considera ca schizofrenia este o tulburare care durează cel puţin 6 luni (criteriul

C) şi include cel puţin o luna de simptome ale fazei active (criteriul A). Este însoţită de disfuncţie

socială / profesională (criteriul B), iar diagnosticul este unul de excludere (criteriile D+E).

Tulburările clinice din schizofrenie sunt distorsiuni fundamentale ale percepţiei, gândirii,

afectivităţii, care evoluează pe un câmp al conştiinţei clar, cu capacitatea intelectuală păstrată în

unele cazuri sau scăzută alteori.

DSM-IV recunoaşte următoarele forme de schizofrenie: schizofrenia paranoidă;

schizofrenia dezorganizată;

schizofrenia catatonică;


46

schizofrenia reziduală;

schizofrenia nediferenţiată.

Simptomele caracteristice (criteriul A în DSM IV-TR) pot fi conceptualizate ca împărţindu-

se în două mari categorii – pozitive şi negative. Simptomele pozitive par a reflecta un exces sau o

distorsionare a funcţiilor normale, pe când cele negative par a reflecta diminuarea sau pierderea

funcţiilor normale.

Simptomele pozitive includ distorsiunile sau exagerările gândirii inferenţiale (ideile

delirante –A1), percepţiei (halucinaţiile – A2), limbajului şi comunicării (dezorganizarea limbajului

– A3) şi controlului comportamentului (comportamentul flagrant dezorganizat sau catatonic – A4).

Aceste simptome pozitive pot comporta două dimensiuni distincte: „dimensiunea psihotică” include

ideile delirante şi halucinaţiile, pe când „dimensiunea dezorganizării” include dezorganizarea

limbajului şi comportamentului.

Simptomele negative (criteriul A5) includ o restrângere în gama şi intensitatea expresiei

emoţionale (aplatizarea afectivă), în fluenţa şi productivitatea gândirii şi limbajului (alogia) şi în

iniţierea unei activităţi orientate spre un scop (avoliţia).

Aplatizarea afectivă, unul dintre principalele simptomele negative ale schizofreniei, este

extrem de frecventă şi este caracterizată prin faptul că faciesul persoanei pare a fi imobil

şi indiferent, cu contact vizual redus şi reducerea limbajului corporal. Gama

expresivităţii sale emoţionale este diminuată în cea mai mare parte a timpului (răceală,

indiferenţă faţă de alţii, sărăcire şi lentoare a reacţiilor emoţionale);

Alogia (sărăcirea limbajului), se manifestă prin răspunsuri scurte, laconice, seci.

Individul cu alogie pare a avea o diminuare a stocului de idei, care se reflectă în scăderea

fluenţei şi productivităţii limbajului;

Cea mai importantă tulburare de voinţă care face parte dintre simptomele negative este

avoliţia (incapacitatea subiectului de a-şi mobiliza funcţiile psihice pentru efectuarea

unor activităţi coerente şi necesare).

Acestora li se adaugă:

Anhedonia care se manifestă prin pierderea interesului sau plăcerii;

Tulburări de atenţie.

Sunt nespecifice şi apar din concentrarea autistă a pacientului. Apar, de asemenea, lipsa de

interes pentru lumea exterioară, respectiv hipoprosexie spontană şi voluntară, fapt ce contribuie la

scăderea performanţelor.

Incapacitatea de a activa şi focaliza atenţia, observată şi de clasici, face parte, după Liddle,

din sindromul de dezorganizare (alături de dezorganizarea comportamentului şi a vorbirii).


47

Brown şi White (1992) consideră că afectarea atenţiei ar putea sta la baza tulburării de

gândire şi de vorbire, atenţia fiind responsabilă de selecţia şi inhibiţia semantică a cuvintelor.

Tulburarea de atenţie e corelată cu leziuni cingulare anterioare. Consecinţa acestei tulburări, în

speţă perturbarea procesului de selecţie a informaţiei, ar consta în alegerea unor cuvinte inadecvate,

care nu au legătură cu ceea ce pacientul doreşte să comunice (tangenţialitate ).

Diversitatea simptomelor care pot să apară în schizofrenie a determinat împărţirea lor (în

ICD 10) în diferite grupe cu importanţă particulară pentru diagnosticul bolii, simptomele negative

regasindu-se la punctul h): apatie importantă, sărăcirea discursului, aplatizarea afectivă sau

răspunsuri afective inadecvate.

a) ecoul gândirii, gânduri impuse sau furtul gândirii;

b) percepţie delirantă sau idei delirante de control, influenţă ori pasivitate, implicând mişcări,

gânduri, acţiuni sau senzaţii specifice;

c) halucinaţii auditive în care una sau mai multe voci comentează în permanenţă

comportamentul pacientului sau vorbesc despre el; alte tipuri de halucinaţii auditive, în care

una sau mai multe voci emană dintr-o parte a corpului;

d) alte idei delirante, persistente;

e) halucinaţii persistente de orice tip, însoţite fie de idei delirante tranzitorii, fără conţinut afectiv

evident, fie de idei suprainvestite persistente; halucinaţii survenind cotidian, de-a lungul mai

multor săptămâni sau luni;

f) întreruperea sau alterarea cursului gândirii, ducând la un discurs incoerent ori excesul de

neologisme;

g) comportament catatonic;

h) simptome negative: apatie importantă, sărăcirea discursului, aplatizarea afectivă sau

răspunsuri afective inadecvate;

i) modificare globală, persistentă şi semnificativă a anumitor aspecte ale comportamentului,

manifestându-se prin pierderea interesului, lipsă de scop, inactivitate, atitudine centrată pe

sine, retragere socială.

ICD-10 Classification of Mintal and Behavioreral Disorders: Clinical descriptions and Diagnostic Guidelines WHO – 1992.

După clasificarea ICD-10 formele clinice corespunzătoare schizofreniei sunt:

1. schizofrenia paranoidă;

2. schizofrenia hebefrenică;

3. schizofrenia catatonică;

4. schizofrenia nediferenţiată;

5. depresie post-schizofrenică;


48

6. schizofrenia reziduală;

7. schizofrenia simplă;

8. schizofrenia nespecifică;

9. alte forme de schizofrenie.

Stephen M. Stahl – 2002, enumeră următoarele simptome negative:

Simptome negative 1. aplatizare afectivă 2. retragere emotionala 3. scaderea raporturilor interpersonale 4. apatie 5. retragere sociala 6. dificultati în abstractizare 7. pierderea spontaneitatii 8. ganduri stereotipe 9. alogia 10. avoliţia 11. anhedonia 12. tulburări de atenţie

După Stephen M. Stahl – 2002 „Negative simptoms of psychosis”

Simptomele negative din schizofrenie pot fi diferenţiate în primare (tranzitorii sau

persistente) – reprezentând simptomatologia centrala („core”) în schizofrenie şi secundare ca o

consecinţă a (Carpenter et al., 1985):

simptomelor pozitive (ex. retragere sociala datorita ideilor paranoide);

efectelor secundare extrapiramidale EPS (induse de neuroleptic);

simptomelor depresive (postpsihotice);

factorilor de mediu (instituţionalizării) .

În general:

Cu cât o boala psihotică este tratată mai precoce, cu atât este mai puţin probabilă

dezvoltarea în timp a simptomelor negative (Waddington et al., 1995);

Antipsihoticele clasice au efecte reduse asupra simptomelor negative primare şi pot sa

cauzeze simptome negative secundare (EPSE) (Taylor D. et al., 2003).

Antipsihoticele atipice cauzează puţine EPSE, dar nu sunt izbitor de eficiente împotriva

simptomelor negative primare. Multe trialuri raportează diferenţe semnificative în

favoarea atipicului, dar semnificaţia clinică a micilor modificări observate este

discutabilă (Taylor D. et al., 2003).


49

Aceste simptome care includ aplatizarea afectiva, alogia, avoliţia, anhedonia, retragerea

socială, sunt răspunzătoare în mare măsură pentru deteriorarea sociala şi ocupaţională găsită la

pacienţii cu schizofrenie (Buchanan şi Gold,1996). Găsirea unui tratament eficace pe aceste

simptome ar reprezenta un progres terapeutic major.

Simptomele pozitive sunt considerate ca un efect al hiperdopaminergiei, în special

mezolimbice (supersenzitivitate dopaminergică mezolimbică), iar simptomatologia negativă a fost

corelată cu un deficit structural cerebral - atrofia cortexului prefrontal, ventriculomegalia,

reducerea de volum a regiunii temporale superioare stângi şi hipocampale, scăderea densităţii

substanţei cenuşii.

Observaţiile clinice au constatat că unele neuroleptice, funcţie de doza administrată, au

acţiune bipolară, în sensul că dozele mici blochează receptorii presinaptici, facilitând transmisia DA

şi ameliorează simptomele negative, în timp ce dozele mari sunt blocante ale receptorilor

postsinaptici şi ale neurotransmisiei DA, fiind astfel eficace pe simptomele pozitive. Aceste forme

au permis corelarea formelor pozitive cu hiperactivitatea DA, iar a formelor negative cu

hipoactivitate DA.

În favoarea acestui mecanism pledează o serie de date de neurobiologie, şi anume:

a. pentru simptomele negative: o scădere a activităţii neuronilor DA în cortexul prefrontal,

a nivelului HVA în plasmă şi LCR, şi a FSC în regiunile frontale; agoniştii DA au

eficienţă clinică şi induc o accelerare a FSC în cortexul frontal;

b. pentru simptomele pozitive: o creştere a activităţii neuronilor DA în aria tegmentală

ventrală şi a HVA plasmatic; antagoniştii DA controlează terapeutic aceste simptome.

Toate aceste observaţii sunt compatibile cu ceea ce se întâmplă în formele mixte de schizofrenie la

care coexista simptomele pozitive cu cele negative şi semne biologice ca expresie a hipodopaminergismului

prefrontal şi hiperdopaminergismului mezolimbic, constatări cu consecinţe terapeutice.

Pacienţii cu schizofrenie au un nivel de 5-HT mai ridicat decât populaţia generală.

5-HT- modulează transmisia DA mai ales la nivelul cortexului frontal şi striatului şi mai

puţin la nivel nigrostriatal. De aceea, blocada r. 5-HT2 determina o creştere a eliberării de DA în

striat, având ca efect clinic ameliorarea simptomelor negative, ceea ce constituie un argument

neurochimic al corelaţiei sindrom deficitar – hipodopaminergism frontal.

Antagonismul r. 5- HT2 diminuează hipodopaminergismului frontal.

Un antagonism puternic al rec 5-HT asociat cu unul moderat al r. DA are drept consecinţă:

antagonismul moderat al r. D2 este eficient pe simptomatologia pozitiva, iar unul

puternic determina apariţia ESE, nivel crescut de prolactina şi poate agrava

simptomatologia negativă;


50

antagonismul puternic al r. 5-HT2A are efecte asupra somnului, ameliorează

simptomatologia negativă şi funcţiile cognitive, facilitează relaţiile sociale;

antagonismul r. 5-HT2C determină efecte anxiolitice şi creşterea în greutate;

antagonismul r. D1 deteriorează funcţiile cognitive;

antagonismul r.α 1 determină efecte cardiovasculare: tahicardie reflexă, hipotensiune

arterială ortostatică;

antagonismul r. H1determină sedare şi creştere în greutate;

antagonismul r. M determină tulburări digestive, retenţie de urina, confuzie, deficit

cognitiv (M.D. Gheorghe, 1999).

Antipsihoticele atipice sunt definite ca având o eficacitate superioară pe simptomatologia

pozitivă, negativă primară şi cognitivă, cu ESE minime (sindrom parkinsonian sau akatisie) sau

absente (distonia, diskinezie tardivă) şi absenţa creşterii secreţiei de prolactină, după administrare

cronică (Meltzer HY., 1991,1995).

Ele blochează r. DA, cu predilecţie pe cei situaţi în sistemul mezolimbic şi, în acelaşi timp

au o acţiune blocantă mai puternică pe r. 5 –HT, realizând un echilibru între acţiunea DA-ergică şi

5-HT-ergică. Aceasta determină eficienţa lor crescută asupra simptomelor negative şi un profil de

efecte secundare mult mai redus.

Kapur S. şi colab., 1996 au evidenţiat proprietatea acestor medicamente de a controla

simptomatologia negativă prin antagonizarea eficientă a r. 5-HT 2 de la nivelul rafeului median,

realizând un efect modulator asupra nivelului de DA din cortexul prefrontal. Antipsihoticele atipice

au eficacitate pe r. 5HT2 şi D2 manifestând o capacitate de ocupare mai mare de 80% pentru r.

5HT2 şi mai mică de 80% pentru r. D2.

Având în vedere profilul farmacologic precum şi blocarea preferenţiată a receptorilor 5-

HT2A, antipsihoticele din generaţia a doua posedă abilităţi favorabile în tratarea simptomelor

negative comparativ cu antipsihoticele din generaţia întâi (Moller, 2003).

Profilul farmacologic al antipsihoticelor din a doua generaţie:

Clozapina. Clozapina este diferită de agenţii tipici prin efectele extrapiramidale minime

sau absente, lipsa practic a diskineziei tardive, creştere minimă sau nulă a prolactinei,

eficacitate pe simptomele negative şi eficacitate în tratarea schizofreniei rezistente. Nici

unul din noii compuşi nu acoperă complet prototipul clozapinei. Lipsa de specificitate a

clozapinei pentru un anumit tip de receptor dopaminergic şi afinitatea faţă de receptori

serotoninergici, muscarinici, adrenergici şi histaminergici sugerează că este un

neuroleptic cu o bază de acţiune extinsă. Clozapina este un antagonist modest al


51

receptorilor D2-like (D4> D2> D3) şi al receptorilor D1–like; dar are o afinitate crescuta

pentru receptorii α (α1> α1), H1,M, 5HT2A.

Amisulpridul Este un antagonist selectiv al receptorilor D2 –like(D2>D3=D4) cu o

scazuta afinitate pentru D1-like sau receptorii non-DA ergici.

Aripiprazolul Este un antagonist important al receptorilor 5-HT2A , un agonist partial al

receptorilor DA (D2,D3,D4) şi a receptorilor 5HT (5-HT1A 5-HT2C 5-HT7 )

Risperidona. Este un antagonist cu o afinitate inalta pentru receptorii serotoninici

5-HT2A, D2 –like(D2>D3=D4), α(α1>α2), şi receptorii H1. Medicamentul prezintă o

afinitate scăzută pentru receptorii β-adrenergici şi pentru receptorii colinergici

muscarinici. Deşi este un antagonist al receptorilor D2 la fel de puternic ca şi

haloperidolul, risperidona determină mai rar simptome extrapiramidale la om,

comparativ cu haloperidolul.

Olanzapina. Este un antagonist cu o afinitate înaltă pentru receptorii 5-HT2A = M > H1

> D2-like ( D2 =D3 = D4) > D1-like = α (α1> α2 ).

Quetiapina. Este un antagonist cu o afinitate înaltă pentru receptorii H1>5-HT2 = α1/2 >

D2-like ( D2 =D3 > D4) > D1-like = M.

Ziprasidona. Este un antagonist cu o afinitate înaltă pentru receptorii 5-HT2 > D2-like

(D2 =D3 > D4) > α (α1> α2 ) > H1; exercita un efect agonist pe receptorii 5-HT1A şi inhiba

recaptarea NA şi 5-HT .

Profilul clinic al antipsihoticelor din a doua generaţie*

Substanţa

Efecte clinice

CLZ

RIS

OLZ

QTP

ZIP

SRT

AMI

ARIP

ILP

Simptome pozitive +++ +++ +++ ++ ++ +++ +++ +++ +++ Simptome negative + + + + + ++ ++ ++ ++ Simptome cognitive ++ ++ ++ + ? ? ? ++ ? Simptome afective +++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ ? Cazuri nonresponsive +++ +++ +++ ++ ? ? ++ ? ? +++/efect foarte bun, ++/efect bun,+/efect satisfacator,?/insufucient documentat * Modificat dupa Dawkins K. şi Lieberman J.A., 1999 (CLZ=clozapine,RIS=risperidone,OLZ=olanzapine,QTP=quetiapine,ZIP=ziprazidone, SRT=sertindole,AMI=amisulpride,ARIP=aripriprazole, ILP-iloperidone)

Amisulpridul este singurul antipsihotic din a doua generaţie care a fost studiat in extenso la

pacienţii cu simptome negative; într-un studiu placebo-controlat s-a evidenţiat că tratamentul cu

amisulprid este eficace în îmbunătăţirea simptomelor negative în doze cuprinse între 50-300 mg/zi.

Amisulpridul în doze de 800 mg/zi a arătat îmbunătăţiri importante comparativ cu

haloperidolul (20 mg/zi) (Moller et all., 1997) şi eficacitate similară comparativ cu risperidone (8


52

mg/zi) (Peuskens et.al. 1999) în tratarea simptomelor negative într-un studiu randomizat controlat

(dublu-orb) pe termen scurt (RCTs).

Aripiprazole

Într-un studiu pe termen scurt RCT, eficacitatea aripiprazolului (20 - 30 mg/zi) în tratarea

simptomelor negative a fost comparabilă cu cea a risperidonului (6 mg/zi) (Potkin et al. 2003).

Datele unui alt studiu RCT pe parcursul a 52 săptămâni comparând aripiprazole 30 mg/ zi cu

haloperidolul 10 mg/zi a arătat o îmbunătăţire superioară a simptomatologiei negative în favoarea

aripiprazolului (Kasper et al. 2003).

Nu există o experienţă clară cu aripiprazol la pacienţii cu simptome negative predominente.

Clozapine

Studiul multicentric efectuat de Kane et al. (1988) a arătat că clozapina ar fi eficace pe

simptomatologia negativă. Majoritatea studiilor subsecvente acestui studiu au găsit că efectul

clozapinei pe simptomele negative ar fi o consecinţă a efectului sau antipsihotic şi a reducerii EPS

(Tandon et all., 1993; Lieberman et al.1994, Miller et al.,1994).

Luate împreună aceste studii sugerează că efectul clozapinei este limitat pe simptomele

negative secundare, şi poate fi utilă în special la pacienţii caracterizaţi prin nivel crescut de EPS.

Risperidona a arătat o îmbunătăţire semnificativă a simptomelor negative comparativ cu

haloperidolul şi placebo la doze de 6 mg/zi (Peuskens et al., 1995), fapt întărit de studii ulterioare

efectuate de Csernansky et al., 2002.

Studiile efectuate cu risperidone au arătat că există o eficacitate demonstrată în tratarea

simptomelor negative, dar nu există o experienţă clară la pacienţii cu simptome negative predominente.

Acelaşi lucru a fost concluzionat şi pentru Olanzapină după mai multe studii efectuate în

comparaţie cu haloperidolul şi placebo (Beasley et al. 1996 a,b, 1997; Tollefson et al. 1997).

Quetiapina a dus la o îmbunătăţire semnificativă a simptomelor negative comparativ cu

placebo, doar în doze ridicate (750 mg/zi) în tratarea fazei acute a schizofreniei într-un studiu RCT

efectuat de Small et al., 1997.

Ziprasidona

Un studiu European randomizat dublu orb, efectuat la pacienţi schizofreni stabilizaţi, pe o

durată de 1an, a comparat ziprasidona (doze de 40, 80, 160 mg) cu placebo în prevenirea

exacerbărilor acute ale schizofrenilor şi a simptomelor negative pe o durată lungă de tratament.

O reducere semnificativă a simptomelor negative primare a fost observată în tratamentul cu

ziprazidona, cu o îmbunătăţire graduală de-a lungul întregului an de studiu. Reducerea simptomelor

negative corespunde cu o îmbunătăţire semnificativă a funcţionalităţii globale, măsurate pe Global

Assessment of Functioning (Arato et al., 2002).


53

În concluzie, există dovezi ale eficacităţii antipsihoticelor din generaţia a doua în tratarea

simptomelor negative, dar nu există o experienţă clară la pacienţii cu simptome negative predominente.

Comparându-se rezultatele diferitelor studii existente s-a concluzionat că antipsihoticele din

generaţia a doua sunt preferate în tratamentul simptomelor negative.

Dintre atipice, amisulpridul pare a aduce beneficii mai mari, acest antipsihotic fiind singurul

care a fost investigat în mai multe studii efectuate pe această populaţie specială de schizofreni.

Clozapina poate fi superioară în comparaţie cu alte antipsihotice când se tratează

simptomele negative din cadrul schizofreniei rezistente.

În cazul unui răspuns inadecvat co-medicaţia cu SSRI şi posibil cu Mirtazapine poate aduce

beneficii.

Bibliografie:

1. American Psychiatric Association, 2000 – Diagnostic and Statistical Manual of Mental

Disorders 4th. ed., Washington D.C.

2. Arato M, O’Connor R, Meltzer HY., 2002 – A 1-year, double-blind, placebo-controlled

trial of ziprasidone 40, 80 and 160 mg/day in chronic schizophrenia: The Ziprasidone

Extended Use in Schizophrenia (ZEUS) study. Int. Clin. Psychopharmacol., 17, 207-/215.

3. Beasley CM Jr, Tollefson G, Tran P, Satterlee W. et al. , 1996a – Olanzapine versus

placebo and haloperidol: Acute phase results of the North American double-blind

olanzapine trial. Neuropsychopharmacol. 14, 111-/123.

4. Beasley CM Jr, Sanger T, Satterlee W. et al., 1996b – Olanzapine versus placebo: results

of a double-blind, fixed-dose olanzapine trial. Psychopharmacol. (Berlin), 124, 159-/167.

5. Beasley CM Jr, Hamilton SH, Crawford AM, et al., 1997 – Olanzapine versus

haloperidol: Acute phase results of the international double-blind olanzapine trial. Eur

Neuropsychopharmacol., 7, 125-137.

6. Buchanan RW and Gold JM, 1996 – Negative symptoms: diagnostic, treatment and

prognosis. Int. Clin. Psychopharmacol., 11, 3-11.

7. Buckley P.F., Waddington J.L., 2001 – Schizophrenia & Mood Disorders: the new drug

therapies in clinical practice, Arnold, London , 1, 6-10, 22, 23, 27, 34, 36, 42-43, 51.

8. Carpenter WT, Heinrics DS, Alps LD, 1985 – Treatment of negative symptoms.

Schizopr. Bull., 11, 440-452.

9. Csernansky JG, Mahmoud R, Brenner R., 2002 – A comparison of risperidone and

haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia. New Engl. J.

Med., 346, 16-/22.


54

10. Falkay P.,Wobrock T., Lieberman J., Glenthoj B., Gattaz W. F., Moller H. J, 2005 – WFSBP Task

Force on Treatment Guidelines for Schizophrenia,World Federation of Societies of Biological

Psychiatry (WFSBP), Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, Part 1: Acute

treatment of schizophrenia. The World Journal of Biological Psychiatry, 6(3), 132-191.

11. Gheorghe M.D., 1999 – Actualităţi în Psihiatria Biologică. Editura Intact, Bucureşti,

3(3.1, 3.2), 97-117,135-137.

12. Gheorghe M.D., Marinescu D.,Voicu V.A., 2006 – Antipsihoticele. Editura Academiei

Romane, Bucureşti, 4, 79-90.

13. ICD-10 Classification of Mintal and Behavioreral Disorders: Clinical descriptions and

Diagnostic Guidelines WHO – 1992.

14. Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H., 1988 – Clozapine for the treatment-resistant

schizophrenic: A double-blind comparison with chlorpromazine. Arch. Gen. Psychiat.,

45, 789-/796.

15. Kasper S, Lerman MN, McQuade RD et al., 2003 – Efficacy and safety of aripiprazole

vs. haloperidol for longterm maintenance treatment following acute relapse of

schizophrenia. Int. J. Neuropsychopharmacol., 6, 325-337.

16. Kapur S, Remington G, 1996 – Serotonin-dopamine interaction and its relevance to

schizophrenia. Am. J. Psychiat., 4, 153, 466-476.

17. Lieberman JA, Grochowski S, Mabugat L, 1994 – Clozapine effects on positive and

negative symptoms a six-month trial in treatment-refractory schizophrenics. J Clin.

Psychopharmacol., 14, 201-204.

18. Lieberman J. A., Tasman A. (2006) Handbook of Psychiatric Drugs, John Wiley &Sons

Ltd, England, 1, 16-17

19. Marinescu D., Udrişoiu T., Chiriţă A., 2001 – Ghid terapeutic – Schizofrenia, Ed. Med.

Universitaria, Craiova.

20. Meltzer HY., 1991 – The mechanism of action of novel antipsychotic drugs, Schizophr.

Bull., 17, 263-287.

21. Meltzer HY., 1995 – The role of serotonin in schizophrenia and the place of serotonin-

dopamine antagonist antipsychotics, J. Clin. Psychopharmacol. 15, 2S-3S.

22. Miller D.D., Perry P J, Cadoret RJ et al., 1994 – Clozapine’s effect on negative

symptoms in treatment refractory schizophrenics. Compr. Psychiat., 35, 8-15.

23. Moller HJ, Boyer P, Fleurot O, Rein W., 1997 – Improvement of acute exacerbations of

schizophrenia with amisulpride: A comparison with haloperidol. Psychopharmacol., 132,

396-401.


55

24. Moller HJ, 2003 – Management of the negative symptoms of schizophrenia. New

treatment options. CNS drugs, 17(11), 793-823.

25. Peuskens J, Risperidone Study Group, 1995 – Risperidone in the treatment of patients

with chronic schizophrenia: A multinational, multi-centre, double-blind, parallel-group

study versus haloperidol. Brit. J. Psychiat., 166, 712-726.

26. Peuskens J, Bech P, Moller HJ et al. (the Amisulpride Study Group), 1999 –

Amisulpride versus risperidone in the treatment of acute exacerbations of schizophrenia.

Psychiat. Res., 88, 107-117.

27. Potkin SG, Saha AR, Kujawa MJ et al., 2003 – Aripiprazole, anantipsychotic with a

novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia

and schizoaffective disorder. Arch. Gen. Psychiat., 60, 681-690.

28. Small JG, Hirsch SR, Arvanitis LA, Miller BG, Link CG, 1997 – Quetiapine in patients

with schizophrenia: A high- and low-dose double-blind comparison with placebo. Arch.

Gen. Psychiat., 54, 549-557.

29. Stahl SM., 2002 – Essential Psychopharmacology of Antipsychotics and Mood

Stabilizers. Cambridge University Press; 1, 5-9.

30. Tandon R, Goldman R, DeQuardo J R et al., 1993 – Positive and negative symptoms

covary during clozapine treatment in schizophrenia. J. Psychiat. Res, 27, 341-347.

31. Taylor D., Paton C., Kerwin R, 2003 – The Maudsley Prescribing Guidelines 2003, 7-th

Edition, Martin Dunitz, London 2, 40-45.

32. Tollefson GD, Sanger TM., 1997 – Negative symptoms: A pathanalytic approach to a

double-blind, placebo- and haloperidol controlled clinical trial with olanzapine. Am. J.

Psychiat., 154, 466-474.

33. Waddington JL, Youssef HA, Kinsella A, 1995 – Sequential cross-sectional and 10-year

prospective study of severe negative symptoms in relation to duration of initially

untreated psychosis in chronic schizophrenia. Psychol. Med., 25, 849-957.


56

ANTIPSIHOTICELE ATIPICE ÎN TULBURAREA BIPOLARĂ Anca Chiriţă

Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova

Rezumat Tulburarea bipolară, afecţiune cu morbiditate şi mortalitate semnificative, ridică o serie de probleme în stabilirea diagnosticului şi abordarea terapeutică. Strategiile terapeutice pe termen lung pentru tulburarea bipolară presupun scheme terapeutice complexe, ce asociază stabilizatori de dispoziţie, antipsihotice, antidepresive şi alte psihotrope. Noile strategii în managementul tulburării bipolare au fost evaluate în ultimul timp prin studii clinice controlate, utilizând noi stabilizatori ai dispoziţiei, înlocuirea antipsihoticelor convenţionale cu cele atipice şi asocieri terapeutice. Cuvinte cheie: tulburare bipolară, strategii terapeutice, antipsihotice atipice.

ATYPICAL ANTIPSIHOTICS IN TREATMENT OF BIPOLAR DISORDER

Abstract Bipolar disorder, a disease with significant morbidity and mortality, continues to present diagnostic and clinical challenges. Management strategies for bipolar disorder often entail relatively long-term, complex medication regimens that combine primary mood stabilizers, antipsychotic agents, antidepressants and other medications. New strategies for the management of bipolar disorder have recently been evaluated in controlled clinical trials, including using newer anticonvulsants, replacing conventional antipsychotics with atypical antipsychotics and using novel combination treatments. Key words: bipolar disorder, therapeutical strategies, atypical antipsychotics.

Tulburările afective sunt afecţiuni frecvente, severe şi debilitante, asociate cu o rată

semnificativă a morbidităţii şi mortalităţii. Actualmente, tulburările afective sunt considerate,

pretutindeni în lume, principala cauză de dizabilitate (Goodwin, 1990). Dificultatea identificării

precoce şi diagnosticării corecte a tulburărilor afective contribuie la întârzierea inutilă şi chiar

periculoasă a iniţierii tratamentului în conformitate cu ghidurile terapeutice actuale. Mulţi pacienţi

cu tulburări afective au comorbidităţi care adesea maschează diagnosticul subiacent şi complică

evoluţia şi prognosticul bolii. În particular, tulburarea bipolară este o afecţiune multidimensională,

cu multiple deziderate terapeutice, care include (dar nu se limitează la): mania, depresia, elemente

psihotice, anxietate şi o calitate diminuată a vieţii.


57

Tulburarea bipolară este o afecţiune cronică, caracterizată prin variaţii extreme şi severe ale

dispoziţiei. Studiile prospective privind evoluţia naturală a tulburării bipolare au evidenţiat că, în

majoritatea timpului, pacienţii sunt în faza depresivă (30-50 %), comparativ cu faza maniacală (1-

10 %) sau faza mixtă – 2-6 % (Fig. nr. 1).

Fig. nr. 1. Evoluţia naturală a statusului simptomatic pe termen lung(după Young, 2004)

52,7%31,9%

9,3 %5,9%Mixtă

Manie

Depresie

Eutimie

În ultimul deceniu, tratamentul farmacologic al tulburării bipolare a cunoscut modificări

substanţiale. De exemplu, în SUA, rata de utilizare a sărurilor de litiu a scăzut de la 72 % în 1992 la

35 % în 2000, în timp ce rata de prescriere a valproatului şi antipsihoticelor atipice a crescut de la

11 la 33 % şi, respectiv, de la 7 la 38 % (McIntyre, 2003).

Clasic, litiul a fost considerat terapia standard în tratamentul maniei; totuşi, nu toţi pacienţii

răspund la litium-terapie, rate mai înalte de răspuns fiind observate mai ales în cadrul maniei clasice şi

mai puţin în episoadele mixte sau variaţiile rapide de dispoziţie. Mai mult, s-a demonstrat că cel puţin

o treime dintre pacienţii care primesc monoterapie cu litiu prezintă recăderi într-un interval de doi ani.

Anticonvulsivantele (valproat şi carbamazepină) au fost de asemenea utilizate în tratamentul maniei,

dar ratele de răspuns au fost practic similare cu cele obţinute în cazul litiului (Harvey, 2002).

Atât litiul cât şi anticonvulsivantele pot provoca o gamă variată de efecte adverse, cum ar fi:

neurotoxicitate, hipotiroidie, disfuncţie cognitivă, tremor, creştere în greutate şi tulburări

gastrointestinale. Antipsihoticele convenţionale au proprietăţi antimaniacale, dar sunt de asemenea

caracterizate de efecte adverse problematice, cum ar fi simptomele extrapiramidale (EPS) şi

hiperprolactinemie. Mai mult, antipsihoticele convenţionale s-au dovedit ineficiente ca tratament de

întreţinere şi pot induce episoade depresive (Jones, 2003).

Principala ţintă a tuturor medicamentelor antipsihotice este receptorul dopaminergic D2.

Antagonizarea acestuia reduce hiperactivitatea dopaminergică în căile mezolimbice, despre care se

consideră că mediază simptomele psihotice.

Antipsihoticele convenţionale, cum ar fi haloperidolul, se leagă strâns de receptorul D2,

având o constantă de disociere mai înaltă decât însăşi dopamina. Necesitatea unor terapii eficiente,


58

cu un profil de tolerabilitate favorabil, este îndeplinită prin utilizarea din ce în ce mai frecventă a

antipsihoticelor atipice. Acestea se leagă doar tranzitoriu şi mai puţin stabil de receptorul D2, fiind

uşor dislocaţi de către dopamină. Teoria „fast-off” („încheiere rapidă”) sugerează că atipicele se

leagă de receptorii D2 un timp suficient pentru a exercita un efect antipsihotic, dar nu îndeajuns

pentru a induce efecte adverse.

Pe lângă receptorul D2, antipsihoticele atipice se leagă de diferiţi alţi receptori, inclusiv

histaminici, noradrenergici şi muscarinici. În plus, aceste substanţe sunt antagoniste ale receptorului

5-HT2A, ceea ce poate atenua simptomele depresive din tulburarea bipolară şi contribuie la reglarea

dopaminei în tractul nigrostriat. Antagonizarea receptorului 5-HT2A reversibilizează blocarea

receptorului D2 de la nivelul tractului nigrostriat prin stimularea eliberării de dopamină endogenă,

care dislocă medicamentul cu afinitate mai joasă de la nivelul receptorului.

Scăderea blocadei D2 la nivelul tractului nigrostriat semnifică faptul că EPS sunt diminuate.

Totuşi, antagonizarea simultană a 5-HT2A în căile mezolimbice D2 nu este suficientă pentru a

reversibiliza blocada D2 de la acest nivel, astfel încât efectele antipsihotice se păstrează. Prin

urmare, antipsihoticele sunt „atipice” dacă efectul de antagonizare a 5-HT2A reduce legarea de D2

suficient pentru a reversibiliza efectele adverse motorii, dar nu îndeajuns pentru a anula efectele

antipsihotice (Kasper, 2004).

Tabel I. Corelaţia dintre profilul legării de receptori şi efectele adverse ale medicamentelor antipsihotice

(după Gerlach, 2002)

Legarea de receptori Efecte adverse Denumire

medicament D1 D2 5-HT2A α1 Ach Hist EPS Prolactinemie

Creştere ponderală

Sedare

Haloperidol + +++ + + - - +++ +++ + + Sulpirid - +++ - - - - +(+) +++ + + Amisulprid - +++ - - - - +(+) +++ + + Risperidonă - +++ +++ ++ - (+) +(+) ++ +(+) + Ziprasidonă - ++ +++ ++ - (+) + + + ++ Clozapină ++ +(+) ++ +++ +++ ++ - - +++ +++ Olanzapină + ++ ++ ++ +++ ++ + + +++ ++ Quetiapină - +(+) ++ ++ - ++ - - ++ ++ Tioridazină + +++ ++ +++ +++ + + ++ + ++ Aripiprazol + +(+) +++ - + ++ +(-) + + +

+++ - foarte înalt / sever; ++ - moderat; + - uşor / slab; - absent

Antipsihoticele convenţionale sunt asociate cu o creştere persistentă a nivelurilor serice de

prolactină ca rezultat al blocării inhibiţiei induse de dopamină a eliberării de prolactină din hipofiză.

Hiperprolactinemia duce frecvent la disfuncţie sexuală, cu impact negativ asupra complianţei la

tratament. Date farmacologice sugerează că aceste efecte sunt legate de nivelul de ocupare a

receptorilor D2 care, atunci când depăşeşte 70 %, duce la creşterea semnificativă a incidenţei

valorilor anormale ale prolactinemiei. În general, antipsihoticele atipice induc hiperprolactinemie

mai rar decât agenţii convenţionali. Totuşi, există variaţii considerabile şi în cadrul acestei clase.


59

Antipsihoticele convenţionale sunt asociate cu un risc înalt de apariţie a simptomelor

extrapiramidale care, la rândul lor, au fost corelate cu o complianţă scăzută la tratament. Aceste

efecte se datorează antagonizării susţinute şi ample a receptorilor D2 din nucleii striaţi. Investigaţiile

neuroimagistice au arătat că gradul de ocupare a receptorilor D2 trebuie să fie de cel puţin 65 %

pentru ca haloperidolul să îşi exercite efectele antipsihotice, dar un grad de ocupare de 72-80 %

determină EPS; aşadar, haloperidolul are o fereastră terapeutică foarte îngustă (Keck, 2002).

Antipsihoticele atipice au un risc mai redus de EPS, care totuşi nu este echivalent pentru toţi

reprezentanţii acestei clase.

La pacienţii cu variaţii rapide ale dispoziţiei (succesiune rapidă a episoadelor) sau cu

episoade mixte de boală bipolară, antipsihoticele atipice pot fi deosebit de valoroase, studii recente

indicând eficacitatea risperidonei, olanzapinei şi quetiapinei la aceşti pacienţi (Baker, 2003). Până

în prezent, doar un studiu dublu-orb de trei săptămâni a comparat agenţii atipici în tratamentul

maniei, raportând date similare de eficacitate şi tolerabilitate pentru olanzapină şi risperidonă

(Vieta, 2002). Oricum, raportat la placebo, reducerea scorurilor la Young Mania Rating Scale

(YMRS), observată în studii concepute similar, placebo controlate, sugerează o eficacitate

comparabilă a tuturor antipsihoticelor atipice.

Deşi antipsihoticele atipice au eficacitate similară în tratamentul maniei, există diferenţe

importante în ceea ce priveşte profilul de tolerabilitate al acestora. Cea mai spinoasă problemă de

complianţă asociată cu olanzapina este creşterea ponderală, în timp ce EPS dependente de doză şi

hiperprolactinemia sunt principalele probleme ale terapiei cu risperidonă. În cazul aripiprazol,

principalul aspect legat de tolerabilitate este akatisia.

Studii placebo controlate care au folosit antipsihotice atipice plus litiu sau valproat au

demonstrat, de asemenea, eficacitatea terapiei combinate în tratamentul maniei. Scorul YMRS total

şi scorul Clinical Global Improvement (ameliorarea clinică globală a gradului de severitate) au

cunoscut ameliorări semnificativ mai importante faţă de momentul iniţial după trei săptămâni de

terapie combinată, comparativ cu litiu sau valproat în monoterapie. Rata de răspuns (procentul de

pacienţi al căror scor YMRS a scăzut cu mai mult de 50 %) după trei săptămâni a fost de asemenea

semnificativ mai mare la pacienţii care au primit antipsihotice atipice în combinaţie, faţă de cei

cărora li s-a administrat litiu sau valproat în monoterapie (Moller şi Nasrallah, 2003).

Antipsihoticele atipice au o eficacitate demonstrată în mania bipolară, iar unele dintre ele

sunt eficiente şi în tratamentul depresiei bipolare. Într-un studiu deschis, cu durată de 6 luni, care a

inclus pacienţi cu boală bipolară sau tulburare schizoafectivă, adăugarea risperidonei în terapie a

fost asociată cu ameliorarea semnificativă a scorurilor pe scala Hamilton pentru depresie (HAM-D),

ca şi la YMRS, CGI şi Scala simptomelor pozitive şi negative (Positive and Negative Syndrome

Scale – PANSS) – Hopkins, 2004. Într-un studiu controlat placebo, terapia combinată cu olanzapină


60

plus fluoxetină a ameliorat scorurile la scala Montgomery-Asberg pentru depresie (MADRS) într-o

măsură semnificativ mai mare decât monoterapia cu fluoxetină (Tohen, 2000).

În aceste studii, în ceea ce priveşte tolerabilitatea, risperidona a fost asociată cu o incidenţă

crescută, faţă de momentul iniţial, a somnolenţei, tremorului, greţurilor, simptomelor

extrapiramidale şi mai puţin a creşterii ponderale, iar olanzapina a fost asociată cu o incidenţă mai

mare a somnolenţei şi creşterii ponderale, raportat la placebo (Goldberg, 2000).

Pentru a compara agenţii antipsihotici atipici, s-au efectuat o serie de studii comparative

directe. Comparaţiile dintre olanzapină şi risperidonă arată că aceşti agenţi sunt la fel de eficienţi în

tratamentul simptomelor psihotice. În cadrul a două studii, principala diferenţă de tolerabilitate

raportată între tratamente a constat în creşterea semnificativă în greutate asociată cu olanzapina

(Dennehy, 1999). Într-un alt studiu multicentric, dublu-orb, care a comparat ziprasidona cu

olanzapina, nu s-au consemnat diferenţe semnificative statistic în ceea ce priveşte eficienţa celor două

antipsihotice atipice, evaluată cu ajutorul scorurilor PANSS total, Brief Psychiatric Rating Scale

(BPRS) şi CGI. Din nou, tratamentul cu olanzapină a fost asociat cu o greutate corporală medie mai

mare (Keck, 2000). La fel, două cercetări comparative cu quetiapină şi risperidonă nu au descoperit

nicio diferenţă între tratamente în ceea ce priveşte eficacitatea (Ghaemi şi Katzow, 1999).

Într-un studiu dublu-orb, cu doze flexibile, scăderea cu peste 40 % a scorurilor medii

PANSS post-tratament quetiapină vs. risperidonă, comparativ cu momentul iniţial, a fost

consemnată la proporţii comparabile de pacienţi (Glick, 2001). Simptomele extrapiramidale au fost

mai frecvente în cazul risperidonei; în timp ce nivelurile prolactinei au scăzut după tratamentul cu

quetiapină, la pacienţii trataţi cu risperidonă acestea au crescut semnificativ. Pe durata studiului,

proporţia de pacienţi cu EPS semnificative (necesitând modificarea dozei sau adăugarea unei

medicaţii anti-EPS) a fost mai mică, în general, la cei care au primit quetiapină.

O meta-analiză a 19 studii în care pacienţii au fost trataţi cu quetiapină, olanzapină sau

risperidonă, vine în sprijinul rezultatelor studiilor comparative analizate separat. Aceste

antipsihotice atipice au o eficacitate echivalentă, fără diferenţe semnificative statistic în ceea ce

priveşte modificarea medie (post-tratament faţă de iniţial) a scorului PANSS total sau a scorurilor

pozitive sau negative. Totuşi, au existat diferenţe importante referitoare la profilul reacţiilor adverse

ale acestor medicamente.

Antipsihoticele atipice sunt totodată considerate mai potrivite decât agenţii convenţionali la

pacienţii vârstnici, întrucât se asociază cu mai puţine simptome extrapiramidale şi au un efect mai

favorabil asupra funcţiei cognitive.

Alegerea medicaţiei potrivite pentru tulburarea bipolară este îngreunată de natura bolii şi de

eficienţa şi profilul de tolerabilitate variate ale terapiilor disponibile. Datele existente sugerează că

antipsihoticele atipice reprezintă o alternativă promiţătoare la opţiunile terapeutice. Cu toate


61

acestea, în alegerea celui mai potrivit tratament trebuie luate în considerare, în afară de eficacitate,

şi profilurile diferite de tolerabilitate ale acestor agenţi. Fiecare pacient în parte poate beneficia de

niveluri reduse de EPS, de lipsa creşterii ponderale sau a nivelurilor de prolactină, ca şi de o

incidenţă scăzută a disfuncţiei sexuale, cu un tratament care reuşeşte să amelioreze simptomatologia

acută şi să prevină recăderile.


1. Dennehy, EB, Suppes, T, 1999 – Medication algorithms for bipolar disorder. J Pract

Psychiat Behav Heath, 5, 142-152.

2. Gerlach, J, 2002 – Psychopharmacology. Berlin, 162, 1-2.

3. Ghaemi, SN, Katzow, JJ, 1999 – The use of quetiapine for treatment-resistant bipolar

disorder: a case series. Ann Clin Psychiat, 11, 137-140.

4. Glick, ID, Murray, SR, Vasudevan, P, 2001 – Treatment with atypical antipsychotics:

new indications and new populations. J Psychiat Res, 35, 187-191.

5. Goldberg, JF, 2000 – Treatment guidelines: current and future management of bipolar

disorder. J Clin Psychiat, 61 (suppl. 13), 12-18.

6. Goodwin, FK, Jamison, KR, 1990 – Manic-depressive illness. New York, Oxford

University Press, 161-174.

7. Hopkins, HS, Gelenberg, AJ, 2004 – Treatment of bipolar disorder: how far have we

come? Psychopharmacol Bull, 30, 27-38.

8. Kasper, S, Muller-Spahn, F, 2000 – Pharmacologic profile of atypical antipsychotics.

Expert Opin Pharmacother., 1, 783-801.

9. Keck, PE, 2002 – Poster presented at The American Psychiatric Association,

Philadelphia, Pennsylvania, USA.

10. Keck, PJ, Ice, K, Bundel, F, 2000 – A 3-week, double-blind randomized trial of

ziprasidone in the acute treatment of mania. Presented at the 22nd Annual Meeting of the

Collegium International Neuro-psychopharmacologicum, July 9-13, Brusseles, Belgium.

11. McIntyre, RS, 2003 – Living with affective disorder. The International Meeting of

Minds, Barcelona, Spain.

12. Moller, HJ, Nasrallah, HA, 2003 – Treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiat, 64

(suppl. 6), 9-17.

13. Tohen, M, Waternaux, CM, Tsuang, MT, 2000 – Outcome in mania: a 4-year prospective

follow-up of 75 patients utilizing survival analysis. Arch Gen Psychiat, 47, 1106-1111.


62

ANTIPSIHOTICELE DE A II-A GENERAŢIE ÎN TRATAMENTUL TULBURĂRILOR DE CONVERSIE

A. Tiugan, Claudia Răduţ Spitalul Clinic de Urgenţă Militar „Dr. Ştefan.Odobleja” Craiova

Rezumat Uzul antipsihoticului este recunoscută de psihofarmacologia actuală în multiple entităţi nozologice psihiatrice. Lărgirea spectrului de utilizare de la tulburarea psihotică si la tulburarea de conversie a antipsihoticului este în concordanţă cu suportul biochimic, un rol important jucându-l interacţiunile funcţionale la nivel joncţional a diferitelor linii de neuromediator. Tulburarea de conversie în special cea cu factori asociaţi de prognostic nefavorabil, suscită la utilizarea de schemă terapeutică cu impact relativ rapid pe simptom şi căutarea unei modalităţi de îmbunătăţire a predicţiei negative de evoluţie. Experienţa noastră clinică a evidenţiat rezultate în abordarea psihofarmaceutică cu antipsihotic din generaţia a II-a în doze terapeutice minime, desprinzând astfel oportunitatea utilizării acestuia ca alternativă la terapiile complementare. Cuvinte cheie: conversie, antipsihotic din generaţia a II-a, prognostic.

SECOND GENERATION ANTIPSYCHOTICS IN THE TREATMENT OF CONVERSION DISORDERS Abstract The use of antipsychotic is widely recognized in the present psychopharmacology for several psychiatric nosologic entities. Enlarging the usage spectrum of the antipsychotic from the psychotic disorder to the conversion disorder is in accordance with the biochemical support, an important role being played by the functional interactions at the level of junctions of different neuro-mediator lines. The conversion disorder, especially the one with associated factors of unfavorable prognosis, leads to using a therapeutic scheme with a relatively rapid impact on the symptom and searching for a method to improve the negative evolution prediction. Our clinical experience highlighted results in the psycho-pharmaceutical approach with second generation antipsychotic in minimal therapeutic doses, thus proving the opportunity of using it as an alternative to complementary therapies. Key words: conversion, second generation antipsychotic, prognosis.


63

Ne-am oprit la o categorie de tulburări care-i duc frecvent pe pacienţi în cabinetele de

medicină somatică. Prin necunoaşterea afecţiunii de către colegii de altă specialitate, se întârzie

ajungerea pacientului, în cabinetul de psihiatrie, acolo unde ar putea beneficia de terapia adecvată,

în urma unui diagnostic stabilit corect. Acest lucru nu este uşor uneori nici pentru specialistul

psihiatru mai ales când pacientul descrie o multitudine de simptome somatice a căror organicitate

trebuie exclusă printr-un examen obiectiv atent . Examinarea obiectivă dar şi numeroase examene

paraclinice (radiologice, de laborator, CT, RMN, SPET, etc.) pot stabilii diagnosticul. Negăsind o

afecţiune somatică ce poate explica simptomatologia ( de multe ori şi după o probă terapeutică

neconcludentă) şi făcând o corelaţie cu anumiţi factori psihologici ce pot interveni în debutul,

menţinerea sau exacerbarea simptomatologiei, ne orientam spre o tulburare somatoformă.

Tulburările somatoforme sunt definite ca un grup de tulburări în care:

simptomele sugerează o patologie somatică pentru care nu poate fi demonstrat un substrat

organic şi există indicii ca acestea sunt într-o relaţie cu anumiţi factori psihostresori.

DSM – IV-TR recunoaşte cinci tulburări somatoforme specifice :

Tulburarea de somatizare;

Tulburarea de conversie (conversiva);

Tulburarea hipondriacă ( hipocondria);

Tulburarea de dismorfie corporală;

Tulburarea algică.

Existând şi două categorii de diagnostic reziduale: tulburarea somatoformă nediferenţiată şi

tulburarea somatoformă nespecificată în alt mod. Cele cinci categorii au în comun simptomul fizic.

În tulburările de conversie afecţiunea este de regulă monosimptomatică, este de cele mai

multe ori o afecţiune acută ce “simulează” boala.

Simptomul ce sugerează o afecţiune somatică, este de fapt o manifestare a conflictualităţii

intrapsihice. El reprezintă o alterare funcţională ce imită o afecţiune somatică (de regulă

neurologică). Sunt implicaţi factori psihologici ce sunt într-o anumită relaţie temporală cu debutul

sau exacerbarea simptomelor. Aceste simptome nu sunt produse în mod conştient, nu sunt

determinate de o afecţiune medicală sau de uz dezadaptiativ de substanţă şi nu reprezintă

manifestări subculturale. Ele produc suferinţa clinică subiectivă sau afectează nivelul funcţional.

Simptomele nu constau doar în durere sau disfuncţie sexuală şi nu sunt descrise mai bine de o altă

tulburare psihică. Trebuie menţionat că atunci când factorii psihologici au un rol semnificativ în

debutul, severitatea, exacerbarea sau menţinerea durerii, tulburarea va fi clasificată ca

TULBURARE DE DURERE SOMATOFORMĂ.


64

În tulburarea de conversie rolul factorului psihologic este evident în apariţia unei

simptomatologii “neurologice” de tipul :

anormalităţii motorii :paralizii, ataxie, disfagie, afonie, vărsături;

perturbări ale conştienţei cu pseudoconvulsii ;

afectări senzoriale: cecitate, cofoza, anosmie, diplopie, anestezie în „mănuşă” sau în „ciorap”;

Simptomatologia afectează în special hemicorpul stâng.

pacientul neconştientizând că produce simptomul intenţionat.

Simptomul nu poate fi explicat print-o tulburare somatică.

În plan psihologic simptomul conversiv poate fi expresia unui conflict psihologic inconştient

care este reprimat. El poate să apară la multe tipuri de personalităţi: evitantă, histrionică,

dependentă şi antisocială. Impulsul (sexual sau agresiv) este inacceptabil, pentru «ego» şi este

deghizat prin „simptom”. Pacientul se poate identifica şi cu un membru de familie care are aceeaşi

simptomatologie dar în cazul bolii somatice reale. Literatura de specialitate atrage atenţia asupra

posibilităţii ca 25-50 % din pacienţii diagnosticaţi cu tulburare de conversie să prezinte de fapt o

afecţiune cu substrat organic. Pentru a evita orice eroare de diagnostic, considerăm necesară

descrierea celor mai frecvente simptome «neurologice» întâlnite în practica medicală curentă.

Paralizia este variabilă în timp, fără reflexe patologice şi manifestări de tip piramido-

extrapiramidal sau cerebelos. În cecitate, lipseşte “tracking-ul” şi răspunsul pupilar, iar investigaţiile

oftalmologice cu prisme distorsionatoare şi lentile colorate sunt negative. Diplopia, vederea „în

tunel” monoculară sunt de regulă simptome conversive dar nu trebuie neglijat nici debutul unei

afecţiuni neurologice (scleroze multiple). Acuzele senzoriale nu respectă delimitarea

dermatoamelor, frecvente fiind anesteziile în “ciorap” sau “mănuşă” şi parestezii localizate

preponderent în hemicorpul stâng. Pseudoconvulsiile, din stările de îngustare a câmpului

conştienţei, nu sunt însoţite de traumatism lingual, relaxare sfincteriană ca într-o criză epileptică, iar

traseul EEG este în limite normale. Simptomatologia reacţionează prompt la sugestie şi persuasine.

Tulburarea de conversie prin prevalenţă (10-15% din pacienţii cu adresabilitate în ambulatoriu)

şi prin disfuncţionalitate (prin episod, dar mai ales prin recurenţe) reprezintă o entitate nozologică ce

succintă la căutarea de abordări terapeutice ce poate influenţa prognosticul patologiei. Este cunoscut

faptul că simptomul (neurologic) asociat cu factori psihostresori sau nevoi psihologice, este generat prin

activarea mecanismelor cerebrale inhibitorii/excitatorii din trunchiul cerebral şi sistem reticulat. O

vulnerabilitate în developarea simptomatologiei o reprezintă şi lezionalitatea în special la nivelul lobului

frontal. În cadrul tabloului psihopatologic, nu de puţine ori, apar şi ruminaţii de tip obsesiv, focalizate pe

simptome. Putem deduce, în lumina celor expuse, prezenţa unui suport biochimic al tulburării.

Interacţiunile funcţionale la nivel joncţional serotonina/dopamina /noradrenalina putând fi implicate.

Decompensări de tip anxios şi depresiv ce pot complica tabloul psihopatologic de fond, nu fac altceva

decât să sublinieze prezenţa unei vulnerabilităţi neurobiochimice.


65

Lărgirea spectrului de utilizare antipsihoticului atipic şi la această tulburare psihică ar fi astfel

justificată. În selectarea cazurilor orientate pe o astfel de schemă terapeutică (în afara criteriilor de

diagnostic) un rol important am acordat factorilor de prognostic şi comorbiditate în special tulburare

de personalitate. Nu reprezintă o noutate utilizarea antipsihoticului în aceasta patologie. De-a lungul

timpului, doze mici de antipsihotic convenţional (în special haloperidolul) a fost utilizat.

Asocierea tulburării de personalitate antisociale şi bordeline se corelează cu răspuns

terapeutic în special la antipsihoticul cu paleta receptorală largă (clozapina, olanzapina, etc).

Comorbiditatea cu un tablou psihopatologic de tip depresiv justifică folosirea, ca adresabilitate spre

ambele entităţi nozologice, a antipsihoticului, recunoscut şi prin valenţa antidepresivă (în special

prin acţiune antagonist 5HT2 si agonist 5HT1). Doze terapeutice minime de olanzapina si

ziprazidona au fost asociate cu răspuns terapeutic pe ambele tulburări. Asocierea în special la forma

clinică a depresiei de tip serotoninergic, a SSRIs potentează o data în plus acţiunea pe linia

serotoninergice. Acestea a destructurat tabloul clinic psihic dar mai ales am constatat îmbunătăţirea

prognosticului îndepartat (recurente).Rezultate încurajatoare s-au prefigurat la utilizarea

antipsihoticului atipic si la tablourile care din start asociau factor de prognostic nefavorabil

(recurenţe multiple, patologie somatică asociată, tip de simptom). La acest grup de pacienţi

asocierea antipsihoticului cu ortotimizant în doze terapeutice îmbunătăţeşte rezultatul. Datele sunt

mai concludente, o data în plus prin comparaţie cu monoterapia cu SSRIs sau ortotimizant. Fara a

generaliza abordarea terapeutică cu doze mici de antipsihotic din generaţia a II-a se desprinde

oportunitatea utilizării acestuia asociată terapiilor complementare sau ca alternativă la acestea.

Daca prin metodele terapeutice folosite până în prezent de tipul interviului asistat

medicamentos (Amobarbital în perfuzie itravenos lentă) si hipnozei, rezultatele terapeutice pot fi

imediate, folosirea antipsihoticelor de generaţia II-a reprezintă o modalitate de îmbunătăţire a

predicţiei negative de evoluţie a tulburării de conversie.

Bibliografie

1. Kaplan H., Sadock, B., 2005 – Tratat de psihiatrie clinică.

2. Goldberg, R., 2001 – Ghid clinic de psihiatrie, 291-298.

3. The American Journal of Psychiatry, 2005, 163, 1557-1568.

4. Riga, D., Riga, S., 1997a – Neuro-psiho-biologia stressului şi a uzurii biologice. Revista

Română de Sănătate Mintală, nr. 6(1), 11-15.

5. Riga, D., Riga, S., 1997b – Direcţii moderne în psihofamacoterapia stressului şi a uzurii

biologice. Revista Română de Sănătate Mintală, nr. 6(1), 21-26.


66

ASPECTE ETIOPATOGENICE ÎN PSIHOZELE ALCOOLICE

Claudia Răduţ, A. Tiugan Spitalul Clinic de Urgenţă Militar „Dr. Ştefan Odobleja” Craiova

Rezumat Uzul dezadaptativ de alcool determină modificări neurobiochimice oferind suport etiopatogenic dezvoltării unor tablouri psihotice acute sau cronice. Etanolul afectează sistemul dopaminergic (de recompensă), complexele receptorale benzodiazepinice, determină diminuarea concentraţiei cerebrale serotoninergice (cortex, hipocam, hipotalamus) şi modifică densitatea situsurilor receptorale. Citoarhitectura cerebrală suferă modificări astfel încât imagistica pune în evidenţă atrofia lobilor frontali, dilatarea ventriculilor laterali şi a giraţiilor corticale. Disfuncţionalitatea balanţelor pe multiple linii de neurotransmiţător alături de modificările morfologice cerebrale se suprapun peste modelul neurobiochimic al tabloului psihotic de tip „schizofreniform”. Diminuarea fluidităţii membranale induse de alcool modifică polaritatea acesteia cu impact pe influxul nervos şi afinitatea receptorală accentuând disfuncţionalitatea biochimică. Lucrarea aduce în discuţie şi factorii predictivi ai decompensării psihotice în uzul maladaptativ de alcool: vulnerabilitate biologică, lezionalitate somatică, timpul uzului de substanţă. Cuvinte cheie: alcool, tablou psihotic, modificari neurobiochimice.

ETIOPATHOGENIC ASPECTS IN ALCOHOLIC PSYCHOSES Abstract Maladaptative use of alcohol generates neurobiochemical transformations and constitutes the etiopathogenic support for psychotic acute or chronic features. Ethanol affects the dopaminergic system, receptorale benzodiazepinic complexes, determines the decrease of central serotonine level (cortex, hippocampus, hipotalamus) and modifies the density of receptorale sites. Cerebral citoarchitecture is modified, as imagistic methods highlights frontal lobes atrophy, dilatations of lateral ventricles and cortical giruses. The dysfunction of the balance for many neurotransmitters and alterations of cerebral morphology overlap to biochemical model of psychotic features schizophrenia-like. The decrease of membranal fluidity caused by alcohol modifies its polarity, with impact on nerve impulse and receptorale affinity, increasing biochemical dysfunction. This study debates predictive factors for psychotic relapse in alcohol maladaptative use: biological vulnerability, somatic injuries, period of substance use. Key words: alcohol, psychotic features, neurobiochemical transformations.


67

Alcoolul reprezintă substanţa de uz maladaptativ, cu cea mai largă prevalenţă, poate şi prin

uşurinţa accesului la aceasta.

Tablourile psihopatologice ce se suprapun uzului, înglobează o paletă largă psihiatrică, de la

tulburări prin uz maladaptativ (dependenţa, abuz) pană la tulburări ale afectivităţii, cele psihotice şi

sindrom cognitiv deteriorativ.

Patologia psihotică în alcoolism se poate developa în tablou acut, în cadrul sevrajului, tablou

caracterizat prin perturbări de tip perceptual (halucinaţii vizuale, tactile sau auditive) şi în delirum

de sevraj (idei delirante de tip paranoid).

Tulburarea psihotică indusă de alcool poate să persiste generând un fond cronic, asemănător

clinic schizofreniei.Tabloul psihotic cronic se întâlneşte cu incidenţă mai mare la sexul masculin,

dupa uz abuziv timp îndelungat .

Toate aceste manifestări sunt în corelaţie cu modificările neuro-biochimice induse în timp de

alcool. Un rol important îl deţine sistemul dopaminergic prin implicarea căilor de recompensă

(tegment ventral şi nucleu acumbens). Se presupune existenţa unui hipodopaminergism în aceste

tracturi, înaintea uzului de substanţă.

Alcoolul creşte firing-ul neuronilor dopaminergici din aria tegmentului ventral crescând

asfel concentraţia nivelului dopaminergic în sistemul mezolimbic.

În consumul cronic, abuziv se constată modificări ale concentraţiei metabolitului dopaminei

în lichidul cefalorahidian (LCR).Acidul homovanilic are valori semnificativ crescute, mai ales la

pacienţii cu debut precoce al uzului de substanţe. Conexiunile anatomice cu amigdală ale căilor

dopaminergice de recompensă sunt în legatură directă cu apariţia fenomenului de craving pentru

substanţă, fiind implicate astfel în recurenţele uzului.

Substratul biochimic este însa complex, serotonina (5HT) având o contribuţie importantă.

Disfuncţiile sistemului serotoninergic sunt corelate atât cu mecanismul etiopatogenic al

alcoolismului cât şi cu comorbidităţile psihiatrice ale acestuia. Deficitul de serotonină în cortex,

hipocamp şi hipotalamus reprezintă o realitate biochimică. De altfel, reducerea concentraţiei de

serotonină în aceste arii cât şi a metabolitului acesteia (acidul 5 hidroxiindol acetic) în LCR

reprezintă unul din mecanismele etiopatogenice ale tulburării de dependenţă.

Se constată în acelaşi timp o diminuare a situsirurilor de recaptare a 5HT la nivel plachetar

(măsurat prin binding la imipramina) în special la pacienţii cu comportament impulsiv.

Diminuarea activităţii in sistemul serotoninergic işi are probabil originea într-o creştere a

turn-over-ului serotoninergic asociat cu o reducere a sintezei sale prin reducerea biodisponibilităţii

triptofanului. Cele două fenomene au drept consecinţă scăderea concentraţiei cerebrale a 5HT şi

implicit modificări a numărului de receptori şi a afinităţii acestora pentru neurotransmiţător.


68

Linia gabaergica (GABA) este disfuncţională în alcoolism . Subtanţa psihotropă acţionează

atât prin inhibarea neuronilor corticali GABA cât şi prin alterarea numărului dar şi a afinităţii

receptorilor pentru neurotransmiţător ( în special receptorii de tip B ). Alt efect direct al alcoolului

asupra mediaţiei GABA-ergice este faptul ca au fost constatate schimbări în structura aminelor

neurotransmiţătorului.

Alcoolul acţionează şi asupra substanţelor de tip opioid . Acest lucru se face prin stimularea,

de o parte, a producerii de alcaloizi de tip opioid dar şi prin influenţarea afinităţii receptorale pentru

aceştia. S-a avansat chiar ipoteza formării de alcaloizii (cu structura foarte apropiată de opioide) prin

condensarea catecolaminelor cu acetaldehida (produs intermediar de metabilizare al alcoolului).

Modificările ce apar în funcţionabilitatea receptorală pentru multiple linii de

neurotransmiţători sunt dictate în special de alterarea fluidităţii membranale. Alcoolul prin

schimbarea balanţei între acizii graşi saturaţi/nesaturaţi, în favoarea celor saturaţi, creşte rigiditatea

membranală. Diminuarea fluidităţii modifică polaritatea membranei neuronale cu impact pe influxul

nervos şi afinitatea receptorală.

Citoarhitectura cerebrală suferă alterării şi prin acest mecanism, astfel încât investigaţiile

paraclinice (tomografie computerizată) evidenţiază dilatarea ventriculilor laterali si anomalii la

nivelul lobului frontal.

În lumina celor prezentate putem deduce că modificările structurale cerebrale alături de

disfuncţionalitatea pe multiple linii de neurotransmiţători se suprapune peste modelul

neurobiochimic al tabloului pshihotic de tip „schizofreniform”. Mai mult, în patologia uzului

cronic, abuziv de etanol s-au evidenţiat modificări ale undei P300 din cadrul potenţialelor evocate, a

cărei sursă se află în structurile sistemului limbic. Aceasta este mai slabă şi mai tardivă decât în

grupul de control, aspect întâlnit şi în schizofrenie .

Din experienţa clinică şi în concordanţă cu datele din literatura de specialitate putem preciza

că developarea tablourilor psihotice suprapuse uzului de substanţă apar la pacienţii ce prezintă o

oarecare vulnerabilitate biologică. Astfel, aceste decompensări apar mai frecvent la pacienţii cu un

teren somatic alterat (disfuncţii hepatice), la cei cu microtraumatisme craniene repetate şi suferinţă

neonatală , patologie neurologică (antecedente de accident vascular cerebral şi crize epileptice).

Nu este de neglijat , că şi aspect predictiv al posibilităţii apariţiei unui tablou psihotic,

timpul consumului de etanol. Am constatat o vulnerabilitate crescută la pacienţii cu uz îndelungat

de substanţă, mai ales la cei cu debut al dependenţei în adolescenţă.

Factorul genetic, posibil prin gena pentru receptorul dopaminergic2, pentru receptorii

GABA şi receptorul 5HT3 nu este de neglijat atâta timp cât în practica curentă am observat

prezenţa decompensărilor psihotice la descendenţii celor cu consum etanolic care la rândul lor au

prezentat, la un moment dat, tablou psihotic.


69

Bibliografie

1. Bailiy, D., Vignau, J., Lauth, B., 1999 – Platelet serotonin decrease in alcoholic patients.

Acta Psychiat. Scand., 81, 68-72.

2. Conneally, P.M., 1998 – Association between the D2 dopamine receptor gene and

alcoholism. Acontinuing controversy. Arch. Gen. Psychiat., 48, 664-665.

3. Constantinescu, D., Manea, M., 2001 – Incursiuni în problematica alcoolismului, 37-39.

4. Mihăilescu, R., 1994 – Tendinţe actuale în biotipologia alcoolismului. Revista Română

de Psihiatrie, Pedopsihiatrie şi Psihologie Medicală, 1-2, 52-55.

5. Prelipceanu, D., Mihăilescu, R., Teodorescu, R., 2000 – Tratat de sănătate mintală. Vol.

1, 364-366.


70

PROBLEME TERAPEUTICE ÎN TULBURAREA POSTTRAUMATICĂ DE STRES

D. Marinescu, G. Bădescu, I. Udriştoiu, Oana Mihăilă Universitatea de Medicină şi Farmacie Craiova

Rezumat Tulburarea de stres posttraumatică (Post-Traumatic Stress Disorder – PTSD) are o rată de 9,2 % în populaţia generală, constituind o entitate nosologică de sine stătătoare condiţionată de o serie de factori de risc şi comorbidităţi psihiatrice. Modelele neuropsihofarmacologice pentru PTSD iau în discuţie implicarea sistemelor noradrenergic, GABA-ergic, endorfinic şi serotoninergic. Suportul neurobiologic al acestei tulburări este legat de modificări structurale la nivelul hipocampului şi axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian. Depistarea precoce a tulburării prin instrumente psihometrice cu rol diagnostic şi predictiv a dus la posibilitatea dezvoltării unor strategii terapeutice multimodale. Abordarea terapeutică adecvată presupune distincţia între etapa acută şi cronică a sindromului, o eficienţă crescută având actualmente utilizarea inhibitorilor selectivi ai recaptării, asociaţi cu timostabilizatoare şi psihoterapie, cu recuperarea şi reinserţia pacientului cu PTSD. Cuvinte cheie: tulburare posttraumatică de stres, farmacoterapie. THERAPEUTIC PROBLEMS IN POST-TRAUMATIC STRESS DISORDER Abstract The post-traumatic stress disorder (PTSD) has a rate of 9,2% in the general population and it constitutes an independent nosological entity, which is influenced by certain risk factors and psychiatric co-morbidities. The neuro-psycho-pharmacological models for PTSD are discussing the implication of neurotransmitter systems such as norepinephrine, GABA, endorphins and serotonine. The neurobiological background of this disorder is based on alterations in the structure of hypocampus, and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Early detection through psychometric instruments of predictive value leaded to the development of multi-modal therapeutic strategies. Beside the differentiation of the acute and chronic phases of this disorder, the correct approach means the use of SSRI combined with mood stabilizers and psychotherapy that proved to have high efficacy rates in the recovery and reinsertion of the patient with PTSD. Key words: posttraumatic stress disorder, biological therapy.


71

Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) a fost evidenţiat ca entitate nosologică de sine

stătătoare în DSM III (1980). Realitatea unei fenomenologii clinice particulare a putut fi corelată cu

psihotraume intense şi repetate, condiţii de stress vital, observat pentru prima oară la veteranii

supravieţuitori ai războiului din Vietnam (Kulka, 1990). Ulterior, acest sindrom a fost recunoscut şi

în legătură cu alte cauze etiopatogenice, dispunând de o înaltă semnificanţă traumatică de stres

(Breslau, 1991).

Dificultatea recunoaşterii acestei maladii este legată şi de frecvente asocieri comorbide

psihiatrice – Kessler, 1995 (depresie anxioasă, abuz de droguri, comportament neadecvat antisocial)

sau / şi somatice, adesea consecinţe directe ale privaţiunilor şi abuzurilor fizice. DSM IV şi ICD 10

remarcă faptul că fenomenele traumatizante declanşante pot fi multiple, plecând de la traumatismul

războiului, lagărul de prizonieri, deportarea, privarea de libertate, opresiunea cumulată, abuzul

sexual, dezastrele naturale, accidente rutiere sau de muncă (mai ales colective), situaţii sociale de

criză, agresiune sau deprivare informaţională etc.

PTSD se diferenţiază de patologia clasică reactivă prin următoarele caracteristici:

constituie o reacţie a individului normal la o psihotraumă;

retrăire ideativă, aplatizare emoţională, hipervigilenţă şi „arousal” faţă de traumă;

întâlniri ale grupului de supravieţuitori în cadrul cărora se discută scurt despre eveniment

în zilele imediat următoare acestuia (nevoia comunicării „limitate”), ca şi ajutorul

mutual şi autoajutorul;

tratamentele psihologice pot fi benefice prin tehnici comportamentale ce controlează

retrăirea traumei;

antidepresivele sunt psihotropele de maximă eficienţă, deşi principalul efect este cel

adresat depresiei simptomatice.

Aspecte epidemiologice şi probleme de diagnostic

S-a demonstrat (Stein, 1997) că sindromul PTSD poate fi „total” sau „parţial” – reflectând o

anumită vulnerabilitate individuală cu rol permisiv de amploare variabilă. Prevalenţa PTSD „total”

este apreciată la 2,7 % pentru femei şi 1,2 % pentru bărbaţi, în timp ce PTSD „parţial” are o

prevalenţă de 3,4 % la femei şi de numai 0,3 % la bărbaţi. Ţinând cont de caracteristicile

individuale biologice, sociale, psihologice şi culturale, simptomele PTSD apar de regulă în prima

lună de la expunerea traumatică; intervalul scade dacă evenimentele sunt repetate şi intense, putând

creşte incidenţa PTSD la 39-84 % în rândul unei comunităţi supuse psihotraumelor permanente

(Breslau, 1991, Kessler, 1995). Această situaţie se referă la PTSD acut „total”, forma „parţială“

putând fi declanşată la distanţă mare de evenimentele traumatice, însă nu mai mult de 6 luni.


72

În populaţia generală, rata PTSD este apreciată la 7,8 % (Solomon, 1990) sau 9,2 %

(Breslau, 1991) cu risc major de cronicizare ce poate afecta până la 60 % (Kessler, 1995).

În Studiul Naţional de Comorbiditate (NCS), primul de acest fel care a investigat expunerea

la un stresor traumatic şi corelaţia acesteia cu PTSD, s-au raportat următoarele: 60,7 % dintre

bărbaţi şi 51,2 % dintre femei au fost expuşi la cel puţin un stresor traumatic; 19,7 % dintre bărbaţi

şi 11,4 % dintre femei au relatat peste 3 evenimente majore de stres; dintre femeile adulte, 12,7 %

au raportat un viol, 14,3 % molestare sau tentativă de viol, 10,3 % agresiune fizică, 13,4 % uciderea

unui prieten sau rude apropiate; peste jumătate din femeile adulte – 51,8 %, au raportat expunerea la

mai mult de un eveniment psihotraumatizant (Kessler, 1995). Femeile prezintă un risc de 2 ori mai

mare faţă de bărbaţi de a dezvolta PTSD după expunere (Breslau, 1995).

În ceea ce priveşte prevalenţa, NCS a raportat o cifră de 7,8 %. În cadrul National Vietnam

Veterans Readjustment Study (NVVRS), s-a găsit o prevalenţă a PTSD de 15,2 % pentru bărbaţi şi

8,5 % pentru femei (Kulka, 1990). Studiul St. Loius ECA a găsit că 80 % dintre pacienţii cu PTSD

aveau o boală psihiatrică premorbidă sau simultană (Helzer, 1987). Cele mai frecvente comorbidităţi

la bărbaţi au fost: abuzul şi dependenţa de alcool – 51,9 %, episodul depresiv major – 47,9 %,

tulburările de comportament – 43,3 % şi dependenţa şi abuzul de stupefiante – 34,5 %. Pentru femei,

cel mai frecvent s-au asociat cu PTSD, episodul depresiv major – 48,5 %, fobia simplă – 29 %, fobia

socială – 28,4 %. Factorii de risc mai des citaţi sunt: sexul feminin, expuneri anterioare la traume,

inclusiv abuz în copilărie, anxietate sau depresie majoră preexistente (Kessler, 1995).

Pentru diagnostic şi predicţia riscului s-au impus instrumente standardizate: Impact of Event

Scale (IES) – Horowitz, 1979; State Anxiety (SANX) – Spielberg, 1983; Peri-traumatic

Dissociation Questionnaire (PDEQ); Mississipi Scale for Combat Related PTSD (MISS); Civilian

Trauma Version – Keane, 1988; Clinician Administred PTSD Scale (CAPS) (Veryen, 1995).

Puterea predictivă a instrumentelor psihometrice pentru PTSD este estimată la 17 %

(Kessler, 1995). Existenţa acestora permite, în situaţia unor evenimente psihotraumatice (accidente

rutiere grave, accidente de muncă, atacuri teroriste, răpiri etc.), estimarea potenţialului de dezvoltare

PTSD, permiţând măsuri de profilaxie specifice. Validitatea creşte semnificativ dacă aceste

instrumente sunt utilizate de clinician (Gelpin, 1996).

Implicaţii neurobiologice în PTSD

Modelul noradrenergic – locus coeruleus este considerat un veritabil „centru de

alarmă“ sau „pivot” în etiopatogenia PTSD. Medicamentele psihotrope eficiente în PTSD trebuie să

blocheze „centrul de alarmă“ noradrenergic ce dezvoltă un comportament de neajutorare („learned

helplessness”) la persoanele expuse la şocuri existenţiale inevitabile („inscapable shocks”). Altfel

spus, simptomele PTSD depind de valoarea raportului mediat de NA: şocuri inevitabile /

comportament de neajutorare („inescapable shocks / learned helplessness”). În cadrul acestui model


73

principalele medicamente ce blochează sistemul NA sunt antidepresivele triciclice şi tetraciclice,

clonidină, IMAO, neuroleptice şi substanţele beta-blocante (Kryson, 1990).

Modelul GABA-ergic – unii autori au demonstrat că în absenţa stimulului, la persoanele

cu PTSD intervine o sensibilizare a circuitelor limbice ce permit expunerea imaginară la traumă –

„reexperimentarea”, intervenind mecanismele de declanşare şi sensibilizare (Antelman, 1988).

Aceste cazuri răspund terapeutic la carbamazepină sau derivaţi GABA-ergici.

Modelul endorfinic – susţinut de observaţia că stresul induce analgezie, iar naloxona

utilizată la veteranii expuşi stresului de luptă reduce sensibilitatea acestora la scene traumatice. În

automutilări – fenomene frecvente în PTSD şi consecinţe ale autoagresivităţii, secundare unor

comportamente inadecvate ca răspuns nemodulat la stres, s-au relatat rezultate excelente cu

clonidină, methadonă şi naloxonă (Van der Kok, 1987), sau cu inhibitori specifici ai recaptării

serotoninei (Puri, 1996).

Suport neurobiologic

Studiile de neuroimagistică au pornit de la mecanismele fiziologice de răspuns la un stresor

puternic: stimularea sistemelor monoaminice (pe termen scurt), cu creşterea NA, 5-HT şi DA în

creier; activarea pe termen lung a axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian (HPA), cu creşterea

glucocorticoizilor în plasmă şi creier; se produce atrofia spinelor dendritice, cu, accelerarea

apoptozei la nivel hipocampic. Atrofia hipocampică, evidenţiabilă la RMN, se corelează foarte bine

cu durata totală a bolii (Kent, 1998). Volumul scăzut hipocampic poate precede, totuşi, evenimentul

traumatic, crescând astfel riscul de a dezvolta PTSD (ipoteza vulnerabilităţii); volumul hipocampic

mic ar putea fi şi un risc în dezvoltarea unor forme rezistente la tratament.

Studiile PET au evidenţiat o activare puternică, la retrăirea evenimentului psihotraumatizant,

a cortexului cingulat anterior, orbito-frontal, al insulei anteriore şi temporal anterior (Zubieta,

1999). S-au mai raportat scăderea fluxului sanguin în aria lui Broca şi modificarea raportului

sanguin cortico-talamic; implicaţiile psihofiziologice ale acestor anomalii nu sunt clarificate

(Malizia, 1999).

Modificări neuroendocrine

Activarea HPA din PTSD este diferită de cea observată în alte tulburări de anxietate sau în

tulburările depresive. Este vorba de o sensibilitate crescută la feed-back-ul negativ, obiectivabil prin

hipersupresia cortizolului la administrarea de dexametazonă. Acest feed-back negativ accentuat se

însoţeşte de eliberări crescute circadiene ale cortizolului (Yehuda, 1993).

Nivelul cortizolului, crescut în primele luni de boală, scade ulterior la nivele mai mici decât la

persoanele fără PTSD. Această scădere se asociază, paradoxal, cu o activare a HPA obiectivabilă prin


74

valori crescute ale factorului de eliberare a corticotropinei (CRF) în LCR. Această asociere bizară

(cortizol seric scăzut şi CRF crescut) nu poate fi explicată decât prin hipersensibilitate la feed-back-ul

negativ exercitat de cortizol asupra hipofizei, ce nu mai poate răspunde la stimularea de către CRF.

S-au evidenţiat recent corelaţii între HPA şi sistemul serotoninergic. Eliberarea de CRF din

eminenţa mediană a hipotalamusului este modulată de aferenţele serotoninergice din nucleii

mediani ai rafeului. Rolul serotoninei în modularea HPA este demonstrat de studii pe animale, care

au arătat că administrarea de durată a SSRI reduce expresia ARNm pentru CRF (Kent, 1998).

Spre deosebire de tulburările depresive, în PTSD s-au găsit mai mulţi receptori

glucocorticoizi, hipersensibili, decât la lotul martor. Se pare că tocmai această sensibilitate crescută a

receptorilor glucocorticoizi din hipocamp ar fi responsabilă de atrofia acestei structuri (Kellner, 1997).

Aspecte practice

Delimitarea entităţii PTSD şi tendinţa actuală de a fi corelată cu „dezastre

cotidiene”, indică un potenţial de prevalenţă de 7,8 %.

Creşterea continuă a stresului traumatic şi a situaţiilor de acest tip impune

depistarea „persoanelor cu risc”.

Existenţa instrumentelor psihometrice permite depistarea acestor persoane.

Frecventa comorbiditate a PTSD cu: depresia, anxietatea, adicţia şi

comportamentul antisocial pot aduce în prim-plan simptome ce maschează

adevărata cauză etiopatogenică.

Posibilitatea dezvoltării unor strategii terapeutice multimodale cu eficienţă

remarcabilă.

Acceptarea ca entitate nosologică a PTSD a fost semnificativ îmbunătăţită de existenţa

testelor psihometrice specifice permiţând intervenţia terapeutică rapidă cât mai apropiată de

experienţa traumatică.Prevalenţa PTSD se situează între 1 şi 9 %, având un risc de cronicizare şi

comorbiditate crescut (Davidson, 1991).

Probleme terapeutice

Probleme terapeutice generale

Tratamentul PTSD este multimodal şi centrat pe intervenţia farmacologică, fiind recunoscut

un model biologic pentru această tulburare (Van der Kok, 1985), model ce implică descărcarea

masivă de noradrenalină, după şocuri existenţiale inevitabile (IS). Intensitatea simptomelor depinde

de sensibilitatea individuală la acest neuromediator, realizându-se un sistem de învăţare

nonasociativă, în care sistemul 5-HT deţine rolul principal.


75

Davis – 1985 şi Kryson – 1990 au relevat rolul receptorilor 5-HT1A în PTSD capabil să

joncţioneze cu sistemul CRF, endorfinic, catecolaminic şi / sau indolaminic (un agonist 5-HT1A -

buspirona, ar avea un rol psihofarmacologic evident în PTSD), ca şi a substanţelor SSRI sau NA-SRI.

Se consideră că în terapia PTSD, psihoterapia permite „ieşirea din încurcătură“, iar medicaţia

controlează potenţialul excesiv al hiperexcitabilităţii şi al elementelor disociative / productive.

Prezenţa acestora din urmă în imediata apropiere a evenimentului traumatic declanşant semnifică un

potenţial major de cronicizare şi o apropiere semnificativă de modelul psihofarmacologic, situaţie în

care terapia psihotropă devine singura posibilitate de profilaxie. Cu cât aceste elemente

psihopatologice vor fi mai prezente, cu atât rolul medicaţiei psihotrope este dominant.

Obiectivele farmacoterapiei în PTSD:

Ameliorarea semnificativă a simptomatologiei în faza iniţială a bolii;

Reducerea comportamentului de evitare;

Scăderea fenomenului de hiperexcitabilitate tonică (tonic hyperarousal);

Reducerea depresiei şi anhedoniei;

Diminuarea conduitelor impulsive;

Controlul asupra fenomenelor disociative acute şi a tulburărilor psihotice.

Tratamentul trebuie să fie flexibil şi individualizat, întrucât evoluţia longitudinală a

simptomelor PTSD este fluctuantă şi independentă de factorul timp, în contradicţie cu ceea ce se

susţinea în patologia reactivă clasică. Această evoluţie fluctuantă şi diversă este legată de

potenţialul de „redeşteptare” a trăirii traumatice; farmacoterapia vizează în mod special acest

element. În cadrul terapiei PTSD trebuie făcută distincţia între etapa acută şi cronică a sindromului,

ca modalitate de abordare terapeutică, selecţie a medicamentelor şi durata tratamentului.

Terapia în PTSD acut

Strategia s-ar putea rezuma la formula mnemotehnică a lui Wise – 1983 “BICEPS”:

Brief (scurt);

Imediate (imediat);

Centraly administrated (spitalizat);

Expectation of return to normal function (revenirea la funcţiile normale);

Proximately given (ajutor imediat);

Superficial (fără a căuta rezolvarea unui conflict abisal).

Medicaţia fazei acute urmăreşte sedarea şi reducerea semnificativă a agitaţiei şi

dezorganizării, cu diminuarea elementelor disociative. Iniţial, pentru a realiza abreacţia se utilizează:

medicaţia anxiolitică benzodiazepinică şi non-benzodiazepinică, antipsihotică de urgenţă (Marteny –

2001, raportează rezultate excelente cu olanzapină injectabilă), care reduc stărea de hipervigilitate.


76

Terapia în PTSD cronic

Există strategii complexe, bazate pe procedee psihoterapice şi psihotrope, cu eficacitate

unanim recunoscută (Davidson, 1990).

Antidepresivele triciclice şi tetraciclice au efect favorabil (Frank, 1988 – imipramină 300

mg/zi; Reist, 1989 – desipramină 200 mg/zi), în prezent utilizarea lor fiind limitată

datorită inducerii fenomenului de vigilizare, efectelor adverse semnificative şi acţiunii

anticolinergice ce potenţează deficitul cognitiv. În prezent, în scopul corectării

deficienţei NA, cele mai bune rezultate au fost raportate cu NARI (reboxetina).

SSRI (fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina) – sunt actualmente superioare

antidepresivelor triciclice şi tetraciclice, prezentând o complianţă şi eficacitate

semnificativ crescute. Studiile privind SRI-NA sunt încă neconcludente.

Carbamazepina are efect de bună calitate când sunt prezente hiperexcitabilitatea,

modificările majore de somn şi ostilitate, dar efectul chinidine-like cu prelungirea

intervalului Q-T limitează utilizarea în comorbidităţi cardiace frecvent asociate.

Timostabilizatoarele de tipul derivaţilor acidului valproic şi, mai ales, noile clase

(gabapentin, lamotrigină şi topiramat) oferă siguranţă în administrare şi eficacitate crescută.

Beta blocantele diminuează semnificativ agresivitatea.

Agoniştii 2 (clonidina) în doze de 0,1-0,4 mg/zi diminuă mult tendinţa de automutilare,

actualmente utilizarea antidepresivelor duale din noua generaţie (venlafaxină,

mirtazapină) în asociere cu antipsihoticele atipice (olanzapină, risperidonă) având o

eficacitate cel puţin egală şi o complianţă net superioară.

Benzodiazepinele au o largă indicaţie, fiind medicaţia preferată în PTSD, atât în faza acută

(clorazepat dipotasic – Tranxene, lorazepam – Temesta), cât şi în faza cronică, cele mai

eficiente fiind alprazolamul – Xanax 2-3 mg/zi şi clonazepamul – Rivotril, 1-5 mg/zi.

Diminuează insomnia, hipervigilitatea, atacul de panică şi conduitele ostile, existând însă

riscul dezvoltării unei toxicomanii benzodiazepinice.

Antagoniştii receptorilor glicocorticoizi rămân o speranţă terapeutică insuficient evaluată.

Terapia medicamentoasă, cu durată medie de 2 luni, poate fi prelungită până la 6-12 luni,

atunci când se depistează simptome asociate (depresie şi anxietate). Psihoterapia este utilă, fiind

complementară atât în faza acută, cât mai ales în faza cronică, cu rol în recuperarea şi reinserţia în

viaţa normală. Sunt necesare precauţii în abordarea farmacologică a PTSD, la pacienţii cu

traumatisme craniene severe, boli somatice grave consecutive sau asociate evenimentului traumatic,

discrazii sanguine, consumatori abuzivi de alcool sau droguri.

Tratamentul de lungă durată al PTSD este dependent de mai multe criterii:

Eficacitatea terapiei farmacologice în estomparea sau dispariţia simptomelor PTSD;

Reducerea semnificativă a recăderilor sau a manifestărilor pe durata terapiei;


77

Comorbiditatea care să impună terapie psihotropă;

Speranţa ameliorării prognosticului, atât din partea subiectului, cât şi a psihoterapeutului.

Terapia psihotropă poate fi discontinuă în următoarele condiţii:

Gradul înalt de ameliorare;

Progresul evident al pacientului supus metodelor psihoterapice;

Stabilitatea situaţiei sociale şi de viaţă;

Prezenţa efectelor secundare medicaţiei;

Creşterea evidentă a capacităţii de „coping” în condiţiile unei stimulări stresante

subliminare.

Farmacoterapia PTSD – perspectivă recentă

Având în vedere corelaţia dintre HPA şi sistemul serotoninergic, s-au propus ca primă linie

terapeutică SSRI, dar numai după o evaluare atentă, mai ales în prezenţa comorbidităţii (Burdon,

1991). Durata de tratament necesară stabilirii eficacităţii este de 12 săptămâni, cu tendinţa de a

utiliza dozele maxime recomandate, în funcţie şi de toleranţă. Pentru pacienţii refractari, se poate

lua în considerare augmentarea cu antidepresive din noua generaţie, agenţi noradrenergici, agenţi cu

acţiune duală şi diferite tehnici de augmentare a efectului antidepresiv (pindolol, prazosin, etc.),

timostabilizatoare moderne sau antipsihotice atipice. În perspectiva creşterii semnificative a

situaţiilor şi incidenţei PTSD în viaţa cotidiană, abordarea farmacologică devine o necesitate

imperioasă cu rol curativ, influenţând semnificativ calitatea vieţii pacienţilor.

Analiza datelor de arhivă a NVVRS a permis măsurarea impactului PTSD asupra calităţii

vieţii. După ajustarea caracteristicilor demografice şi a comorbidităţilor psihiatrice şi somatice, s-a

demonstrat că pacienţii cu PTSD au un indice al calităţii vieţii mai redus, manifestat mai ales prin

sentiment de bine diminuat, formă fizică nesatisfăcătoare, şomaj sau alte limitări (Kulka, 1990).


1. Breslau N., Chlilcoat, H.D., Kessler, R.C. et al, 1995 – Vulnerability to assaultive

violence: further specification of the sex differences in posttraumatic stress disorder.

Psychol. Med., 29, 813-21.

2. Burdon, A.P. et al, 1991 – Pilot program of treatment of PTSD. Am. J. Psychiat., 148,

1269-70.

3. Heltzer, J.E., Robins, L.N. et al, 1987 – Posttraumatic stress disorder in the general

population: findings of the Epidemiologic Catchment Arial Survey. N. Engl. J. Med.,

317, 1630-4.

4. Kellner, M., Baker, D.G., Yehuda, R., 1997 – Salivary cortisol in operation Desert

Storm returnees. Biol. Psychiat., 41, 849-50.


78

5. Kent, J.M, Kopland, J.D., Gorman, J.M., 1998 – Clinical utility of the SSRI in the

spectrum of anxiety. Biol. Psych., 44, 812-824.

6. Kessler, R.C., Sonnega, A. et al, 1995 – Posttraumatic stress disorder in the National

Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 52, 1048-60

7. Kulka, R.A., Schlenger, W.E. et al, 1990 – Trauma in the Vietnam War Generation:

Report of findings from the National Vietnam Veterans Readjustment Study,

Brunner/Mazul, New York.

8. Malizia, A.L., 1999 – What do imaging studies tell us about anxiety disorders? J.

Psychopharm., 13, 372-8

9. Sheline, Y.I. et al, 1999 – Depression duration and not age predicts hippocampal volume

loss in mdically healthy women with recurrent major depression. J. Neurosci. 19, 5034-43.

10. Yehuda, R. et al, 1993 – Enhanced suppression of cortisol following dexamethasone in

combat veterans with PTSD and major depression. Am. J. Psychiat., 150, 83-6.

11. Zubieta et al, 1999 – Medial frontal cortex involvement in PTSD symptoms: a SPECT

study. J. Psychiat. Res. 33, 259-64.


79

Instrucţiuni pentru autori

Materialele propuse pentru publicare se trimit pe adresa secretariatului de redacţie şi vor trebui să îndeplinească următoarele condiţii:

Instrucţiuni de editare În editorul de text Microsoft Word se va folosi fontul Times New Roman de mărime 12, la

1,5 rânduri, obligatoriu cu diacritice (ă, â, ş, ţ, î). Textul va fi redactat pe o singură coloană. Utilizaţi cât mai puţine comenzi de formatare a textului: - numai tasta ”ENTER” pentru a indica sfârşitul paragrafelor, titlurilor, listelor etc. (evitaţi

folosirea repetată a tastei ”Space” pentru separarea cuvintelor); - numai tasta „Tab” pentru a indica paragrafele; - subliniere numai Bold sau Italic, fără alte tipuri de caractere; - listele de marcatori şi numerotare (bullet and numbering) sunt acceptate. Tabelele vor fi construite cu ajutorul comenzii ”Inserare tabel” (Insert table) şi vor avea un

număr rezonabil de coloane şi de rânduri. Graficele vor fi executate în Word sau Excel. Imaginile scanate vor fi salvate în format *.jpg. Schemele sau alte desene vor fi selectate şi grupate ca obiect folosind comanda ”Grupare” (Group).

Paginile vor fi numerotate cu ajutorul comenzii „Inserare numere de pagină” (Insert page numbers).

Abrevieri: cu excepţia celor unanim recunoscute (ex.: PANSS), eventualele abrevieri pot fi folosite doar după prima introducere în clar a termenului abreviat. La sfârşitul lucrării se va introduce o listă de abrevieri.

Denumiri comerciale: folosirea denumirilor comerciale oriunde în text nu este acceptată. Bibliografia va fi grupată în ordine alfabetică. Exemplu de articol citat Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 – Increased platelet intracellular calcium concentration in patients with bipolar affective disorder. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Exemplu de carte citată Torrey, E.F., 1995 – Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and providers. New York, Harper Collins, 409. Exemplu de capitol dintr-o carte File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 – Changes in anxiety in rats tolerant to, and withdrawns from, benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51.

Articolele originale vor avea între 2500 şi 3500 cuvinte, cu un număr rezonabil de figuri. Prezentările de cazuri vor avea maximum 2000 cuvinte. După editare, salvaţi fişierul text cu numele autorului şi un element definitoriu din titlu (ex.:

Popescu schizofrenie.doc). Copiaţi fişierul pe suport electronic portabil (CD-R). NU sunt acceptate dischete. Listaţi lucrarea în două exemplare după modelul de mai jos: Pagina 1: Titlul – cu majuscule, maximum 90 de caractere incluzând spaţiile. Pagina 2: Numele, prenumele şi afilierea instituţională ale autorilor. Numele autorului principal va fi subliniat, menţionându-se separat titulatura şi datele

complete de contact ale acestuia (adresă poştală, telefon, fax, e-mail).


80

Pagina 3: Rezumat în limba română (maximum 300 cuvinte). Cuvinte cheie (maximum 3). Titlu, rezumat şi cuvinte cheie în limba engleză.

Paginile următoare: Textul lucrării structurat astfel: Introducere, Material şi metodă, Rezultate, Discuţii şi Concluzii.

Instrucţiuni de trimitere Pe adresa de email a redacţiei trimiteţi fişierul sub formă de ataşament (comanda Attach File). Pe adresa poştală trimiteţi cele două exemplare listate şi versiunea electronică pe CDROM.

Menţionaţi pe plic „Lucrare pentru Jurnalul Român de Psihofarmacologie”. Datele de contact ale secretariatului de redacţie sunt: Asociaţia Română de Psihofarmacologie Clinica de Psihiatrie Craiova Str. Nicolae Romanescu, 41 200317 Craiova Telefon: 0251 426161 E-mail: [email protected]

Condiţii pentru publicare Autorii îşi asumă responsabilitatea pentru originalitatea articolului, acesta nefiind publicat

anterior şi nici trimis simultan spre publicare altei reviste. Copyright Articolele publicate în revistă sunt supuse legii copyright-ului. Publicarea integrală sau

parţială de către autor în altă publicaţie se face cu avizul editorului.


81

Instructions for authors

The materials sent for publication must comply with the following instructions: Editing instructions In the text editor, the font Times New Roman size 12 will be used at 1,5 line spacing. The

text will be edited on a single column. Please use as few format commands as possible: - Only ”ENTER” command to indicate the end of paragraphs, titles, lists etc. (please avoid

using the Spacebar repeatedly to separate the words); - Only „Tab” command to indicate the paragraphs; - Highlight only with Bold or Italic, with no other types of characters; - Bullets and numbering lists are accepted. The tables will be drawn with the command ”Insert table” and will have a reasonable

number of rows and columns. The graphics will be drawn in Word or Excel. The scanned images will be saved in *.jpg format. Schemes or other drawings will be selected and grouped as objects using the command ”Group”.

The pages will be numbered with the command ”Insert page numbers”. Abbreviations: except for the generally accepted ones (ex. PANSS), eventual abbreviations

may be inserted only after the first use of the abbreviated word. At the end of the paper, a list of abbreviations will be inserted.

Trade names: the use of trade names anywhere in the paper is not accepted. Bibliography will be grouped in alphabetical order. Example of cited article Dubovsky, S.L., Christiano, J., Daniell, L.C. et al, 1989 – Increased platelet intracellular calcium concentration in patients with bipolar affective disorder. Arch. Gen. Psychiat., 46, 632-638. Example of cited book Torrey, E.F., 1995 – Surviving schizophrenia: a manual for families, consumers and providers. New York, Harper Collins, 409. Example of cited chapter File, S.E., Baldwin, H.A., 1989 – Changes in anxiety in rats tolerant to and withdrawn from benzodiazepines: behavioural and biochemical studies. In: Tyrer P, eds. The psychopharmacology of anxiety. Oxford University Press, 28-51.

Original articles will have between 2500 and 3500 words, with a reasonable number of figures. Case reports will have a maximum of 2000 words.

After editing, please save the text file with the name of the author and a suggestive element from the title (ex. Smith_schizophrenia.doc).

Copy the file onto portable electronic media (CD-R). Diskettes are NOT accepted. Print the paper in two copies based on the model below: Page 1: Title – all caps, 90 characters maximum including spaces. Page 2: Name, surname and affiliation of the authors.

Name of principal author will be underlined. Complete contact details (postal address, phone, fax, e-mail) must be stated.

Page 3: Title, abstract (maximum 300 words) and keywords (maximum 3) in English Following Pages: Text of the paper structured as below:

Introduction, Material and Method, Results, Discussion and Conclusions.


82

Submitting instruction To the email address of the publisher send the file as attachment (”Attach File” command). To the postal address of the publisher send the two copies of the printed article and the

CDROM with the electronic file. Write on the envelope: ”Paper for the Romanian Journal of Psychopharmacology”.

The contact details of the publisher are: Romanian Association of Psychopharmacology Asociaţia Română de Psihofarmacologie University Clinic of Psychiatry Craiova 41 Nicolae Romanescu Street 200317 Craiova, ROMANIA Phone: +40 251 42 61 61 E-mail: [email protected]

Disclaimer The authors are fully responsible for the originality of the paper and state that it has not been

published nor submitted for publication to any other publisher. Copyright The papers published in the Journal and protected by copyright. Their full or partial

publication in other journal is allowed only with the written approval of the publisher.

Cei care doresc să devină membri ai ARPF vor completa şi expedia această adeziune,

împreună cu copia documentului de plată a cotizaţiei, la adresa Asociaţiei.

În cotizaţia de membru este inclus şi abonamentul la Jurnalul Român de Psihofarmacologie.

Contul ARPF: RO21 RNCB 0134 0416 3331 0001, Banca Comercială Română, Filiala

Craiova, Olteţ nr. 4, Dolj.

ASOCIAŢIA ROMÂNĂ DE PSIHOFARMACOLOGIE

ADEZIUNE Subsemnatul ………..…………………………………………………………………….,

domiciliat în ………………………….……………………………………………………………,

posesor al actului de identitate …………….……………………………………………………...,

doresc să devin membru al ASOCIAŢIEI ROMÂNE DE PSIHOFARMACOLOGIE. Voi

respecta statutul ARPF şi voi plăti o cotizaţie anuală de 10 USD (la cursul BNR al zilei).

Aceasta este voinţa mea, pentru care semnez.

Semnătura şi parafa

A R

F P

Foto copertă: ION ŢUCULESCU (1910-1962) Noapte la Ştefăneşti Night in Ştefăneşti

gheorghe psihofarma

Documents

gheorghe redactor ef

traumatic stress disorder

adina dora stan

davidson tel aviv

zohar ramat gan

france m

tulburrilor cognitive

2 2006 jurnalul romn