Abstracts

Chronische Entzündungen des Gastrointestinaltrakts – evidenzbasierte und individualisierte Entscheidungen

Dresden

Samstag, 25. Juni 20118.50 – 16.00 Uhr

Veranstaltungsort:Sächsische Landesbibliothek Staats- und Universitätsbibliothek Zellescher Weg 18 01069 Dresden

Wissenschaftliche Leitung:Prof. Dr. S. Miehlke, HamburgPD Dr. A. Madisch, Hannover

Greifswald18. Juni 2011

Hildesheim 9. April 2011

DresdenDresden25.25. Juni 2011

Stuttgart 16. April 2011

Erlangen 8. Oktober 2011

Trier 5. November 2011

Bonn 26. November 2011

Bielefeld19. März 2011

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Programm 8.50 Uhr Begrüßung und Einführung

Prof. Dr. S. Miehlke, Hamburg

Session I: Oberer Gastrointestinaltrakt Vorsitz: Prof. Dr. P. Layer, Hamburg PD Dr. A. Madisch, Hannover

9.00 Uhr Gastroösophageale Refluxkrankheit: Manifestationen und ungelöste Probleme Prof. Dr. J. Labenz, Siegen

9.30 Uhr Eosinophile Ösophagitis Dr. P. Hruz, Basel

10.00 Uhr H. pylori Update: Magenlymphom, Magenkarzinom, NSAR/ASS (ohne Abstract) Prof. Dr. W. Fischbach, Aschaffenburg

Session II: Leber, Pankreas Vorsitz: Prof. Dr. J. Labenz, Siegen Prof. Dr. S. Miehlke, Hamburg

10.30 Uhr Therapie der chronischen Hepatitis C – Standards und Perspektiven Prof. Dr. C. Sarrazin, Frankfurt

11.00 Uhr Chronische Hepatitis B: wann und wie behandeln? Prof. Dr. T. Berg, Leipzig

11.30 Uhr Diagnostik und Therapie autoimmuner Leber- und Gallenwegserkrankungen Prof. Dr. C.P. Strassburg, Hannover

12.00 Uhr Akute und chronische Pankreatitis: neue Entwicklungen Prof. Dr. P. Layer, Hamburg

12.30–13.30 Uhr

Mittagspause mit Imbiss

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Special Lecture

Vorsitz: Prof. Dr. A. Morgner-Miehlke, Dresden

13.30 Uhr Gender-Aspekte in der Viszeralmedizin Prof. Dr. G. Möslein, Bochum

Session III: Dünndarm und Dickdarm Vorsitz: PD Dr. B. Siegmund, Berlin Prof. Dr. T. Berg, Leipzig

14.00 Uhr Morbus Crohn – aktuelle Kontroversen PD Dr. B. Siegmund, Berlin

14.30 Uhr

Colitis ulcerosa – leitliniengerechte Therapiestrategien (ohne Abstract) Prof. Dr. Dr. G. Rogler, Zürich

15.00 Uhr Kollagene und lymphozytäre Kolitis – ein Update Prof. Dr. S. Miehlke, Hamburg

15.30 Uhr Divertikulitis und Clostridium-difficile-Colitis Prof. Dr. V. Groß, Amberg

16.00 Uhr Schlusswort und Verabschiedung PD Dr. A. Madisch, Hannover

Anschriften der Referenten und Vorsitzenden siehe Seite 43

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Gastroösophageale Refluxkrankheit: Manifestationen und ungelöste Probleme

J. Labenz

Abteilung für Innere Medizin, Ev. Jung-Stilling-Krankenhaus, Siegen

Manifestationen

Die gastroösophageale Refluxkrankheit (GERD) kann sich durch ösophageale und

extraösophageale Syndrome manifestieren (Abb. 1), die allein oder in Kombination

vorkommen können. Als mögliche weitere Manifestation kristallisierte sich der sog.

postnasale Drip heraus, wie durch eine kontrollierte Interventionsstudie gezeigt

werden konnte. Schlafstörungen durch nächtliche Refluxsymptome reihen sich in die

Liste der typischen ösophagealen Syndrome ein. Jüngst wurde aber auch berichtet,

dass Patienten mit Schlafstörungen überzufällig häufig einen asymptomatischen

gastroösophagealen Reflux haben. Auch bei den Symptomen Dysphagie und

epigastrischer Schmerz muss an eine GERD gedacht werden. Ebenso ist die Reflux-

ösophagitis eine mögliche Ursache für gastrointestinale Blutungen, insbesondere

beim älteren Menschen, und eine zur GERD prädisponierende große axiale

Hiatushernie kann über chronische Blutverluste zur Eisenmangelanämie führen.

ÖsophagealeSyndrome

ExtraösophagealeSyndrome

GERD ist eine Erkrankung, bei der Reflux GERD ist eine Erkrankung, bei der Reflux von Mageninhalt belvon Mageninhalt beläästigende Symptome stigende Symptome

und/oder Lund/oder Lääsionen verursacht.sionen verursacht.

Sinusitis

Pharyngitis

Pulmonale Fibrose

Rez. Otitis media

MöglicheAssoziationen

Refluxhusten

Refluxlaryngitis

Refluxasthma

Dentale Erosionen

EtablierteAssoziationen

TypischesRefluxsyndrom

Reflux-Thorax-Schmerzsyndrom

SymptomatischeSyndrome

Refluxösophagitis

Refluxstriktur

Barrett-Ösophagus

Refluxkarzinom

Syndrome mitÖsophagusläsionen

Abb. 1: Montreal-Definition und -Klassifikation der GERD (nach Vakil et al., Am J Gastroenterol. 2006)

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Ungelöste Probleme

Therapierefraktäre Refluxsymptome: Ca. 70% aller GERD-Patienten leiden an einer

NERD und ca. 30–40% dieser Patienten erfahren durch Protonenpumpeninhibitoren

(PPI) eine unzureichende Symptomkontrolle (fehlende oder partielle Symptom-

response). Das Ursachenspektrum hierfür ist vielfältig (Abb. 2). Kürzlich wurde

berichtet, dass auch die Sprue in die Liste möglicher Differenzialdiagnosen aufge-

nommen werden muss. Allgemeinmaßnahmen, optimierte PPI-Therapie, Antireflux-

operationen bei sorgfältig ausgewählten Patienten und trizyklische Antidepressiva

bzw. Serotonin-Wiederaufnahmehemmer sind Optionen, die einzelnen, sicher aber

nicht allen Patienten mit PPI-refraktärer NERD helfen. Neue Einblicke in die Patho-

genese und Pathophysiologie müssen und werden zu neuen Therapieprinzipien

führen.

PsychischeKomorbidität

MangelndeCompliance

FalscheDiagnose

UnzureichenderPPI-Effekt

FunktionellesSodbrennen

Nicht-saurerReflux

GestörteMagenentleerung

BegleitendesReizdarmsyndrom

Abb. 2: Ursachenspektrum bei therapieresistentem Sodbrennen (nach Labenz & Feußner, Gastroenterologe. 2009)

Nicht-heilende Refluxösophagitis: Ca. 20–30% aller schweren Refluxösophagitiden

(Los-Angeles-Grad C und D) heilen nicht innerhalb von 8 Wochen ab. Allgemein-

maßnahmen (Gewichtsreduktion!), Optimierung der PPI-Therapie und Antireflux-

chirurgie sind die aktuell verfügbaren Optionen.

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Extraösophageale Syndrome: Extraösophageale Manifestationen der GERD sind

vermutlich seltener als bisher angenommen. Es gibt bisher keine Möglichkeit im

Vorfeld einer Therapie festzustellen, ob eine vermeintliche extraösophageale

Manifestation (z. B. Husten) rein zufällig oder kausal mit einer GERD assoziiert ist.

Ein ursächlicher Zusammenhang lässt sich nur durch eine längerfristige (3 Monate),

hoch dosierte PPI-Therapie nachweisen bzw. ausschließen. Es ist von großer

praktischer Relevanz, dass eine symptomatische GERD (Sodbrennen!) eine conditio

sine qua non für das therapeutische Ansprechen einer extraösophagealen Manifes-

tation ist, d. h. die Suche nach einem asymptomatischen Säurereflux bei Patienten

mit z. B. Laryngitis, Husten oder Asthma ist überflüssig und die HNO-ärztliche

Diagnose einer „Refluxlaryngitis“ nicht akzeptabel.

Barrett-Ösophagus: Die Prognose eines Barrett-Karzinoms ist besonders dann

günstig, wenn der Barrett-Ösophagus zuvor bekannt und der Tumor im Rahmen

eines Überwachungsprogramms detektiert wurde. Allerdings wird weiterhin die große

Mehrzahl aller Barrett-Karzinome im Rahmen der Erstendoskopie entdeckt. Dies

führt zu dem berechtigten Wunsch, dass die Indikationsschwelle für die Erstendo-

skopie besonders niedrig sein sollte. Problematisch erscheinen aus Kosten-Nutzen-

Überlegungen heraus aber die regelmäßigen Überwachungsendoskopien aller

Patienten mit Barrett-Ösophagus. Eine zuverlässige Prädiktion einer Karzinoment-

wicklung ist heute ebenso wenig möglich wie die medikamentöse oder operative

Verhinderung der Progression. Dementsprechend wird man über einen Paradigmen-

wechsel im Management des nicht-dysplastischen Barrett-Ösophagus nachdenken

müssen: Ablation statt Überwachung. Voraussetzungen hierfür wären ein zuverlässig

wirksames, sicheres, breit verfügbares und seitens der Kosten akzeptables Therapie-

verfahren.

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Eosinophile Ösophagitis

P. Hruz

Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel

Die eosinophile Ösophagitis (EoE) ist eine chronisch verlaufende, entzündliche

Erkrankung der Speiseröhre mit zunehmender Inzidenz und Prävalenz. Sie zeigt mit

einem Verhältnis von 3:1 eine deutliche Prädilektion für das männliche Geschlecht.

Etwa 70% der meist jüngeren Patienten sind mit einer atopischen Diathese belastet.

Bei derEoE findet man zelluläre Elemente und Mediatoren einer allergieartigen

Entzündung. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt werden 2 pathophysiologische

Mechanismen diskutiert. Neben einer sogenannten TH2-Typ-Immunreaktion spielen

Mastzellen – aktiviert via Immunglobulin E – eine wichtige Rolle bei der initialen

Entzündung wie auch bei der gefürchteten Spätfolge der chronischen Entzündung,

die mit einem Fibrosierungsprozess, dem sogenannten Remodeling, der

ösophagealen Schleimhaut einhergehen kann. Ob es sich beim initialen Trigger um

eine Reaktion auf ein inhalativ oder peroral aufgenommenes Allergen oder um eine

Kombination von unterschiedlichen Allergenen handelt, bleibt allerdings gegenwärtig

unklar.

Eine Anamnese mit den Leitsymptomen „Dysphagie für geformte Speisen“ und

„Bolusimpaktierungen“ ist vor allem bei jüngeren Patienten hoch verdächtig auf das

Vorliegen einer EoE. In der endoskopischen Untersuchung finden sich fakultativ

unspezifische Veränderungen wie rötliche Längsfurchen, weißliche Auflagerungen,

Ringe und Stenosen. Die Diagnose der EoE jedoch beruht – ob mit oder ohne

endoskopische Zeichen – auf dem charakteristischen Nachweis einer dichten

eosinophilen Infiltration der Ösophagusschleimhaut in der Histologie. In den aktuellen

diagnostischen Richtlinien ist der histologische Nachweis von ≥ 15 eosinophilen

Granulozyten pro HPF (= 400-fache Vergrößerung im Mikroskop) für die Diagnose

wegweisend. Da das eosinophile Infiltrat oftmals inhomogen, fleckförmig und

segmentär verteilt ist, sollen multiple Biopsien an verschiedenen Lokalisationen des

Ösophagus entnommen werden. Weiße Auflagerungen sollten noch zusätzlich

biopsiert werden, da diese eosinophilen Mikroabszessen entsprechen können und

die Diagnosestellung erleichtern. Differenzialdiagnostisch muss eine

gastroösophageale Refluxkrankheit in Betracht gezogen werden. Die endoskopische

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Untersuchung unter ausreichender – mindestens 2 Wochen bestehender –

säuresupprimierender Therapie und segmentale Biopsie-Entnahmen aus dem

proximalen und distalen Ösophagus ermöglichen es aber meist, diese beiden

Krankheiten auseinanderzuhalten. Eine Alternative bietet die Durchführung einer

24h-pH-Metrie. Zurzeit gibt es keine spezifischen biochemischen Marker, die in der

Primärdiagnostik der EoE angewendet werden können.

In der Behandlung werden vorwiegend topische und bei Bedarf systemische

Kortikosteroide eingesetzt, auf welche die Mehrheit der Patienten gut anspricht. Bei

den topischen Kortikosteroiden ist gegenwärtig die optimale ösophageale

Applikationsform in klinischer Erprobung. Bei steroidrefraktärem oder

steroidabhängigem Verlauf ist primär immer die Compliance der Patienten zu

hinterfragen. Immunsuppressiva und Biologika sind mögliche, jedoch für diese

Indikation noch wenig erforschte Therapiealternativen und bevorzugt in

spezialisierten Zentren einzusetzen. Leukotrienantagonisten haben eine Wirkung auf

die Schluckbeschwerden gezeigt, jedoch persistierte die eosinophile Entzündung und

zudem wurden in den erforderlichen hohen Dosierungen erhebliche Nebenwirkungen

registriert. CRTH2-Blocker, eine neue Generation von Antiallergika, welche einen

gemeinsamen Oberflächenrezeptor bei Th2-immunvermittelten Entzündungen

involvierten Zellen blockieren, werden momentan in klinischen Studien erprobt. Bei

Kindern können sowohl die Elementardiät, individuelle Eliminationsdiäten als auch

die rigide 6-Food-Eliminationsdiät zur Behandlung der EoE eingesetzt werden.

Nachteile all dieser Diätformen sind ihr großer Eingriff in den persönlichen Alltag

sowie die Tatsache, dass bei Wiedereinführung der gewohnten Speisen die EoE

meist rezidiviert. Bei adoleszenten und adulten EoE-Patienten hingegen sind die

Verhältnisse komplexer, da hauptsächlich Sensibilisierungen auf Aerogene-Allergene

vorliegen. Diätetische Behandlungen haben bisher keine überzeugenden Resultate

gezeigt.

Eine gefürchtete Spätfolge der unbehandelten EoE ist das sogenannte Remodeling

des Ösophagus, welches mit Fibrosierung und Ausbildung von schweren Strikturen

einhergehen kann. Diese werden mit Ballondilatation behandelt. Neuere Analysen

zeigen, dass diese Behandlung mit einem minimalen und vertretbaren Risiko zu

länger anhaltender Kontrolle der Beschwerden führt. Durch eine frühzeitige und

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konsequente anti-inflammatorische Therapie kann diese Spätkomplikation

wahrscheinlich vermieden werden.

Um die Betreuung der EoE-Patienten jedoch adäquat zu gewährleisten, müssen

noch viele offene Fragen zu Epidemiologie, Krankheitsverlauf und Therapie

möglichst mittels multizentrisch durchgeführter Studien beantwortet werden.

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Therapie der chronischen Hepatitis C – Standards und Perspektiven

C. Sarrazin

Medizinische Klinik I, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt

am Main

Die aktuelle Standardtherapie der chronischen Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion mit

Peg-Interferon und Ribavirin wird im Laufe des Jahres durch eine Triple-Therapie mit

Proteaseinhibitoren ganz wesentlich erweitert werden.

Im Herbst dieses Jahres wird mit der Zulassung der beiden HCV-Proteaseinhibitoren

Telaprevir und Boceprevir gerechnet.

Beide Substanzen werden als Tabletten dreimal täglich in Kombination mit Peg-

Interferon und Ribavirin als Triple-Therapie verabreicht und beide Substanzen sind

lediglich für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion zugelassen.

Die abgeschlossenen Phase-III-Studien konnten ebenfalls für beide Substanzen eine

wesentliche Steigerung der dauerhaften virologischen Ansprechraten (SVR)

nachweisen. Bei der Ersttherapie kann unter der Triple-Therapie mit SVR-Raten von

63–75% gerechnet werden, im Vergleich zu 38–44% im Kontrollarm mit der

herkömmlichen Kombinationstherapie. Bei Patienten mit Rückfall (Relaps), partiellem

(partial non-response) oder komplett fehlendem Ansprechen (null-response) in einer

Vortherapie wurden SVR-Raten von 75–86%, 52–57% und 31% erreicht, im

Vergleich zu 24–29%, 7–15% und 5% mit der aktuellen Standardtherapie.

In der praktischen Anwendung der beiden Substanzen gibt es allerdings erhebliche

Unterschiede: Boceprevir wird nach einer sogenannten „lead-in"-Therapie mit Peg-

Interferon und Ribavirin erst nach 4 Wochen zusätzlich und dann für die restliche

Therapiedauer verabreicht, während Telaprevir direkt zum Therapiestart zu Peg-

Interferon und Ribavirin dazugegeben, aber nach 12 Wochen wieder beendet wird

und die weitere Behandlung dann mit Peg-Interferon und Ribavirin allein erfolgt.

Auch die Therapiedauern und Regeln für die Bestimmung der optimalen

Therapiedauer sind unterschiedlich. Wichtig ist dabei der Begriff des anhaltenden

raschen virologischen Ansprechens (extended rapid virologic response, eRVR), der

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als Abfall der HCV-RNA unter die Nachweisgrenze eines sensitiven Assays nach 4

Wochen Triple-Therapie mit Anhalten zu Woche 12 (Telaprevir) bzw. Woche 24

(Boceprevir) definiert ist. Ist dies der Fall, kann die Behandlung nach 24 (Telaprevir)

bzw. 28 Wochen (Boceprevir) beendet werden. Für Boceprevir ist zusätzlich auch

eine individualisierte Therapie bei vortherapierten Patienten ebenfalls bei Erreichen

eines eRVR über 36 Wochen möglich. Patienten, die kein eRVR erreichen, werden

für 48 Wochen behandelt.

Bei fehlendem Ansprechen zu Woche 4 (> 1000 IU/ml HCV-RNA-Konzentration) wird

die Behandlung mit Telaprevir vorzeitig beendet. Die gesamte Triple-Therapie sollte

bei Patienten mit einem fehlenden 2 log-Abfall zu Woche 12 bzw. bei noch

nachweisbarer HCV-RNA zu Woche 24 vorzeitig beendet werden.

Zusätzliche Nebenwirkungen traten unter beiden Substanzen auf, erfordern ein

spezifisches Management, ggf. die zusätzliche Gabe von Erythropoietin (Boceprevir),

und führten zu etwas höheren Abbruchraten und Dosisreduktionen.

Virusdurchbrüche mit der Selektion von resistenten Virusisolaten wurden bei ca. 5%

der Patienten unter einer Ersttherapie beschrieben und stiegen bei Null-Respondern

auf > 50% der Patienten an. Im Verlauf nach Therapieende zeigen erste Daten, dass

es zu einem langsamen Abfall der Häufigkeit resistenter Varianten kommt. Studien

zur Retherapie von Patienten mit Resistenzen aus der Ersttherapie liegen bisher

nicht vor.

Für Patienten mit einer chronischen Hepatitis C mit anderen HCV-Genotypen gibt es

zunächst keine Änderung und die Kombinationstherapie aus Peg-Interferon und

Ribavirin bleibt der Standard. Mit der Zulassung weiterer Kombinationstherapien mit

und ohne die Gabe von Peg-Interferon und höherer Effektivität beim HCV-Genotyp-1,

insbesondere bei Non-Respondern, aber auch bei Patienten mit HCV-Genotyp-2–6-

Infektion, wird nicht vor 2015 gerechnet.

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Chronische Hepatitis B: wann und wie behandeln?

T. Berg

Sektion Hepatologie, Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie,

Universitätsklinikum Leipzig,

Einleitung

Die therapeutischen Möglichkeiten bei chronischer Hepatitis B haben sich in den

letzten Jahren erheblich verbessert. Inzwischen sind in Europa 7 Medikamente zur

Behandlung der chronischen Hepatitis B zugelassen (Standard-Interferon-alfa und

Peg-Interferon-alfa-2a sowie die Nukleos(t)idanaloga Lamivudin, Adefovir,

Telbivudin, Entecavir und Tenofovir) (s. Tab. 1). Die Substanzen unterscheiden sich

in ihrer antiviralen Aktivität, ihrem Nebenwirkungsprofil und im mit ihrem Einsatz

verbundenen Risiko der Resistenzentwicklung. Für die langfristige Kontrolle der

Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion benötigt die Mehrzahl der HBV-infizierten Patienten

eine antivirale Langzeittherapie über mehrere Jahre. Die Aufrechterhaltung der

Therapieadhärenz und Strategien zur Resistenzvermeidung gehören zu den

besonderen Herausforderungen der Langzeittherapie mit Nukleos(t)idanaloga.

Kriterien für die Indikation zur antiviralen Therapie

Grundsätzlich sollte die Behandlung der HBV-Infektion gemäß den Leitlinien der

Fachgesellschaften erfolgen. Hiernach kommen Patienten mit chronischer Hepatitis B

und quantitativ nachweisbarer Viruslast von > 2000 IU/ml prinzipiell für eine antivirale

Therapie in Betracht. Hintergrund für diese Empfehlung sind Ergebnisse aus

asiatischen Langzeitstudien, in denen ein deutlich erhöhtes Risiko für die

Entwicklung von Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom (HCC) bereits beim

Vorliegen einer Höhe der HBV-DNA von ≥ 2000 IU/ml gezeigt werden konnte, und

zwar unabhängig von der Höhe der Transaminasen. Die Unterscheidung zwischen

Wildtyp- (HBeAg-positiv, anti-HBe-negativ) und Präcore-Mutanten-HBV-Infektion

(anti-HBe-positiv, HBeAg-negativ) spielt für die Entscheidung über die Durchführung

einer antiviralen Therapie keine Rolle, kann aber hinsichtlich der Auswahl der

Therapieform bzw. der Therapiestrategie von Bedeutung sein.

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Therapieziele bei chronischer Hepatitis B

Die komplette und anhaltende Suppression der HBV-Replikation wird aufgrund der

bestehenden eindeutigen Korrelation zwischen Höhe der Hepatitis-B-Virämie und

Progression der Erkrankung als wichtigster Therapieendpunkt angesehen.

Nukleos(t)idanaloga-Langzeitstudien konnten eindeutig belegen, dass durch die

langfristige Suppression der Hepatitis-B-Virämie ein signifikanter Rückgang der

histologischen entzündlichen Aktivität und der Fibrose einschließlich Reversion

früher Zirrhosestadien induziert werden kann, verbunden mit einer Reduktion bzw.

Verhinderung der Langzeitkomplikationen (Zirrhose- und HCC-Entwicklung). Eine

Ausheilung der HBV-Infektion mit Verlust des HBsAg und Bildung von anti-HBs-

Antikörpern wird mit den heutzutage zur Verfügung stehenden Medikamenten nur

selten erreicht und stellt daher zwar ein optimales, jedoch bisher wenig realistisches

Therapieziel dar.

Die Monotherapie mit entweder Peg-IFNa oder potenten Nukleos(t)idanaloga bleibt

weiterhin Standard in der Therapie der chronischen Hepatitis B.

Diese beiden Therapieoptionen der chronischen Hepatitis B basieren auf

unterschiedlichen Prinzipien und lassen sich nicht direkt miteinander vergleichen:

Während die (Peg)-IFNa-Therapie aufgrund des Nebenwirkungsprofils nur über

einen begrenzten Zeitraum erfolgen kann, werden die Nukleos(t)idanaloga in der

Regel zur Langzeittherapie eingesetzt, da es bei Kurzzeitanwendung nach Absetzen

der Therapie meist zu einem virologischen Relaps kommt. Das Prinzip der (Peg)-

IFNa-Therapie basiert auf der immunologischen Induktion einer anhaltenden

Remission bei begrenzter Therapiedauer (z. B. über 6–12 Monate). Im Gegensatz

dazu ist das Ziel der Langzeittherapie mit Nukleos(t)idanaloga die anhaltende

Inhibierung der Virusreplikation. Eine primäre Kombinationstherapie von

Nukleos(t)idanaloga oder von (Peg)-IFNa plus Nukleos(t)idanalogon ist bisher nicht

etabliert.

Durch die Einführung der neueren und im Vergleich zu Adefovir und Lamivudin

stärker antiviral wirksamen Inhibitoren der HBV-Polymerase (Entecavir, Tenofovir

und Telbivudin) konnte das Problem der Resistenzentwicklung bei unvorbehandelten

Patienten deutlich reduziert werden. Resistenzentwicklungen gegenüber Entecavir

wurden im Langzeitverlauf über 6 Jahre bei nur 1,2% gefunden. Für Tenofovir sind

bisher keine Resistenzentwicklungen beschrieben worden. Unter einer

Telbivudintherapie liegen die Resistenzraten bei < 5% im Langzeitverlauf, wenn ein

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komplettes virologisches Ansprechen zur Therapiewoche 24 erreicht worden ist. Im

Gegensatz dazu liegt die Entecavirresistenzrate bei Lamivudin-vorbehandelten

Patienten bei ca. 57% nach 6 Jahren.

Um eine Resistenzbildung gegenüber Nukleos(t)idanaloga zu vermeiden, ist eine

Suppression der HBV-DNA unter die Nachweisgrenze innerhalb von 6–18 Monaten

(in Abhängigkeit von der verwendeten Substanz) zu erreichen, andernfalls sollte die

Therapie umgestellt werden. Kommt es unter der Behandlung zu einem bestätigten

Anstieg der HBV-DNA, der höher als eine logarithmische Stufe ist, liegt mit hoher

Wahrscheinlichkeit eine Resistenz vor und die Therapieform muss angepasst

werden, gegebenenfalls muss eine Kombinationstherapie mit einem Nukleosid- und

einem Nukleotidanalogon begonnen werden. Die Kombination von nicht

kreuzresistenten Nukleos(t)idanaloga führt jedoch nicht zu einer Steigerung der

antiviralen Effektivität. Neuere Studien belegen, dass auch in der Resistenzsituation

eine Monotherapie mit Nukleos(t)idanaloga ebenso effektiv durchgeführt werden

kann, wie bei bisher unvorbehandelten Patienten, wenn die verwendete Substanz

eine volle Suszeptibilität gegenüber der resistenten HBV-Variante besitzt (Beispiel:

Tenofovir bei Lamivudinresistenz).

Die Notwendigkeit einer Kombinationstherapie mit Nukleos(t)idanaloga bei Patienten

mit Resistenzentwicklung oder inkomplettem Ansprechen wird daher zunehmend

kritisch gesehen. Auch die Sicherheit der langfristigen Kombinationstherapie ist

wenig untersucht.

Die Kombination aus Peg-IFNa plus Nukleos(t)idanalogon stellt einen interessanten

Ansatz dar, der in zukünftigen Studien weiter evaluiert werden sollte, da diese

Kombination gegenüber der jeweiligen Monotherapie eine erhöhte antivirale Effizienz

besitzt. Es wird zu prüfen sein, ob auch andere Endpunkte wie der HBsAg-Verlust

langfristig dadurch günstig beeinflusst werden können.

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Tab. 1: Übersicht über die in Deutschland zugelassenen Therapeutika zur Behandlung der chronischen Hepatitis B Substanz Handelsname Dosierung Empfohlene Therapiedauer1 HBeAg-positive

Patienten HBeAg-negative Patienten

Interferon-alfa Peg-Interferon-alfa-2a Pegasys®2 180 µg s.c. 1 x pro Woche 48 Wochen 48 Wochen

Interferon-alfa-2a Roferon®-A 3 x 5–6 Mio. IE s.c. pro Woche 4–6 Monate 12 Monate Interferon-alfa-2b Intron A® 5–6 Mio. IE s.c. täglich,

oder 9–10. Mio. IE s.c. 3 x pro Woche 4–6 Monate 12 Monate

- Nukleosidanaloga

Lamivudin Zeffix® 100 mg p.o. pro Tag Telbivudin Sebivo® 600 mg p.o. pro Tag Entecavir Baraclude® 0,5 mg pro Tag bei unvorbehandelten Patienten4

1,0 mg/Tag bei Lamivudin-Resistenz5 Nukleotidanaloga

Adefovir Hepsera® 10 mg p.o. pro Tag Tenofovir Viread® 245 mg p.o. pro Tag

12 Monate über HBeAg-

Serokonversion

Nicht definiert, zeitlich unlimitiert (mind. 4–5 Jahre).

Bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose bzw. Zirrhose wird eine

Dauertherapie3 bzw. Fortführung der Therapie bis zur HBsAg-

Serokonversion empfohlen.

1 Bei nicht ausreichendem virologischem Ansprechen sollte in Abhängigkeit von der verwendeten Substanz nach 6- bis ca. 12-monatiger Therapiedauer ein alternatives Therapieschema erwogen werden.

2 Peg-Interferon-alfa-2b (PegIntron®) ist ebenfalls bei chronischer Hepatitis B wirksam, jedoch zurzeit für diese Indikation in Deutschland nicht zugelassen. 3 Cave: Schwere Reaktivierungen nach Absetzen möglich (in Einzelfällen fulminantes Leberversagen bei Patienten mit fortgeschrittener Fibrose). 4 Bei unvorbehandelten Patienten mit sehr hoher Viruslast (> 108 IU/ml) kann der primäre Einsatz der 1-mg-Dosierung vorteilhaft sein. 5 Entecavir wird heutzutage bei Lamivudinresistenz nicht mehr primär empfohlen, da in dieser Situation bei Monotherapie mit Entecavir hohe Resistenzraten

gegen Entecavir beobachtet wurden.

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Diagnostik und Therapie autoimmuner Leber- und Gallenwegserkrankungen

C.P. Strassburg

Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische

Hochschule Hannover

Die autoimmunen Lebererkrankungen werden in 3 Krankheitsbilder unterteilt: die

Autoimmunhepatitis (AIH), die primär biliäre Zirrhose (PBC) und die primär

sklerosierende Cholangitis (PSC) (11). Sie zeigen unbehandelt eine Progression zur

Leberzirrhose. Die AIH war die erste chronische Lebererkrankung, bei der eine

konservative Therapie eine dauerhafte Remission erreichen konnte.

Definition und Diagnose der Autoimmunhepatitis (AIH) Die Diagnose der AIH ist gekennzeichnet durch eine Ausschlussdiagnostik anderer

Lebererkrankungen (1). Die serologische Subklassifikation der AIH hat keinen

Einfluss auf die Therapiestrategie. Es sind zu 70–80% Frauen betroffen. Die

Immunglobuline im Serum sind erhöht (7, 12). Hinweisend sind Autoantikörper, die

überlappend auftreten können und auch bei viralen Hepatitiden vorkommen. Die AIH

ist serologisch heterogen und kann prinzipiell in 3 Untergruppen unterteilt werden:

die, die antinukleäre Autoantikörper und Antikörper gegen glatte Muskelzellen (ANA,

SMA) aufweisen (AIH Typ 1), die, die durch Leber-Niere-mikrosomale Autoantikörper

(LKM-1) gekennzeichnet sind (AIH Typ 2), oder die, bei der Antikörper gegen

lösliches Leberantigen/Leber-Pankreas-Antigen (SLA/LP) nachweisbar sind (AIH Typ

3). Am häufigsten ist die ANA-positive AIH (12).

Standardtherapie der AIH Ziel der Therapie ist die Induktion und Erhaltung einer Remission. Sie ist indiziert,

wenn die Aminotransferasen erhöht sind, histologisch multilobuläre oder

Brückennekrosen auftreten oder auch wenn erhebliche hepatische oder

extrahepatische Symptome vorliegen. Gleich effektiv ist die Monotherapie aus

Prednisolon oder die Kombinationstherapie mit Azathioprin. Die Entscheidung zur

Kombinationstherapie orientiert sich am Risikoprofil des Patienten (Schwangerschaft,

metabolisches Syndrom, Diabetes mellitus, Osteoporose). Eine Remissionsinduktion

gelingt in 87% der Fälle innerhalb von 3 Jahren. Allerdings ist die Rückfallrate mit

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70% innerhalb von 3 Jahren nach Absetzen der Immunsuppression erheblich. Das

10-Jahres-Überleben in Remission beträgt 90%. Ist innerhalb von 4 Jahren keine

Remission erreichbar, bleibt die Lebertransplantation.

Das Problem der Remissionsinduktion

In etwa 10% der Fälle gelingt eine Remissionsinduktion nicht. Hier werden alternative

immunsuppressive Therapeutika eingesetzt: Ciclosporin A, Cyclophosphamid,

Mycophenolsäure, Tacrolimus (FK506). Diese Immunsuppressiva sind wegen ihres

ungünstigen Nebenwirkungsprofils jedoch Studien an hepatologischen Zentren

vorbehalten.

Das Problem der Remissionserhaltung

Mit dem Ziel des Steroidsparens konnte gezeigt werden, dass eine

Remissionserhaltung (aber nicht eine Remissionsinduktion) mit Azathioprin-

Monotherapie (2 mg/kg/KG/Tag p. o.) erreicht werden kann. Eine weitere Möglichkeit

zur potenziellen Verminderung von Steroidnebenwirkungen ist die Anwendung des

topischen Steroids Budesonid. Dessen Vorteile werden in einem über 90%igen

hepatischen First-pass-Metabolismus gesehen, was bei portosystemischen Shunts

und fortgeschrittener Zirrhose eingeschränkt ist. Bei gering ausgeprägter

Leberfibrose und damit eher geringerem Risiko von portosystemischen

Shuntverbindungen kann zur Remissionserhaltung Budesonid eingesetzt werden,

das einen hohen hepatischen First-pass-Metabolismus aufweist und typische

Steroidnebenwirkungen reduzieren oder verhindern helfen kann. Ein erster Bericht

von 10 Patienten, die mit konventioneller Therapie keine Remission erreichten, führt

zu einer zurückhaltenden Beurteilung der Budesonidtherapie. In der Folge wurde in

einer Studie dokumentiert, dass Budesonid zur Remission bei nicht vorbehandelten

Patienten führen kann. In der bislang größten prospektiven randomisierten

Therapiestudie der AIH, in die 207 Patienten aus 30 Zentren eingeschlossen wurden,

zeigte sich, dass Budesonid in der Kombination mit Azathioprin eine komplette

Remissionen erreichte. Die Budesonid-Kombinationsbehandlung wurde gegen die

Kombination aus Prednison und Azathioprin randomisiert, wobei nach 6 Monaten

Behandlungsdauer eine open-label-Weiterbehandlung des Prednisonarms erfolgte.

Eine komplette Remission war als Normalisierung der Aminotransferasen und das

Fehlen von Steroidnebenwirkungen definiert. Ein komplettes Ansprechen wurde im

Budesonidarm nach 12 Monaten in 60,2% beobachtet (Prednison: 49,4%), eine

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biochemische Remission in 68% (Prednison: 50,6%). Unter den Patienten, die nach

6 Monaten auf Budesonid gewechselt wurden, reduzierten sich die

Steroidnebenwirkungen von 40,2% auf 18,4%. Diese Daten belegen, dass

Budesonid in der Therapie der AIH effektiv ist und künftig eine zunehmend wichtigere

Rolle spielen wird.

Diagnose der primär biliären Zirrhose (PBC) Die Diagnose der PBC erfolgt durch den serologischen Nachweis antimitochondrialer

Antikörper (AMA mit PDH-E2- oder BCKD-E2-Spezifität), das cholestatische

Leberenzymprofil, eine Immunglobulin-M-Erhöhung im Serum sowie durch den

histologischen Nachweis einer entzündlichen Gallenwegsbeteiligung (10).

Sonografisch und in der endoskopisch retrograden Cholangiografie (ERC) sind die

Gallenwege nicht erweitert. Auffällig ist die hohe Anzahl von extrahepatischen

Erkrankungen (Tab. 1).

18

Serologische Befunde Autoantigene

Antimitochondriale Autoantikörper

Pyruvatdehydrogenase (PDH-E2)

Verzweigtkettenketosäuredehydrogenase

(BCKD-E2)

Antinukleäre Autoantikörper

anti-SP100

anti-gp210

anti-Laminin-B-Rezeptor

anti-nucleoporin p62

Extrahepatische Manifestationen

Sicca-Syndrom/Sjögren-Syndrom

rheumatoide Arthritis

Autoimmunthyreoiditis

mixed connective tissue disease (MCTD)

CREST-Syndrom

Polymyalgie

chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)

systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Leberhistologie bei AMA-Negativität: zur Unterstützung der Diagnostik

(Gallenwegsbeteiligung? Granulome?)

bei AMA-Positivität: fakultativ, nur für Fibrosegrad („Staging“) und

entzündliche Aktivität („Grading“)

Die Reihenuntersuchung (Screening) der AMA erfolgt durch Immunfluoreszenz, die durch Western

blot und enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) spezifiziert werden. In 5% treten AMA-nega-

tive Fälle auf, in denen ANA zur weiteren Diagnosefindung beitragen können. Die extrahepatischen

Manifestationen können den Symptomen der PBC zeitlich deutlich vorausgehen.

Tab. 1: Diagnostik der primär biliären Zirrhose

Standardtherapie der PBC

Eine immunsuppressive Behandlung der PBC ist in der überwiegenden Mehrzahl der

Patienten nicht erfolgreich. Die Standardbehandlung besteht aus der oralen Gabe

von 13–15 mg/kg KG/Tag Ursodeoxycholsäure (UDCA). Sie führt zur Besserung der

biochemischen Serumparameter einschließlich des Bilirubins (Mayo-Prognose

19

modell), des Überlebens, aber nicht der portalen Hypertension. Die Datenlage zum

Einfluss von UDCA ist kontrovers, allerdings ist besonders bei früher Behandlung ein

prognostisch günstiger Effekt zu erwarten. Durch UDCA wenig beeinflusst werden

Müdigkeit und Osteoporose (9).

Diagnose der primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Die PSC zeichnet sich durch eine progressive Destruktion großer intra- und

extrahepatischer Gallenwege aus und betrifft in 64% der Fälle Männer mit einem

Altersmaximum zwischen 25 und 45 Jahren. Auffallend häufig ist die Colitis ulcerosa

(CU) (England 71%, Schweden 72%, eigene Patienten Hannover 52%) mit der PSC

assoziiert, seltener der Morbus Crohn (eigene Patienten Hannover 11%) (2, 16).

CED-Patienten mit auffälligen Leberwerten (ca. 5%) sollten auf eine PSC untersucht

werden. Die CU bei PSC-Patienten ist häufiger durch eine klinisch inapparente

Pankolitis, eine „backwash ileitis“ und durch rektale Aussparung gekennzeichnet.

Das Dysplasierisiko ist deutlich erhöht. Das Krankheitsbild der PSC ist durch

Oberbauchbeschwerden, Pruritus, Anorexie und Fieber gekennzeichnet, wobei bis

zu 50% der Patienten asymptomatisch sein können. Die Diagnose gründet sich

neben der Cholestase auf die charakteristischen Befunde der ERC sowie der

Leberbiopsie (Ringfibrose der Gallenwege). Serologisch können atypische

antineutrophile zytoplasmatische Autoantikörper (xANCA) bei bis zu 80% der

Patienten nachgewiesen werden, die allerdings zur Diagnosesicherung wenig

beitragen. In einer Untergruppe liegt eine sogenannte „small bile duct PSC“ vor (3),

bei der in der ERC keine Gallenwegsauffälligkeiten nachweisbar sind und die eine

bioptische Sicherung erfordert.

Beurteilung der PSC als Präkanzerose

Anders als bei der AIH ist bei der PSC das Karzinomrisiko erhöht (2). Die Diagnose

des Cholangiokarzinoms (CCC) des PSC-Patienten ist ein unbefriedigendes

klinisches Problem (16), da Stenosen entzündlich bedingt sein können,

biochemische Tests und bioptische Verfahren wenig Sensitivität und Spezifität

aufweisen und bildgebende Verfahren bei intramural wachsenden Tumoren insensitiv

sind. Das CCC-Risiko des PSC-Patienten beträgt 1,5% pro Jahr und ist damit 161-

fach höher als bei Gesunden. Darüber hinaus besteht eine 10-fache Erhöhung des

Kolorektalkarzinomrisikos und eine 14-fache Erhöhung des Pankreaskarzinomrisikos

(2). Die Diagnostik der PSC sollte jährliche koloskopische Untersuchungen und

Ultraschalluntersuchungen des Abdomens einschließen.

20

Standardtherapie der PSC

Die PSC ist durch medikamentöse Maßnahmen nicht heilbar. Die Therapie der Wahl

in Früh- und Spätstadien ist die UDCA in höheren Dosierungen als bei der PBC (15–

30 mg/kg/KG/Tag p. o.) (5). Niedrigere Dosierungen (unter 10 mg/kg/KG) scheinen

weniger wirkungsvoll zu sein. Insgesamt wird die UDCA-Therapie der PSC nach

einer neueren Studie, in der allerdings die Patientenzahl nicht ausreichend war,

kontrovers beurteilt. Überdies erscheint unter UDCA das Risiko einer Kolondysplasie

vermindert (14). Bei rezidivierenden Cholangitisschüben, steigendem Bilirubin und

fortschreitender portaler Hypertension bleibt die Lebertransplantation, wobei die PSC

im seit 2006 eingeführten „model of end-stage liver disease“ (MELD)-Score nur

unzureichend abgebildet wird.

Endoskopische Therapie

Die endoskopische Dilatation könnte die Cholestase verbessern. Die Kombination

mit UDCA-Therapie führt zu einer signifikanten Verlängerung des

transplantationsfreien Zeitraums und des Überlebens (9). UDCA alleine erreicht

diesen Effekt nicht.

Overlap-Syndrome Überlappende Syndrome zwischen PSC und AIH sowie PBC und AIH kommen in ca.

10% der Fälle vor. Verbindliche Diagnostik- oder Therapierichtlinien gibt es nicht. Es

empfiehlt sich eine histologische Evaluation, eine Bestimmung des

Autoantikörperprofils (13). Klinisch wird zunächst die führende Komponente

behandelt: Steroide bei ausgeprägter Hepatitis, UDCA bei Cholestase. Beide

Behandlungen können kombiniert werden.

Lebertransplantation AIH, PBC und PSC sind anerkannte Indikationen für eine Lebertransplantation. Bei

der PSC liegt das 10-Jahres-Überleben bei 70% (4), bei der PBC zwischen 67% und

88% (6) und bei der AIH bei 80–90% (16). Die Rezidivrate aller 3 Krankheitsbilder

nach Lebertransplantation beträgt rund 25%.

Literatur: 1. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL,

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21

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23

Akute und chronische Pankreatitis: neue Entwicklungen

P. Layer

Medizinische Klinik, Israelitisches Krankenhaus in Hamburg

1. Akute Pankreatitis

Ätiopathogenese: Die häufigsten Ursachen der akuten Pankreatitis in der

westlichen Welt sind Gallensteine und Alkoholabusus. Die Mechanismen der

Gallenstein-induzierten Form wurden in den letzten Jahren durch mehrere

experimentelle und klinische Studien weiter aufgehellt, sind aber in den Einzelheiten

weiterhin unklar. Ein wichtiger aktueller Befund ist der Nachweis einer biliären

Genese bei einem großen Teil der akut rezidivierenden „idiopathischen"

Pankreatitiden. Auf zellulärer Ebene mehren sich die Hinweise auf eine wichtige

pathogenetische Rolle freier Radikale bei der Induktion und Progression der

Gewebsschädigung.

Klinisches Bild: Die akute Pankreatitis zeigt typischerweise ein schweres

Krankheitsbild und gehört zu den klassischen Differenzialdiagnosen des akuten

Abdomens. Leitsymptom ist der starke, protrahierte Oberbauchschmerz, in vielen

Fällen mit links-betonter gürtelförmiger Ausstrahlung in Rücken oder Schulter. Fast

regelmäßig bestehen Übelkeit und Erbrechen. Das Abdomen ist prall-elastisch

palpierbar („Gummibauch"). Meist bestehen auch Temperaturen bis 38,5° C; dem-

gegenüber ist hohes Fieber untypisch und muss den Verdacht auf eine andere bzw.

zusätzliche Erkrankung richten. Regelmäßig bestehen Hypotonie und Tachykardie, in

schweren Fällen mit dem Vollbild des Volumenmangelschocks. Einblutungen in die

Bauchwand sind stets Ausdruck einer hämorrhagischen Form.

Die Verdachtsdiagnose kann in vielen Fällen allein aufgrund des klinischen Bildes

gestellt werden. Die wichtigsten Ziele der Frühdiagnostik beinhalten: 1. Diagnose-

sicherung und Ausschluss von Differenzialdiagnosen, 2. Bestimmung des Schwere-

grads (zur Prognoseabschätzung) und 3. Differenzierung der Ätiologie (biliär versus

alkoholisch).

Die Diagnosesicherung erfolgt bei typischer Klinik in der Regel durch den Nachweis

von deutlich erhöhten Pankreasenzymaktivitäten im Serum (Amylase, Lipase). Die

bildgebenden Verfahren, insbesondere die Sonografie, zeigen häufig, aber nicht

24

immer, charakteristische Veränderungen; ihr besonderer Wert liegt im Ausschluss

von wichtigen Differenzialdiagnosen. Diese umfassen unter anderem: akute

Cholezystitis, peptisches Ulkus, Mesenterialinfarkt, Strangulationsileus, Aortenaneu-

rysma, aber auch extraintestinale Ursachen wie basale Pleuritis, Herzhinterwand-

infarkt, Nierenkolik.

Zur Abschätzung des Schweregrads haben sich aufwendige Verfahren wie der

Einsatz von Multiscore-Systemen (Ranson, Glasgow, APACHE II etc.) sowie auch

das initiale Kontrastmittel-CT nicht allgemein durchgesetzt. In den meisten Zentren

wurden sie durch einfachere Serummarker wie CRP oder PMN-Elastase abgelöst,

die mit dem Ausmaß der Nekrosen und somit mit klinischem Schweregrad, Verlauf

und Prognose gut korrelieren. Die bildgebenden Verfahren gewinnen dann in der

weiteren Verlaufsdiagnostik große Bedeutung, insbesondere auch um ggf. infizierte

Nekroseareale, Pseudozysten und Abszesse nachzuweisen, z. B. mittels

sonografisch- oder CT-geführter Feinnadelpunktion. Hinweise auf eine biliäre Genese erzwingen bei schwerer Verlaufsform die unverzügliche ERC, ggf. mit der

Konsequenz der Papillotomie und Steinextraktion.

Therapie: Eine spezifische medikamentöse Behandlung existiert gegenwärtig nicht.

Die Verbesserung der Prognose ist auf die Standardisierung einer intensivmedi-

zinischen Basistherapie zurückzuführen, die gezielt durch problemorientierte

Zusatzmaßnahmen zur Prophylaxe und Therapie von Komplikationen ergänzt wird.

Zum Basisprogramm gehören nach der obligaten stationären Einweisung die orale

Nahrungskarenz, die ausreichende parenterale Flüssigkeits- und Elektrolytsub-

stitution und die Schmerzbekämpfung. Die häufigere leichte Verlaufsform ist hiermit

in wenigen Tagen zu stabilisieren.

Problematischer ist hingegen die Behandlung der schweren Form, bei der sich eine

konsequente interdisziplinäre internistisch-chirurgische Betreuung bewährt. Bei der

schweren biliären Pankreatitis ist früh-elektiv (ggf. nach Endosonografie) eine ERCP

mit Papillotomie und Steinextraktion durchzuführen; hierdurch wird der Verlauf

verbessert.

Bei diesen Patienten sollte – trotz uneinheitlicher Studienlage – eine Antibiotikapro-

phylaxe erwogen werden, da hier ab der 2. Woche mit einer zunehmenden

Infektionsrate der Nekrosen zu rechnen ist. Manifeste Infektionen zählen zu den

wichtigsten Prognose-bestimmenden Faktoren, da sie die typischen schweren

Komplikationen der Pankreatitis begünstigen. Auch in diesen Fällen ist die Therapie

25

initial konservativ. Von der noch oft empfohlenen sofortigen chirurgischen

Nekrosektomie raten wir ab.

Die konsequente Prophylaxe bzw. Frühtherapie dieser systemischen und lokalen

Komplikationen ist für die Prognose von entscheidender Bedeutung. Hierzu zählen

zum einen Schock, Niereninsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, metabolische

Entgleisungen und Sepsis, zum anderen Pseudozysten, Blutungen, Abszedierung

bzw. Nekroseninfektion.

Die Kreislaufinsuffizienz entsteht aus dem enormen Volumenverlust in dritte

Räume sowie der massiven systemischen Freisetzung vasoaktiver Mediatoren. Die

Behandlung besteht in hoch dosierter intravenöser Volumensubstitution; mitunter

sind passager Katecholamine notwendig. Ein Nierenversagen kann sowohl bereits

früh als auch erst im weiteren Verlauf auftreten. Therapie der Wahl ist die

Hämodialyse, ggf. als CVVHD.

Eine häufige Komplikation ist die respiratorische Insuffizienz, die meist aus einer

kombinierten Störung der Atemmechanik (reflektorischer Zwerchfellhochstand,

Pleuraerguss) und des Gasaustauschs (Atelektasen, Schocklunge) resultiert. Beim

Auftreten einer arteriellen Hypoxie muss die Indikation zur maschinellen Beatmung

bereits frühzeitig gestellt werden. Mit hoher Letalität behaftet ist die Sepsis, die ihren

Herd meist in Abszessen oder infizierten Nekrosen bzw. Pseudozysten hat und meist

ein chirurgisches Eingreifen erzwingt. Weitere Komplikationen sind Entgleisungen

des Glukose-, Kalium-, Säure-Base- und Kalziumstoffwechsels sowie

Gerinnungsstörungen. Die Problematik der Nekroseninfektion wurde bereits

erwähnt.

Zu den häufigsten lokalisierten Komplikationen zählen Pseudozysten, die eine

große spontane Rückbildungstendenz aufweisen. Sie können aber auch zu

erheblichen Folgekomplikationen führen, z. B. Blutung, Infektion, Thrombose, Ruptur,

Aszites- oder Fistelbildung und mechanischen Problemen wie biliärer oder

duodenaler Obstruktion. Für die Primär- und Sekundärkomplikationen stehen heute

unterschiedliche konservative, interventionelle und chirurgische Therapieverfahren

zur Verfügung, die sich in einem interdisziplinären Vorgehen mit einem

gemeinsamen Therapiekonzept von Gastroenterologen, Chirurgen und Radiologen

optimieren lassen.

26

2. Chronische Pankreatitis

Die Hauptursache der chronischen Pankreatitis ist chronischer Alkoholkonsum, der

sich bei 70–80% der Patienten eruieren lässt. Circa 20% der Patienten haben eine

idiopathische Pankreatitis, entweder eine juvenile Form oder eine Altersform. Andere

definierte Ursachen sind sehr selten.

Das klinische Bild der chronischen Pankreatitis ist in vielen Fällen geprägt durch

einen stadienhaften Verlauf mit Schmerzsyndrom oder Pankreatitisschüben in den

ersten Jahren sowie der Entwicklung einer exokrinen und endokrinen Insuffizienz im

Spätstadium. Entsprechend der variablen klinischen Manifestation sind auch die

Differenzialdiagnosen und das diagnostische Vorgehen abhängig vom

Erscheinungsbild und vom Stadium der Erkrankung. Hierbei ist zu berücksichtigen,

dass das Pankreas eine enorme Reservekapazität aufweist, sodass Funktions-

störungen erst bei > 90%igem Ausfall des Parenchyms fassbar werden.

Entsprechend orientiert sich die internistische konservative Therapie am klinischen

Leitsymptom und am Stadium der Erkrankung: Entscheidend ist die konsequente

Alkoholkarenz, da durch Ausschaltung der ursächlichen Noxe Frequenz und

Heftigkeit der Schmerzschübe reduziert und der Progress der Erkankung verlang-

samt werden können. Auch Nikotinkarenz wird wegen der inzwischen belegten

pathogenetischen Rolle des Rauchens dringend empfohlen.

Ein wesentliches therapeutisches Ziel ist die adäquate medikamentöse

Schmerzbekämpfung. Diese orientiert sich im Wesentlichen an den Empfehlungen

der WHO. Zu beachten ist allerdings, dass bei schweren bzw. refraktären Schmerzen

einerseits die Compliance (Alkohol-/Nikotinkarenz!) hinterfragt werden sollte,

andererseits der chronische Einsatz von Opiaten bei den oft suchtgefährdeten

Patienten immer gegen mögliche endoskopisch-interventionelle oder chirurgische

Ansätze abzuwägen ist.

Ein weiteres Kardinalziel ist die Normalisierung des Ernährungszustands

(Normalisierung der intraluminalen Verdauung, ggf. Behandlung des Diabetes mellitus).

Das Prinzip der Therapie der Maldigestion, die sich meist in der 2. Krankheits-

dekade entwickelt, besteht im Ersatz der Verdauungsenzyme. Hierbei ist die

optimale Substitution der Lipaseaktivität in einer adäquaten galenischen Zubereitung

27

(pH-sensitive Mikropräparationen) von zentraler Bedeutung. Ihre Rolle ergibt sich

aus: 1. dem Fehlen von ausreichenden extrapankreatischen enzymatischen Ersatz-

systemen, 2. dem rascheren Syntheseverlust im Verlauf der Krankheit und 3. aus der

hohen Fragilität gegenüber Pankreasproteasen und Säure. Wichtig sind hierbei

neben einer ausreichenden Dosierung (25–40 kU/Mahlzeit) auch die zeitgerechte,

koordinierte Magenentleerung und die rasche duodenale Freisetzung ins Lumen. Die

Erfolgskontrolle erfolgt primär klinisch (Gewichtsverlauf, Stuhlanamnese). Ein

Therapieversagen erfordert weitergehende differenzialdiagnostische Überlegungen

(unzureichende Dosis, postzibale Asynchronie, Compliance-Probleme, duodenale

Hyperazidität, bakterielle Fehlbesiedelung u. a.).

Der Diabetes mellitus tritt in ca. 30–40% der Fälle im Spätstadium auf und erfordert

meist eine sorgfältige Überwachung infolge der Neigung zu Hypoglykämien; die

Blutzuckerprofile sollten hierbei nicht zu straff eingestellt werden.

3. Autoimmunpankreatitis

In den letzten 10 Jahren hat sich die Autoimmunpankreatitis von einer nur wenig

wahrgenommenen und kaum akzeptierten Entität zu einer wichtigen Differenzial-

diagnose pankreatischer Erkrankungen gewandelt. Das Krankheitsbild ist vor allem

auch wegen seiner enormen differenzialtherapeutischen Implikationen (z. B. konser-

vative Therapie versus Whipple-Operation) von großer klinischer und praktischer

Bedeutung.

Klinik: Die klinische Manifestation lässt oft differenzialdiagnostisch an ein

Pankreaskarzinom denken und ist durch Oberbauchschmerzen, Gewichtsverlust und

häufig durch einen Ikterus charakterisiert. Bei anderen Patienten finden sich eher

Symptome wie bei chronischen, mitunter auch rezidivierenden akuten

(„idiopathischen") Pankreatitiden. In vielen Fällen sind Autoimmunphänomene oder

assoziierte Autoimmunerkrankungen nachweisbar. Es wird vermutet, dass das

Krankheitsbild mehr als ein Drittel der Gruppe der idiopathischen chronischen

Pankreatitiden ausmacht.

Diagnosestellung: Die zur Diagnosesicherung geforderten Kriterien werden in

verschiedenen Ländern unterschiedlich propagiert. Generell gilt aber, dass die

Kombination von mindestens 2 (besser 3!) der folgenden Befunde gefordert wird:

28

– typische bildgebende Befunde (Ultraschall, CT, MR, ERCP);

– Zeichen der Autoimmunität in der Serologie (insbesondere Erhöhung von IgG4);

– suspekte Befunde im zytologischen Aspirat bzw. in der Histologie;

– überzeugendes therapeutisches Ansprechen auf systemische Steroide.

Darüber hinaus gibt es suggestive Begleitbefunde, welche die Diagnose nahelegen

können, so z. B. die cholangitische Beteiligung der extra- und/oder hepatischen

Gallenwege sowie die Assoziation mit Autoimmunerkrankungen wie oben erwähnt.

Dennoch erweist sich die Diagnosesicherung oft als schwieriges Problem; in

unklaren Konstellationen empfiehlt sich dringend die Vorstellung in einem Zentrum,

um dem Patienten einerseits ggf. eine unnötige Operation zu ersparen, aber ihm

andererseits diese nicht fälschlich vorzuenthalten.

Therapie: Obwohl Spontanremissionen auftreten können, sind Kortikosteroide heute

die Therapie der Wahl. Diese sind innerhalb der ersten 2–4 Wochen praktisch immer

wirksam. Zu Dosierungen und Therapiedauer gibt es allerdings keine gesicherten

Empfehlungen. Es gibt Hinweise, dass die Erkrankung nach Absetzen der Steroid-

behandlung in mehr als 50% innerhalb eines Jahres rezidiviert, wobei ein erneuter

Steroidstoß auch zwei Drittel der Rezidive erfolgreich behandeln kann. Umgekehrt

benötigt etwa ein Drittel der Patienten eine Immunsuppression (generell mit

Azathioprin; zu anderen Substanzen liegen nur wenige Berichte vor).

Manifestationen mit primärer Beteiligung der Gallenwege und Cholestase sind mit

einem schweren Verlauf korreliert und erzwingen initial häufig eine intensivere

medikamentöse Therapie sowie nicht selten ein passageres Stenting der großen

Gallengänge.

29

Gender-Aspekte in der Viszeralmedizin

G. Möslein

Allgemein- und Viszeralchirurgie, HELIOS St. Josefs-Hospital Bochum-Linden,

Bochum

Überall wird sie propagiert – die „individualisierte Therapie“. Es gibt genomweite

Assoziationsstudien, die die statistische Signifikanz genetischer Alterationen auf eine

phänotypische Auswirkung untersuchen. Trotz der schier unermesslichen Daten aus

molekulargenetischem Profiling wird oft die wichtigste Genotyp-Phänotyp-Beziehung

unter medizinischen Gesichtspunkten im klinischen Alltag fast regelhaft übersehen.

Männer und Frauen sind verschieden und dies betrifft auch Gesundheit und

Krankheit.

In der jüngsten Vergangenheit mehrten sich die Erkenntnisse über diese

Unterschiede aus dem Bereich der Kardiologie. Von verschiedenen Symptomen,

beispielsweise bei Auftreten eines Herzinfarkts, bis hin zu kompletten – gefährlichen

– Unterschieden im Ansprechen auf Digitalis-Präparate. Man stellte fest, dass sich

diese Arzneimittel in Körpern von Frauen anders verteilen und an Männern getestete

Arzneimittelgaben zu einer Überdosierung mit den entsprechenden Nebenwirkungen

führen können. Gender-Medizin versucht systematisch, die geschlechtsspezifischen

Einflussfaktoren auf die Entstehung und den Verlauf einer Erkrankung auf

Risikofaktoren, Diagnostik und Therapie zu erforschen. Die geschlechterspezifischen

Unterschiede bei Gesundheit und Krankheit werden umso sichtbarer, je älter die

Menschen werden – ein Phänomen unserer Gesellschaft. Höchste Zeit also (wie

geschehen) eine umfassende Datenbank, die an der Charité der Universitätsklinik in

Berlin angesiedelt ist, zu etablieren, um systematisch nach Unterschieden zu

fahnden. Nur so kann eine systematische Analyse, die verschiedene Organsysteme

analysiert auch Frauen eine evidenzbasierte Medizin zuteil werden lassen.

Frauen werden beispielsweise älter als Männer. Zum einen ist die Ursache hierfür

zum Teil verhaltensbedingt, z. B. durch die Bereitschaft, Präventionsmaßnahmen in

Anspruch zu nehmen, oder durch berufliche Risiken der Männer. Zum anderen, so

der Kenntnisstand heute, sind es aber auch reale Unterschiede. Der englische

30

Begriff „gender“ umfasst sowohl die biologischen als auch die psychosozialen

Aspekte der Geschlechtszugehörigkeit.

Frauen werden älter als Männer – lt. statistischem Bundesamt waren 2009 in

Deutschland mehr als 56% der > 60-jährigen Menschen Frauen. Hier spielt neben

der Geschlechterrolle auch eine soziale Rolle eine Bedeutung. Für fast alle

Todesursachen und alle Altersgruppen gilt, dass Männer früher sterben als Frauen.

Ein wesentlicher Grund für das vorzeitige Versterben ist die männliche

Risikobereitschaft, die zu einer wesentlich höheren Sterblichkeit bei jungen Männern

führt. Bei den älter werdenden Männern nehmen Herz-Kreislauf-Erkrankungen einen

wichtigen Platz ein. Weiblichen Geschlechtshormonen kommt offensichtlich eine

schützende Wirkung für ganz verschiedene Erkrankungen zu. Männer neigen bei

Infektionen beispielsweise mehr zu Komplikationen wie Sepsis und

Multiorganversagen. Frauen haben zwar seltener Herzinfarkte, sterben aber häufiger

daran. Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose oder rheumatoide Arthritis

betreffen etwa 8% der Bevölkerung: 78% der Betroffenen sind Frauen. Diese hohe

Prävalenz der Autoimmunerkrankungen bei Frauen kann Ergebnis der Interaktion

zwischen Hormonen und dem Immunsystem sein.

Da der Aspekt der biologischen Unterschiede zwischen Männern und Frauen bisher

unbeachtet blieb, fehlen auch gute Zahlen für einen evidenzbasierten

Erkenntnisgewinn. In vielen Studien wird gar nicht aufgeführt, um welches

Geschlecht es sich bei den Probanden handelte. Vor allem früher wurden die

allermeisten Studien mit männlichen Probanden durchgeführt. Um Unterschiede zu

erfassen, sind demnach primär große Datenbanken mit klinischen Informationen

erforderlich, um statistisch relevante Ergebnisse zu erforschen. Ein Beispiel für einen

Erkenntnisgewinn aus solchen Datenbanken liefert die Erfassung der Ergebnisse der

Vorsorgekoloskopie, die in Deutschland auf vorbildliche Weise von den

Krankenkassen empfohlen und finanziert wird. Im Zuge einer Qualitätssicherung

konnten valide Ergebnisse generiert werden.

Kolligs et al. aus München analysierten die Ergebnisse bei 625.918 Patienten, die

sich zwischen 2006 und 2008 einer Dickdarmspiegelung unterzogen hatten.

Fortgeschrittene neoplastische Veränderungen wurden bei 4,6% festgestellt. Die

Daten stammen einerseits aus den Ergebnissen der Vorsorgekoloskopien,

31

andererseits aus Darmspiegelungen, die in allen Altersgruppen wegen Beschwerden

veranlasst wurden und auch aus den Darmspiegelungen, die nach einem positiven

Haemoccult-Test veranlasst wurden. Wenn man nach diesen Unterschieden fahndet

und die Literatur durchforstet, so werden immer wieder Signifikanzen festgestellt, die

einen Einfluss auf die Entstehung, aber auch die Behandlung des Kolonkarzinoms

haben. Bei der familiären Variante des Kolonkarzinoms, dem sogenannte Lynch-

Syndrom, weisen Frauen einen protektiven Effekt auf und erkranken seltener und

später an Kolonkarzinomen als Männer. Bei der Therapie eines fortgeschrittenen

Kolonkarzinoms mit EGFR (epidermal growth factor receptor) führen funktionelle

Polymorphismen zu gegensätzlichen prognostischen Implikationen für männliche und

weibliche Patienten.

Zum Teil fehlen noch die harten evidenzbasierten Daten, um unterschiedliche

Vorsorge- oder Behandlungskonzepte für Patienten mit Erkrankungen in der

Viszeralmedizin festzulegen. Im Sinne einer Prognoseverbesserung beider

Geschlechter, aber auch einer Effizienzsteigerung des kostengeplagten

Gesundheitssystems, muss die Gender-Forschung Eingang in den klinischen Alltag

finden. Konkrete Beispiele für bereits heute einzufordernde unterschiedliche

Behandlungskonzepte werden an konkreten Beispielen vorgestellt.

32

Morbus Crohn – aktuelle Kontroversen

B. Siegmund

Medizinische Klinik I, Charité – Universitätsmedizin, Campus Benjamin Franklin

(CBF), Berlin

Die Erstdiagnose eines Morbus Crohn wird in der Mehrheit bei jüngeren Patienten

gestellt, begleitet sie also für den Rest ihres Lebens und erfordert daher langfristig

ausgerichtete Therapiekonzepte, deren primäre Ziele eine hohe Lebensqualität bei

möglichst geringer Krankheitsaktivität und Komplikationen beinhaltet. Dass wir diese

Ziele mit medikamentöser Therapie erreichen können, verdeutlicht eine kürzlich

publizierte populationsbasierte Kohorte von Patienten aus Cardiff, bei denen der

Verlauf des Morbus Crohn in 3 Zeiträumen untersucht wurde: 1986–1991, 1992–

1997 und 1998–2003. Vergleicht man diese 3 Zeiträume, so nahm der Einsatz

immunsuppressiver Medikamente im Verlauf signifikant zu, wobei die mediane Dauer

bis zur Erstgabe von Thioguaninen abnahm. Gleichzeitig nahm der Anteil der

Patienten mit langfristiger Steroidtherapie ab (1). Die Einflüsse auf die kumulative

Operationswahrscheinlichkeit werden in dieser und einer älteren Arbeit kontrovers

diskutiert (1, 2). Implizieren diese Daten, dass wir alle Patienten möglichst früh

aggressiv immunsuppressiv behandeln sollen, oder welche anderen Faktoren sollten

mit in Betracht gezogen werden, wenn wir bei unseren Patienten differenzierte

Therapieentscheidungen treffen?

Einfache Überlegungen, die auf einer älteren Arbeit basieren, zeigen, dass zu Beginn

der Erkrankung die Entzündung im Vordergrund steht und erst im Verlauf

mutmaßlich als Resultat der Entzündung die Komplikationen wie Stenosen und

Fisteln entstehen (3). Einzelne Risikofaktoren konnten identifiziert werden, die mit

einem hohen Risiko für einen komplizierten Verlauf innerhalb von 5 Jahren assoziiert

sind. Hierzu gehören das junge Alter bei Erstdiagnose, der ileokolische Befall,

perianale Läsionen sowie der Steroidbedarf beim ersten Schub (4).

Wie sollen wir nun behandeln? Die Daten der SONIC-Studie sowie eine retrospektive

französische Beobachtungsstudie zeigen, dass bei Immunsuppressiva-naiven

Patienten auch nach 1 Jahr die Kombinationstherapie Thioguanin plus Infliximab der

jeweiligen Monotherapie für die Remissionsinduktion und die Remissionserhaltung

33

signifikant überlegen ist (5, 6). Aus diesen Daten jedoch die praktische Konsequenz

zu ziehen, alle Patienten, die Immunsuppressiva-naiv sind, kombiniert zu behandeln,

ist nicht sinnvoll, da mit der Kombinationstherapie auch eine Zunahme der

Komplikationen auf lange Sicht zu erwarten ist. Eine frühe Eskalation bei

Therapieversagen der Monotherapie sollte jedoch basierend auf diesen Daten

erfolgen. Grundsätzlich deuten die verfügbaren Studien darauf hin, dass eine

Abheilung der Mukosa einen prognostisch günstigen Faktor darstellt und dies eher

bei Patienten erreicht wird, die eine kürzere Krankheitsdauer haben (7, 8). Kritisch

anzumerken bleibt an dieser Stelle, dass die Mukosaheilung nie der primäre

Endpunkt dieser Studien war und damit diese Schlussfolgerungen durch aktuell

laufende Studien bestätigt werden müssen. Ebenfalls entscheidend wird sein, bei

vorliegender Remission klare Exitstrategien für eine Therapiedeeskalation oder sogar

Therapiepause zu entwickeln.

Eine weitere Kontroverse stellt die postoperative Rezidivprophylaxe vor, die im

Idealfall innerhalb von 2 Wochen nach der Operation eingeleitet werden sollte. Dass

wir diese Therapie bei Patienten mit einem vorherigen komplizierten Verlauf und

entsprechenden Risikofaktoren einleiten, steht nicht zur Diskussion. Soll aber nach

jeder Ileozökalresektion eine medikamentöse Therapie eingeleitet werden? Eine

Metaanalyse zu Azathioprin zeigt, dass dies mit Azathioprin möglich ist (9, 10).

Pilotstudien zeigen, dass auch anti-TNF-Strategien hier effektiv sind (11). Eine

weitere Pilotstudie zeigt aber gleichzeitig, dass wenn ein endoskopisches Rezidiv

postoperativ erkannt wird, der Einsatz von anti-TNF-Strategien ebenfalls wirksam ist

(12). Kontrollierte Studien wären für diese Fragestellung wünschenswert. Bis dahin

könnte man sich für den bislang unkomplizierteren Verlauf auch auf eine

endoskopische Überwachung im Verlauf einigen und davon die weitere

medikamentöse Therapie abhängig machen.

Die Therapie des Morbus Crohn bietet zunehmend mehr Möglichkeiten, erfordert

aber auch das kritische Abwägen von Risikofaktoren, dem zu erwartenden

Krankheitsverlauf und möglichen Nebenwirkungen bei den Therapieentscheidungen.

Wie an den oben diskutierten Punkten zu erkennen, fehlen aktuell für einen Teil der

Kontroversen klare Aussagen. Die Vielzahl der Studien der letzten Jahre zeigt aber

gleichzeitig auf, dass hier viel in Bewegung ist und mit einigen Antworten in naher

Zukunft gerechnet werden darf.

34

Literatur: 1. Ramadas AV, Gunesh S, Thomas GA, Williams GT, Hawthorne AB. Natural

history of Crohn's disease in a population-based cohort from Cardiff (1986–2003): a study of changes in medical treatment and surgical resection rates. Gut. 2010; 59: 1200–1206.

2. Cosnes J, Nion-Larmurier I, Beaugerie L, Afchain P, Tiret E, Gendre JP. Impact

of the increasing use of immunosuppressants in Crohn's disease on the need for intestinal surgery. Gut. 2005; 54: 237–241.

3. Cosnes J, Cattan S, Blain A, Beaugerie L, Carbonnel F, Parc R, Gendre JP.

Long-term evolution of disease behavior of Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis. 2002; 8: 244–250.

4. Van Assche G, Dignass A, Panes J, Beaugerie L, Karagiannis J, Allez M,

Ochsenkühn T, Orchard T, Rogler G, Louis E, Kupcinskas L, Mantzaris G, Travis S, Stange E; European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO). The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn's disease: Definitions and diagnosis. J Crohns Colitis. 2010; 4: 7–27.

5. Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, Mantzaris GJ, Kornbluth A,

Rachmilewitz D, Lichtiger S, D'Haens G, Diamond RH, Broussard DL, Tang KL, van der Woude CJ, Rutgeerts P; SONIC Study Group. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn's disease. N Engl J Med. 2010; 362: 1383–1395.

6. Sokol H, Seksik P, Carrat F, Nion-Larmurier I, Vienne A, Beaugerie L, Cosnes J.

Usefulness of co-treatment with immunomodulators in patients with inflammatory bowel disease treated with scheduled infliximab maintenance therapy. Gut. 2010; 59: 1363–1368.

7. Baert F, Moortgat L, Van Assche G, Caenepeel P, Vergauwe P, De Vos M,

Stokkers P, Hommes D, Rutgeerts P, Vermeire S, D'Haens G; Belgian Inflammatory Bowel Disease Research Group; North-Holland Gut Club. Mucosal healing predicts sustained clinical remission in patients with early-stage Crohn's disease. Gastroenterology. 2010; 138: 463–468.

8. Colombel JF, Schreiber S, Rutgeerts P, Sandborn WJ, Yang HJ, Lomax, KG,

Pollak JF, Thakkar RB, Camez A, Huang B, Zhou Q, Mulani P, Chao J. Duration of Crohn's disease affects mucosal healing in adalimumab-treated patients: results from EXTEND. J Crohns Colitis. 2010; 4: S36.

9. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, Ardizzone S, D'Haens G, Hanauer SB, Herfarth H,

Lémann M, Colombel JF. Azathioprine and 6-mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in Crohn's disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol. 2009; 104: 2089–2096.

35

10. Reinisch W, Angelberger S, Petritsch W, Shonova O, Lukas M, Bar-Meir S, Teml A, Schaeffeler E, Schwab M, Dilger K, Greinwald R, Mueller R, Stange EF, Herrlinger KR; International AZT-2 Study Group. Azathioprine versus mesalazine for prevention of postoperative clinical recurrence in patients with Crohn's disease with endoscopic recurrence: efficacy and safety results of a randomised, double-blind, double-dummy, multicentre trial. Gut. 2010; 59: 752–759.

11. Regueiro M, Schraut W, Baidoo L, Kip KE, Sepulveda AR, Pesci M, Harrison J,

Plevy SE. Infliximab prevents Crohn's disease recurrence after ileal resection. Gastroenterology. 2009; 136: 441–450.

12. Yamamoto T, Umegae S, Matsumoto K. Impact of infliximab therapy after early

endoscopic recurrence following ileocolonic resection of Crohn's disease: a prospective pilot study. Inflamm Bowel Dis. 2009; 15: 1460–1466.

36

Kollagene und lymphozytäre Kolitis – ein Update

S. Miehlke

Magen-Darm-Zentrum, Internistische Kooperation Eppendorf, Hamburg

Die kollagene und die lymphozytäre Kolitis sind Formen der mikroskopischen Kolitis,

die in ihrer klinischen Bedeutung derzeit noch deutlich unterschätzt werden.

Leitsymptom ist die nicht-blutige, wässrige Diarrhö, häufig treten auch nächtliche

Durchfälle, Abdominalschmerzen, Gewichtsverlust und imperativer Stuhldrang auf.

Es besteht eine weibliche Prädominanz, das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen

60 und 65 Jahren. Die mikroskopische Kolitis führt bei den betroffenen Patienten zu

einem erheblichen Leidensdruck und zu einer signifikanten Reduktion der

Lebensqualität, vergleichbar mit der Colitis ulcerosa. Der endoskopische Befund ist

üblicherweise unauffällig, die Diagnose kann nur histologisch gesichert werden.

Charakteristisch sind eine lymphoplasmazelluläre Inflammation der Lamina propria,

ein degeneriertes Oberflächenepithel sowie ein verdicktes subepitheliales

Kollagenband (kollagene Kolitis) oder eine Vermehrung intraepithelialer

Lymphozyten (lymphozytäre Kolitis).

Neuere epidemiologische Untersuchungen aus Nordeuropa und Nordamerika

bestätigen, dass die Inzidenz und Prävalenz der mikroskopischen Kolitis zunimmt

und inzwischen ein mit dem Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa vergleichbares

Niveau erreicht hat. Durch die klinische Überlappung mit dem Reizdarmsyndrom ist

darüber hinaus von einer relevanten Dunkelziffer auszugehen. Die Ätiologie und

Pathogenese der mikroskopischen Kolitis ist nicht geklärt. Diskutiert wird eine

abnorme immunologische Reaktion auf exogene/luminale Faktoren (Infektionen,

Gallensäuren, Medikamente etc.) bei prädisponierten Personen.

Die Therapie der mikroskopischen Kolitis zielt vor allem auf die rasche

Symptombefreiung, die Normalisierung der Lebensqualität und die Verhütung des

klinischen Rezidivs. Die beste Evidenz für die Therapie der kollagenen und der

lymphozytären Kolitis existiert bisher für Budesonid, das in mehreren randomisierten,

plazebokontrollierten Studien eine hohe Effektivität in der Remissionsinduktion und in

der Remissionserhaltung gezeigt hat. Nach Auffassung der im September 2010

gegründeten Europäischen Expertengruppe (EMCC) ist Budesonid das Mittel der

37

Wahl für alle Patienten mit moderater bis schwerer Symptomatik. Initial sollte mit

9 mg täglich für 6–8 Wochen behandelt werden. Nach einem Auslassversuch sollte

im Fall eines Rezidivs erneut mit Budesonid behandelt und eine dauerhafte

Remissionserhaltung in möglichst niedriger Dosis (3–6 mg täglich) angestrebt

werden. Antidiarrhoika können bei leichter Symptomatik oder additiv bei Bedarf

eingesetzt werden. Der Stellenwert anderer therapeutischer Ansätze

(Aminosalizylate, Bismut, Cholestyramin, Immunsuppressiva, anti-TNFα-Antikörper)

ist bisher nicht gesichert. Das weitere therapeutische Vorgehen bei

Budesonidversagern oder bei Budesonidabhängigkeit ist nicht evidenzbasiert und

muss in Abhängigkeit von der Symptomatik individuell entschieden werden.

In der Zukunft sollten Anstrengungen unternommen werden, das Bewusstsein für die

mikroskopische Kolitis weiter zu schärfen, die Ätiologie und Pathogenese dieser

chronisch entzündlichen Darmerkrankung besser zu verstehen und therapeutische

Alternativen für Budesonidversager und für die Langzeittherapie zu etablieren.

38

Divertikulitis und Clostridium-difficile-Colitis

V. Groß

Medizinische Klinik II, Klinikum St. Marien, Amberg

Die Häufigkeit der Kolondivertikulose steigt mit zunehmendem Alter an. Weitere

Risikofaktoren sind Ballaststoffmangel, hoher Fleischverzehr, Übergewicht sowie

Bewegungsmangel. Circa 75% der Divertikelträger bleiben asymptomatisch, ca. 25%

entwickeln Symptome bzw. Komplikationen. Dazu zählen die Divertikulitis, die

Divertikelblutung, die Divertikel-assoziierte Colitis, sowie die sogenannte

schmerzhafte Divertikelkrankheit. Letztere ist schwierig zu definieren und von einem

Reizdarmsyndrom abzugrenzen.

Die Divertikulitis als wesentliche Komplikation der Divertikulose wird auf der Basis

klinischer Befunde und bildgebender Verfahren (Ultraschall, CT mit rektaler

Kontrastierung) in verschiedene Stadien eingeteilt. Am gebräuchlichsten ist in

Deutschland die Einteilung nach Hansen und Stock.

Divertikulitis: Stadien nach Hansen & Stock*Divertikulitis: Stadien nach Hansen & Stock*

Unkomplizierte leichte Divertikulitis (I)

Akute komplizierte Divertikulitis (II)Peridivertikulitis (Phlegmone) (IIa)Gedeckte Perforation (Abszess) (IIb)Freie Perforation (Peritonitis) (IIc)

Chronisch rezidivierende Divertikulitis (III)

*Nach Hansen & Stock, Langenbecks Arch Chir. 1999; (Suppl. II) 1257

Abb. 1

Die Therapie der akuten Divertikulitis erfolgt stadienadaptiert. Im Stadium I reichen

eine kurzfristige flüssige Ernährung und Kostaufbau nach wenigen Tagen plus eine

orale Antibiotikatherapie, z. B. mit Ciprofloxacin oder Amoxicillin/β-Lactamase-

39

inhibitor. Im Stadium II ist in der Regel eine längerfristige orale Nahrungskarenz und

somit parenterale Ernährung indiziert plus eine i.v.-antibiotische Therapie, z. B. mit

(Acyl)aminopenicillin/β-Lactamaseinhibitor oder Cephalosporin Gruppe II/III plus

Metronidazol oder Carbapenem. Patienten im Stadium IIa können meist konservativ

behandelt werden. Im Stadium IIb erfolgt in der Regel eine konservative

Anbehandlung, in einem Teil der Fälle (ca. 10%) ist eine interventionelle perkutane

Abszessdrainage möglich. Im weiteren Verlauf werden diese Patienten in der Regel

bald operiert. Im Stadium IIc ist eine Notfalloperation erforderlich. Das Stadium III

kann nur operativ kuriert werden. Konservativ anbehandelte Patienten sollten nach

ca. 48 Stunden eine substanzielle Besserung des Lokalbefunds zeigen und nach ca.

einer Woche weitgehend beschwerdefrei sein, ansonsten ist eine frühzeitige OP

indiziert.

Akute Divertikulitis

Stadium IIB Elektiv-OP

Stadium Iunkompliziert

Stadium IIAphlegmonös

Stadium IIBAbszess

Stadium IICPeritonitis

konservativ konservativ konservativ,ggf. Drainage Notfall-OP

substantielle Besserung nach ca. 48 h

ja

weiter konservativ

nein Baldige OP

beschwerdefrei nach ca. 1 Woche weiter konservativ

Therapiealgorithmus akute Divertikulitis

Abb. 2

Die Rezidivrate beträgt nach konservativ behandelter Divertikulitis nach neueren

Studien ca. 13–34%. Die Indikation zur elektiven Operation bei Divertikulitisrezidiven

sollte individuell zusammen mit dem Patienten unter Berücksichtigung der Häufigkeit

und Schwere der Divertikulitisrezidive sowie des Alters und der Begleiterkrankungen

erfolgen. Eine Ausnahme stellen immunsupprimierte Patienten dar, die bei akuter

Divertikulitis ein deutlich erhöhtes Mortalitätsrisiko besitzen und daher in der Regel

bereits nach dem ersten Schub operiert werden sollten.

40

Wodurch können Komplikationen der Divertikulose und Divertikulitisrezidive

verhindert werden? Die Untersuchungen konzentrieren sich auf Ballaststoffe,

Probiotika, das nicht resorbierbare Antibiotikum Rifaximin sowie Mesalazin.

Epidemiologische Untersuchungen zeigten, dass eine ballaststoffreiche Kost mit

einer geringeren Inzidenz einer symptomatischen Divertikelkrankheit assoziiert ist.

Kleinere Fallserien zeigten günstige Effekte einer probiotischen Therapie. Das nicht

resorbierbare Antibiotikum Rifaximin wurde in mehreren offenen Untersuchungen,

zum Teil in Kombination mit Mesalazin eingesetzt. Dabei zeigte sich ein leichter

Vorteil gegenüber den Kontrollen. Mesalazin wird als weiterer Kandidat zur

Verhinderung von Komplikationen der Divertikulose angesehen, da man annimmt,

dass durch eine Stärkung der Mukosabarriere die Entstehung des

Entzündungsprozesses gehemmt wird. Mehrere unkontrollierte Studien weisen auf

eine Wirksamkeit von Mesalazin hin. Eine plazebokontrollierte randomisierte Studie

zur Verhinderung von Divertikulitisrezidiven mit Mesalazin wird aktuell durchgeführt.

Die Häufigkeit der Clostridium-difficile-Colitis hat in den vergangenen 10 Jahren

stark zugenommen. Die klinische Problematik wurde durch die Entstehung eines

Stamms mit erhöhter Virulenz verschärft. C. difficile ist für ca. 15–20% der

Antibiotika-assoziierten Diarrhöen und für ca. 95% der pseudomembranösen

Colitiden verantwortlich. Risikofaktoren für eine C. difficile-Colitis sind eine

vorausgegangene Antibiotikatherapie, höheres Alter (ca. 80% der Fälle bei > 65-

Jährigen), ein längerer Krankenhausaufenthalt, Sondenernährung, eine

gastrointestinale Grunderkrankung, wie z. B. eine chronisch entzündliche

Darmerkrankung, Immunsuppression, eine Protonenpumpenhemmertherapie, sowie

die Unterbringung zusammen mit einem Patienten mit manifester C. difficile-Colitis.

41

Clostridium difficile ColitisClostridium difficile Colitis

C. difficile: obligat anaerob wachsendes grampositives Stäbchenbakterium

Enterotoxin A, Cytotoxin B, binäres Toxin CDTBildung aerotoleranter Sporen

Toleranz gegen Wärme, Austrockunung, verschiedene Chemikalien (einschließlich vieler Desinfektionsmittel)

Vorkommen: ubiquitär (Boden, Wasser, Darmtrakt von Tieren und Menschen)

Häufigkeiten:Im Darm von Erwachsenen: ca. 5%Im Darm von Krankenhauspatienten: ca. 20(-40)%Ursache Antibiotika-assoziierter Diarrhoe: ca. 15-20% Ursache pseudomembranöser Colitis: ca.95%

Epidem. Bulletin 24/2009: 233-239

Abb. 3

Bei Patienten mit über 3 Tage andauernder Diarrhö ohne andere/bekannte Ursache,

insbesondere bei Risikopatienten, wird eine C. difficile-Diagnostik empfohlen. Als

Suchtest eignet sich der Nachweis des „Common Antigens“

(Glutamatdehydrogenase) im EIA (Enzym-gekoppelter Immunadsorptionstest). Der

Test hat eine hohe Sensitivität, jedoch eine niedrige Spezifität. Bei positivem

Testergebnis sollte daher die Diagnose durch den Toxinnachweis bestätigt werden

(Nachweis von Toxin A und B im Stuhl mittels EIA oder Erregeranzüchtung und

Toxinnachweis im Zytotoxizitätstest oder in der PCR). Klinisch kann die

pseudomembranöse Colitis in der Sigmoidoskopie nachgewiesen werden.

Zur Therapie der C. difficile-Colitis stehen als Standardmedikamente Metronidazol

und Vancomycin zur Verfügung. Problematisch ist die Rezidivhäufigkeit der

Erkrankung, die insgesamt bei 10–20% liegt, bei Patienten mit Risikofaktoren (Alter

> 65 Jahre, Notwendigkeit einer weiteren Antibiotikatherapie, schwere Colitis) jedoch

höher ist. Es wird empfohlen, das erste Rezidiv wie die Primärinfektion zu behandeln.

Bei weiteren Rezidiven wird eine ausschleichende Behandlung mit Vancomycin plus

Saccharomyces boulardii empfohlen.

42

Praktische Therapie der C. difficile Colitis Praktische Therapie der C. difficile Colitis

Leichter Verlauf: Metronidazol p.o. 3x500 mg oder 4x250 mg (10 Tage)

Schwerer Verlauf (oder Schwangerschaft oder Alter < 10 Jahre):Vancomycin p.o. 4x125 – 4x500 mg

Sehr schwerer Verlauf:Vancomycon p.o. + Metronidazol i.v.

1. Rezidiv: wie PrimärtherapieWeitere Rezidive: Intervalltherapie mit Vancomycin

1. Woche 4x125 mg2. Woche 3x125 mg3. Woche 2x125 mg (1x125 mg) 4.(-5.) Woche 1x125 mg (125 mg jeden 2. Tag)(6.-7. Woche 125 mg jeden 3. Tag)

plus S. boulardiiNoch Probleme: Rifaximin

Abb. 4

Vor Kurzem wurde von der amerikanischen FDA das makrozyklische Antibiotikum

Fidaxomicin zur Behandlung der C. difficile-Colitis zugelassen. Unmittelbar nach

Ende der Behandlung war Fidaxomicin so wirksam wie Vancomycin, die Rezidivrate

war mit Fidaxomicin jedoch niedriger. Das nicht resorbierbare Antibiotikum Rifaximin

besitzt ebenfalls eine hohe in-vitro-Wirksamkeit gegenüber C. difficile und zahlreiche

Fallberichte sprechen für die klinische Wirksamkeit, auch bei Problempatienten.

Rifaximin ist in verschiedenen Ländern, bisher jedoch nicht in Deutschland zur

Behandlung der C. difficile-Colitis zugelassen. Experimentelle Therapieformen zur

Reduktion der C. difficile-Colitis-Rezidivrate sind Nitazoxanid (z. B. in den USA zur

Behandlung von Protozoen zugelassen), monoklonale Antikörper gegen C. difficile-

Toxine (experimentelle Daten) sowie die „Stuhltransplantation“ (kleine Fallserien).

43

Anschriften der Referenten und Vorsitzenden Prof. Dr. T. Berg Sektion Hepatologie Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Leipzig AöR Liebigstr. 20 04103 Leipzig Prof. Dr. W. Fischbach Innere Medizin II Klinikum Aschaffenburg Am Hasenkopf 1 63739 Aschaffenburg Prof. Dr. V. Groß Innere Medizin II Klinikum St. Marien Amberg Mariahilfbergweg 7 92224 Amberg Dr. P. Hruz Kantonsspital Gastroenterologie & Hepatologie Petersgraben 4 4031 Basel Schweiz Prof. Dr. J. Labenz Innere Medizin Ev. Jung-Stilling-Krankenhaus Wichernstr. 40 57074 Siegen Prof. Dr. P. Layer Innere Medizin Israelitisches Krankenhaus in Hamburg Orchideenstieg 14 22297 Hamburg PD Dr. A. Madisch Innere Medizin I Krankenhaus Siloah Klinikum Region Hannover Roesebeckstr. 15 30449 Hannover

Prof. Dr. S. Miehlke Magen-Darm-Zentrum IKE – Internistische Kooperation Eppendorf Eppendorfer Landstr. 42 20249 Hamburg Prof. Dr. A. Morgner-Miehlke Univ.-Klinikum C. Gustav Carus der Technischen Univ. Dresden GB VOU Fetscherstr. 74 01307 Dresden Prof. Dr. G. Möslein Allgemein- und Viszeralchirurgie HELIOS St. Josefs-Hospital Linden Axstr. 35 44879 Bochum Prof. Dr. Dr. G. Rogler Universitätsspital Zürich Klinik für Gastroenterologie & Hepatologie Rämistr. 100 8091 Zürich Schweiz Prof. Dr. C. Sarrazin Innere Medizin I Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt Theodor-Stern-Kai 7 60596 Frankfurt PD Dr. B. Siegmund Gastroenterologie Charité Universitätsmedizin Campus Benjamin Franklin (CBF) Hindenburgdamm 30 12203 Berlin Prof. Dr. C.P. Strassburg Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie Med. Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover