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Neurodegenerative

Erkrankungen

Fokus auf die Alzheimer-Demenz

Prof. Dr. Jochen Klein

Pharmakologisches Institut für

Naturwissenschaftler

Goethe-Universität Frankfurt

Geschichte: Alois Alzheimer

und Auguste D.

Alter der Patientin: 53 J.

„Präsenile Demenz“

Autopsie: Atrophie des Gehirns

Ablagerungen („plaques“)

intrazelluläre Fibrillen („tangles“)

„Alzheimersche Demenz“ in Kraepelin´s Lehrbuch 1910

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Diagnose und Hypothesen zur Pathogenese

Plaques Außerhalb von Nervenzellen gelegene Ablagerungen von vernetzten β-Amyloid-Peptiden (plus andere Proteine). Therapeutische Ansätze: bislang wirkungslos !

Neurofibrillen Ablagerungen aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein in Nervenzellen des Gehirns (Teil des Cytoskeletts). Therapeutische Ansätze: bislang wirkungslos !

G.P. Eckert, 2016

Mitochondriale Dysfunktion Schon sehr früh kommt es zu Störungen des Energie-metabolismus (Zellatmung), z.B. dokumentiert durch Veränderungen des Glukosestoffwechsels im Gehirn

Häufigkeit der Demenzen im

Alter

60 6570

7580

85

R1

R20

5

10

15

20

25

30

35

40

Weiß: alle Demenzen

Blau: SDAT

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Berühmte Patienten

Politiker:

Harold Wilson

Margaret Thatcher

Ronald Reagan

Herbert Wehner

Ernst Albrecht

„Promis“:

Rita Hayworth

Ch. Bronson, Peter Falk

Helmut Schön

Inge Meysel, R. Assauer

Helmut Zacharias

Öffentliche Aufarbeitung erst seit kurzem: Bücher von Arno

Geiger, Tilman Jens, Martin Suter; Bekenntnisse von G.G.

Marquez; Freitod von Gunter Sachs

S. Teipel, Univ. Rostock

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Gliederung des Vortrags

Verlauf der Erkrankung und Diagnostik

Bildgebende Verfahren

Biomarker

Therapie

Symptomatische Therapien

Amyloid-gerichtete Therapien

Sonstige Therapieversuche

Zukünftige Entwicklungen

Prävention

• Schäden im Gehirn zunächst

im entorhinalen Cortex, dann

im Hippokampus.

• Hirnsubstanz schrumpft

während Nervenzellen

absterben („Atrophie“).

• Erste Veränderungen können

10-20 Jahre vor dem

klinischen Bild auftreten.

• Verlust des Kurzzeit-

gedächtnisses, dazu

Sprachprobleme und

Alltagsschwierigkeiten.

Frühe Phase

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Angehörige: Sieben Warnzeichen

Der Erkrankte wiederholt immer wieder die gleiche Frage.

Der Erkrankte erzählt immer wieder die gleiche kurze Geschichte.

Der Erkrankte weiß nicht mehr, wie bestimmte alltägliche

Verrichtungen wie Kochen, Kartenspiel, Handhabung der TV-

Fernbedienung funktionieren.

Der Erkrankte hat den sicheren Umgang mit Geld, Überweisungen,

Rechnungen und Ähnlichem verloren.

Der Erkrankte findet viele Gegenstände nicht mehr oder er legt sie

an ungewöhnliche Plätze (unabsichtliches Verstecken) und

verdächtigt andere Personen, den vermissten Gegenstand

weggenommen zu haben.

Der Erkrankte vernachlässigt anhaltend sein Äußeres, bestreitet

dies aber.

Der Erkrankte antwortet auf Fragen, indem er die ihm gestellte

Frage wiederholt. (National Institute of Aging, USA)

Differentialdiagnosen

Altersbedingte Vergesslichkeit

Depression („Pseudodemenz“), Psychosen

Delirium (Bewusstsein ist bei AD erhalten)

Mutismus, Regression in Altersheimen

Schlaganfall

Metabolische Ursachen: Unterzuckerung,

Hypothyreose (behandelbar !)

Hydrocephalus, Hirntumore, Vergiftungen

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Mild to Moderate AD • Die Krankheit breitet sich v.a.

im zerebralen Cortex aus.

• Bei milder Ausprägung

bestehen Gedächtnisverlust,

Verwirrtheit, beschränktes

Urteilsvermögen.

• Bei stärkerer Ausprägung

treten weitergehender

Gedächtnisverlust,

Schwierigkeiten mit der

Sprache (Stereotypien) und

mit dem Erkennen von

Personen auf. Die Patienten

sind meist unruhig oder

aufgeregt und wandern herum.

Milde bis mittlere

Ausprägung

Alzheimersche Demenz:

nicht-kognitive Symptome

Persönlichkeitsveränderungen

Aggressives Verhalten, spontane

Wut- oder Gewaltausbrüche.

Angst, Depression, Psychosen

(Halluzinationen, Konfusion)

Sehr belastend für Pfleger !

Behandlung mit Antidepressiva

(frühere Stadien) oder Neuroleptika

(spätere Stadien). Keine Arzneistoffe

mit anticholinergen Wirkungen, keine

Benzodiazepine ! www.radionetherlands.nl

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• In der Endphase besteht

weitgehende Hirnatrophie.

Die Patienten sind pflege-

bedürftig (z.B. Inkontinenz).

• Die Patienten stöhnen,

murmeln oder schreien; sie

verlieren Gewicht, werden

schwächlich (Trippelschritte)

und bettlägerig.

• Der Tod beruht meist auf

Pneumonie durch Aspiration

oder sonstigen Infektionen.

Endphase

Diagnose

Anamnese, Patient und Angehörige

Neuropsychologische Tests (z.B. MMSE,

MoCA, SKT, ADAS-COG)

Bildgebende Verfahren (nicht-invasiv)

CT, MRI (Atrophie)

PET, SPECT (Blutfluss, Glukoseverbrauch)

Radioaktive Isotopen (11C oder 18F)

Biomarker im Liquor (Lumbalpunktion !)

↓ Amyloid ß-Peptide, ↑ phospho-Tau

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„Zeichnen Sie eine Uhr mit der Zeitangabe

10 Minuten nach Elf!

Neuropathologie Amyloidpeptide phosphoryliertes

tau-Protein

Neurofibrilläre „Tangles“ (Bündel, intrazellulär)

Amyloid-Plaques (Ablagerungen, extrazellulär)

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PET-Studie: Pittsburgh B (Neu: Florbetapir, Florbetafen, Flutemetamol)

Gesund MCI M. Alzheimer

Möller, Laux,

Kampfhammer,

2008

Plaques und Tangles:

spezifisch für Demenz ?

99-jährige (nicht

dement)

92-jährige (nicht

dement)

94-jährige

(dement)

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Amyloid-ß vs. Phospho-tau in der CSF (The Alzheimer´s Disease Neuroimaging Initiative, 2012)

• Ein Drittel der Gesunden hat AD-Profil !

• Daher: Nutzen begrenzt für individuelle Diagnose

Diagnostik für alle ?

10 Mio. Menschen über 65 J.

1% Prävalenz von M. Alzheimer, d.h. 100.000

Menschen

Annahme: Test mit Spezifität 90% und Präzision

von 90%

Dann erkennt der Test 90.000 Menschen korrekt

Weiterhin ergibt der Test 1.000.000 Menschen

als Falsch-Positiv…

Weitere Probleme: keine wirksame Behandlung, Ethik

(Versicherungen)

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Gliederung des Vortrags

Verlauf und Diagnostik

Therapie

Symptomatische Therapie

Verbesserung der synaptischen Übertragung

Therapie des Krankheitsverlaufs:

Auflösung der Plaques

Auflösung der neurofibrillären Bündel („Tangles“)

Verbesserung der Energieversorgung (Ginkgo ?)

Biologische Therapie: Nervenwachstumsfaktoren,

neuronale Stammzellen

Erster Therapieansatz: die cholinerge

Hypothese

Zentrale

cholinerge

Bahnen, die vom

basalen Vorderhin

ausgehen, sind

wesentlich für

Lernen und

Gedächtnis

Diese Bahnen

gehen bei AD früh

zugrunde.

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Die cholinerge Synapse

Verstärkung der

cholinergen Funktion:

Hemmung der AChE

Muskarinische

oder nikotinische

Agonisten

Arzneistoffe zur Behandlung der

Alzheimerschen Demenz

Cummings, NEJM 2004

Neu: Huperzin A

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Esterasehemmer am Beispiel

Donepezil: klinische Wirkung

NNT ca. 12

Unerwünschte Wirkungen der

Esterasehemmer (Bsp.: Rivastigmin):

Häufig (wenn auch

nicht immer

schwerwiegend):

Übelkeit, Erbrechen,

Anorexie

Durchfall

Bradykardie

+ ZNS-Wirkungen,

z.B. Tremor,

Schwindel

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AChE-Hemmer = Parasympathomimetika

Sie verstärken die Wirkungen von Acetylcholin

Parasympathomimetische Wirkungen sind z.B.

(GI) Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen

(Herz) Bradykardie

(Lunge) Bronchokonstriktion (cave Asthma, COPD)

(Auge) Miosis, Nahsehen

Wirkungen am Skelettmuskel

Muskelkrämpfe, Zittern

Wirkungen am ZNS

Schlafstörungen, Schwindel

Memantin (Ebixa®, Axura®)

NMDA-Rezeptorantagonist, mäßig potent

(„Offenkanalblockade“)

Dosis 5-10 mg; lange HWZ (60-80 h)

UAW: Somnolenz, Konfusion, Schwindel; auch

Unrihe und Erregbarkeit möglich

Für spätere Stadien der Alzheimer´schen Demenz

zugelassen

Kombination mit AChE-Hemmern möglich

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Normale Signalübertragung im synaptischen Spalt

Gestörte Signalübertragung bei der AD

Signalübertragung bei der AD nach Behandlung mit Ebixa®

Ruhe Ruhe Ruhe

Synaptisches Signal Synaptisches Signal

Synaptisches Signal und Memantin

Ruhe und Memantin

Memantin: postulierter Wirkmechanismus

Memantine:

klinische Wirksamkeit

www.drugs.com

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Gliederung des Vortrags

Verlauf und Diagnostik

Therapie

Symptomatische Therapie

Verbesserung der synaptischen Übertragung

Therapie des Krankheitsverlaufs:

Auflösung der Plaques

Auflösung der neurofibrillären Bündel („Tangles“)

Verbesserung der Energieversorgung (Ginkgo ?)

Biologische Therapie: Nervenwachstumsfaktoren,

neuronale Stammzellen

Selektiver Zelltod von Nervenzellen bei

neurodegenerativen Erkrankungen

Hypothesen für auslösende Faktoren des

Zelltods:

Toxische Proteinaggregate (AD, PD, HD, BSE, ALS)

„Excitotoxicity“, Übererregung durch hohe Spiegel von

Glutamat

„Oxidativer Stress“, mitochondriale Dysfunktion,

Umweltgifte ?

Keine dieser Hypothesen erklärt den selektiven

Zelltod !

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Bildung der Amyloid-Plaques

Source: Martin JB, NEJM, 340: 1970-80. 1999

A-Impfung (AN-1792, Elan)

6% sterile Meningo-

enzephalitis

Plaques weniger,

Kognition bleibt schlecht

Bapineuzumab (passive

Immunisierung, A-

Antikörper): wirkungslos bei

AD-Patienten, zerebrale

Ödeme, Studie abgebrochen

Amyloid-gerichtete Therapien: erfolglos !

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Hemmung der A- Aggregation

Homotaurin (Tramiprosat,

Alzhemed®, Alplase-Studie):

wirkungslos

Jetzt Vertrieb als

„Nutraceutical“ (Vivimind®)

Weitere Versuche: EGCG, sc.-

Inositol, ELN D005

Amyloid-gerichtete Therapien: erfolglos !

-Sekretase-Modulatoren/Inhibitoren

a) R-Flurbiprofen (Tarenflurbil):

keine kognitive Verbesserung

b) Semagacestat (Peptido-

mimetikum von Lilly/Elan) a) 2600 Patienten

b) Verumgruppe schlechter (!) als

Placebogruppe; gefährl. UAW

c) ELN D006: Studie abgebrochen

Amyloid-gerichtete Therapien: erfolglos !

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Zwischenfazit

Bis 1992:

Dominanz der

cholinergen

Hypothese

Entwicklung von

Esterasehemmern mit

mäßiger Wirkung

Markteinführung

1996-2003

1992-2012:

Dominanz der

Amyloid-Hypothese

Bis jetzt keine

vorzeigbaren Erfolge

bei Therapie

1 v. 224 getesteten

Stoffen positiv (0.4%)

2002-2012: „The lost

decade“

Amyloid-basierte Therapien: die

Zukunft ?

Noch ausstehend: ß-Sekretase-Inhibitoren, alpha-

Sekretase-Stimulatoren (Bryostatin)

Geplant: Klinische Prüfungen in (noch) gesunden,

genetisch vorbelasteten Patienten

Crenezumab in 100 Patienten in Kolumbien

Frühe Studien in Apo-E4 Trägern

Studien in Patienten mit Down-Syndrom

Unterstützung der Studien mit ausführlicher Diagnostik

(inkl. PET, CSF-Marker)

Studien sollen v.a. der Prüfung der Amyloid-Hypothese

dienen

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Arzneimittelentwicklung für die

Alzheimer´sche Demenz (2010)

• Entwicklung gestoppt

• Mangialasche et al., Lancet Neurol. 2010

Abeta

Tau

Cholinerg/

neuronal

Gliederung des Vortrags

Verlauf und Diagnostik

Therapie

Symptomatische Therapie

Verbesserung der synaptischen Übertragung

Therapie des Krankheitsverlaufs:

Auflösung der Plaques

Auflösung der neurofibrillären Bündel („Tangles“)

Verbesserung der Energieversorgung (Ginkgo ?)

Biologische Therapie: Nervenwachstumsfaktoren,

neuronale Stammzellen

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Probleme der

Nervenzelle

Längste Zellen des

Körpers !

Benötigt axonalen

Transport

Bedeutung des tau-Proteins für den

axonalen Transport (von Proteinen, Mitochondrien, NGF)

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Potential therapeutische

Angriffspunkte: tau-Proteine

Lithium, Valproinsäure und Kinase-Inhibitoren

verhindern Hyperphosphorylierung von Tau.

Lithium, Valproinsäure wirken offenbar nicht im Patienten.

Neue Inhibitoren in klinischer Prüfung (z.B. Tideglusib).

Offene Fragen: was ist der Zusammenhang zwischen Mutation,

Phosphorylierung und Aggregation ?

Aggregationshemmer in klinischer Prüfung

Methylenblau, scyllo-Inositol, Pinitol

Demenz: entscheidend ist der

Nervenzellschwund (Atrophie) !

Source: Feldman et al., Principles

of Neuropsychopharmacology 1997

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Gliederung des Vortrags

Verlauf und Diagnostik

Therapie

Symptomatische Therapie

Verbesserung der synaptischen Übertragung

Therapie des Krankheitsverlaufs:

Auflösung der Plaques

Auflösung der neurofibrillären Bündel („Tangles“)

Verbesserung der Energieversorgung (Ginkgo ?)

Biologische Therapie: Nervenwachstumsfaktoren,

neuronale Stammzellen

Probleme der

Nervenzelle

Verbraucht viel

Glukose und

Sauerstoff

Benötigt intakte

Mitochondrien !

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Mitochondrien und der Energie-

stoffwechsel: Wirkungen von Ginkgo-

Inhaltsstoffen

Bei Schlaganfall bewirkt der Ginkgo-Inhaltsstoff

Bilobalid

a.) eine Verbesserung der Energieversorgung

(ATP)

b.) eine Verringerung des Glutamats

c.) eine Verkleinerung des Infarktareals und

d.) die Bewegungskoordination der Tiere. Schwarzkopf et al., 2013

Beispiel einer klinischen Studie mit

positivem Ausgang:

LeBars et al., JAMA 1997

Ergebnis:

Die Placebo-

behandelte Gruppe

verschlechtert sich.

Die behandelte Gruppe

blieb für 6-9 Monate

stabil.

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Ginkgo-Extrakt EGb761: neuere

Studien zur Prävention

PAQUID (Bordeaux)

20 Jahresstudie (beobachtend)

Signifikant bessere Werte bei

EGb761-Einnahme (aber nicht

bei Piracetam)

GuidAge (Toulouse)

Prospektive Studie über 5 J.

Auftreten von AD nicht

signifikant unterschiedlich

Amieva et al., PLoS One 2013

Ca. 3.000 Patienten

Vellas et al., Lancet Neurol. 2012

Ca. 2.800 Patienten

EGb761

Piracetam

Ginkgo biloba-Extrakte

zur Therapie oder Prävention ?

Ginkgo hat ungewöhnliche Inhaltsstoffe (Ginkgolide

und Bilobalid)

Ginkgoextrakt EGb761 (Tebonin®) wurde klinisch am

ausführlichsten (!) bei AD getestet (120-240 mg/d)

Der Extrakt wird gut vertragen: gelegentlich Magen-

beschwerden, geringe Blutungsgefahr

Die Wirksamkeit bei Demenz ist umstritten, es gibt

positive und negative Studien.

Eine präventive Wirkung ist unwahrscheinlich.

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Weitere „Hoffnungsträger“ (aus Mäusestudien)

Resveratrol

Curcumin

Clioquinol und Derivate

Nikotinamid (Vit. B3)

Bexaroten

→ wirksam an Amyloid-tragenden Mäusen

→ Wirkung am Menschen wenig wahrscheinlich

„Pipeline“

2015

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M. Alzheimer

Familiäre Form

• Früher Beginn, meist

unter 60 Jahre

• Dominante Mutationen im

APP, PS1 oder PS2

• Weitere unbekannte

Mutationen?

• Erkrankungsbeginn meist

über 65 Jahre

• Risikofaktoren: Alter, Apo

E4 Genotyp, ...

• Weitere genetische

Risikofaktoren?

Sporadische Form

> 95 % < 5 %

Genetische Faktoren und sporadische Risikofaktoren

Apolipoprotein E als

Risikofaktor bei LOAD

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Apoε4: wichtigster Risikofaktor

für Alters-assoziierte AD

Wer ein Allel trägt, hat ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für AD.

Wer zwei Allele trägt („homozygot“), hat ein ca. 10-fach erhöhtes Risiko für AD.

Der Grund ist unbekannt… Stoffwechsel des Cholesterols ? Des Amyloids ? Endocytose ? Immunantwort ? Entzündung ? Komplement ?

Ähnlichkeiten mit Diabetes Typ II ?

Alzheimer´sche Demenz und APOE4

Genomische Analysen

gestatten die Erfassung

von Unterschieden der

Genexpression bei alten

und AD-Patienten mit und

ohne ApoE4

Vielfältige Änderungen

erlauben möglicherweise

das Verstehen des

ApoE4-Einflusses GWAS von ApoE4: Rhinn et al., Nature 500: 45-50, 2013

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Gliederung des Vortrags

Verlauf und Diagnostik

Therapie

Prävention

Medikamente ?

Diäten ?

Verhalten ?

Angriffspunkte für Prävention ?

Cholesterol. Patienten, die Statine einnehmen,

haben geringere Inzidenz an AD. Statine sind

therapeutisch bei Demenz allerdings wirkungslos.

Hormone. Idee stammt aus beobachtenden Studien.

Östrogen und andere Hormone waren bisher in allen

Studien wirkungslos.

Entzündung. Epidemiologische Befunde zeigen

verringertes Auftreten von Demenz bei langjähriger

Einnahme von NSAR.

Aber: klinische Studien ohne Wirkung. Hohe Dosen NSAR

außerdem mit vielen Nebenwirkungen belastet.

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Präventionsstudien (meist erfolglos)

Golde et al., Neuron 2011

Risikofaktoren und Prävention

Alter !!!

„Kognitive Reserve“

Blutdruck

kontrollieren

Hyperlipidämie

behandeln

Körpergewicht halten

Relative Risiken:

Übergewicht RR=1.8;

Rauchen RR=2.2;

Alkohol RR=0.72

CMAJ 2008;178: 548-56

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Ist Prävention möglich ?

Keine überzeugenden Daten zu Medikamenten

Prädisposition durch metabolisches Syndrom

Nutzen durch Alkohol (moderat !)

Vermeidung bestimmter Arzneistoffe

Anticholinergika, Benzodiazepine u.a.

Geistige Beschäftigung: ja

Körperliche Betätigung: ja !

Soziale Interaktion ja !

Verlust der Organe und ihrer

Leistungen

Haut: altert ab 18 J.

Lunge, Knochen, Muskeln, Augen: langsamer

Abbau ab 30-40 J.

Niere: altert ab 50 J.

Magen-Darm-Trakt, Herz, Ohren: Verluste ab

ca. 60-65 J.

Gehirn: fit bis mindestens siebzig !