UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

ESCUELA DE POSGRADOSECCION DE CIENCIAS BIOLOGICAS

MENCION MICROBIOLOGIA CLINICA

Tema:

Fisiopatología de la Infección por Treponema pallidum

Expositor:

Mlbgo. Eric José Rodríguez Camarena,

Docente:

Dr. Pedro Mercado Martinez

Treponema pallidum

Características : El Treponema, subespecie pallidum, pertenece a una familia de bacterias en forma de espiral,

la Spirochaetaceae (espiroquetas). Es un bacilo gramnegativo, muy delgado, y móvil que presenta parasitismo obligado. Bacteria microaerofílica extremadamente fastidiosa, se consideraron inicialmente bacterias anaerobias

estrictas; sin embargo, actualmente se sabe que pueden usar la glucosa de manera oxidativa, muere al contacto con los niveles atmosféricos de oxígeno y es sensible a altas temperaturas, cambios de pH, humedad, desecación, detergentes, desinfectantes y a la luz solar, requiere anaerobiosis y los componentes de crecimiento del suero para desarrollarse.

Estas espiroquetas son uno de los pocos patógenos humanos que no se ha logrado cultivar in vitro (cultivos acelulares), aunque se ha obtenido multiplicación limitada en cultivos de tejidos (9).

El microorganismo mide de 6 a 15 μm de longitud y 0,2 μm de diámetro; tiene replicación lenta y se duplica cada 30 a 33 horas, debido a su baja producción energética, ya que la síntesis de ATP depende solamente de la glicólisis y se ha confirmado que son incapaces de sintetizar lipopolisacáridos.

No se tiñe con los colorantes habituales, de ahí su denominación de pallidum y razón por la cual se usa la microscopia de campo oscuro para la visualización de este microorganismo (Figura 1). Además, pueden utilizarse coloraciones como la inmunofluorescencia o la impregnación argéntica para poder visualizarlo.

Figura 1

Su cuerpo, en forma de espiral, está rodeado de una membrana citoplasmática que se parece a los gram-negativos, ya que tiene una membrana externa y una delgada capa de peptidoglicanos de estabilidad estructural. Sus flagelos se encuentran en el espacio periplásmico y le permiten su característica movilidad en sacacorcho (10).

La membrana externa posee principalmente lípidos y pocas proteínas, con lo que minimiza el número de antígenos de superficie que pueden ser reconocidos por las células inmunes o por los anticuerpos, dificultando el desarrollo de pruebas diagnósticas y de vacunas (11).

Se logrado descifrar la secuencia completa de su genoma, que consiste de un cromosoma circular único con 1.138.006 pares de bases (12).

Esta bacteria penetra las células del organismo humano a través de heridas, excoriaciones, fisuras o diminutas abrasiones ocurridas durante las relaciones sexuales; una vez ubicado en los tejidos subepiteliales, el microorganismo se reproduce en forma local, antes de diseminarse profusamente, a través de la vía linfático-hematógena (3, 8)

FisiopatologíaLa fisiopatología de la infección por T. Pallidum no se conoce bien. Tampoco se han identificado del todo los factores de virulencia, con excepción de las proteínas de la membrana externa que se asocian con la adherencia a la superficie de las células del huésped, y se ha demostrado que producen hialuronidasa que puede facilitar la infiltración perivascular, y las proteínas flagelares involucradas en la motilidad y por lo tanto en la diseminación de la infección.

Las cepas virulentas tienen metaloproteinasa MMP-1 que actúa como la hialuronidasa que les permiten penetrar el glucocálix que rodea las células huésped. Posteriormente, al ingresar la bacteria, esta se recubre a sí misma con fibronectina para enlazarse fuertemente a las células endoteliales y generar respuestas inflamatorias de tipo celular.

Las abundantes lipoproteínas de la bacteria activan los leucocitos mononucleares, produciendo una fuerte respuesta inflamatoria en los tejidos (13).

El T. pallidum se inocula a través de membranas mucosas y abrasiones de la piel, ingresa a la dermis y se localiza en los ganglios linfáticos, para posteriormente diseminarse por vía hematógena. Además, invade las áreas linfáticas de los órganos simulando una respuesta inflamatoria de tipo celular, por activación de células T citotóxicas y posterior producción de anticuerpos, con formación de granulomas en la vasa-vasorum, produciendo vasculitis, necrosis y daño tisular.

FACTORES DE VIRULENCIA DE T. pallidum

En general, se acepta que los principales factores de virulencia de T. pallidum se relacionan con las siguientes características:

a) La capacidad del microorganismo para transitar por diversas mucosas e invadir el cuerpo del hospedero;

b) Su movilidad tipo “sacacorchos”, que promueve el cruce de las capas tisulares; y c) Su capacidad para atravesar placenta (1).

Incuestionablemente, la membrana externa de la espiroqueta realiza una función central en la patogénesis e inmunidad, ya que participa en la adherencia a las células hospederas a través de sus proteínas y funge como “blanco” de los anticuerpos opsonizantes. Sin embargo, aún no se han logrado identificar las moléculas implicadas en tales procesos biológicos debido, en parte, a la imposibilidad de cultivar in vitro a esta bacteria y a la carencia de sistemas de intercambio genético que permitan efectuar los estudios correspondientes (13).

Cabe agregar que, por otro lado, este microorganismo posee una membrana externa poco inmunogénica, hecho que es necesario analizar, puesto que contribuye a la prolongada permanencia treponémica dentro del hospedero (14).

Quimiotaxis, adherencia y diseminación

Quimiotaxis

Debido a que esta espiroqueta obtiene la mayoría de sus nutrientes en el organismo humano, la movilidad y quimiotaxis constituyen factores de particular importancia para su crecimiento y diseminación durante la infección temprana (15).

Tal como ocurre en bacterias tales como E. coli, S. typhimurium y B. subtillis, los sistemas quimiotácticos de T. pallidum están constituidos por proteínas citoplasmáticas y transmembranales “aceptadoras” de grupos metilo (MCPs, de methyl-accepting chemotaxis proteins). A tal respecto, se han detectado un gen (mcp1) que codifica para las primeras y 4 para las segundas, destacando los productos proteicos Mcp1 y Mcp2, los cuales resultan indispensables para que el microorganismo sea atraído hacia los nódulos linfáticos de las ingles humanas (15).

Adherencia e Invasión

Por lo que respecta al proceso de adherencia, actúa como factor de virulencia la capacidad de fijarse a las células del huésped de la “piel y/o mucosas” y alcanzar los tejidos subepiteliales a través de lesiones o quizás a través de las células dando lugar a una lesión primaria, diversos estudios experimentales han demostrado que T. pallidum se adhiere con avidez a un amplio espectro de líneas celulares y de muestras de tejidos, con base en la interacción de “ligandos” específicos, presentes tanto en la bacteria como en la célula hospedera (2).

En este sentido, todo indica que la fibronectina funge como receptor de una molécula presente en los extremos ahusados del microorganismo, la proteína TpN83, aunque ello aún requiere de más estudios que comprueben el fenómeno (16).

Otra estructura involucrada en la adhesión treponémica, la TpN92, que presenta una secuencia muy similar a las proteínas de membrana externa de un amplio rango de especies bacterianas, incluidas Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis. La TpN92 posee residuos de serina al final de la región C-terminal, distribuidos a lo largo de un asa situada sobre la membrana externa, los cuales representan sitios de unión entre el hidrógeno de dicho aminoácido y los carbohidratos superficiales de las células hospederas (17).

El Treponema pallidum se aprovecha de ulceraciones en la piel o mucosas y es su principal vía de ingreso. Cuando ingresa se une por medio de Tp155 y Tp483 a la fibronectina presente en la membrana del epitelio; y por Tp751 a laminina también presente en la membrana externa epitelial.

Una vez adherida empieza a colonizar y empieza a penetrar en los tejidos por medio de una metaloproteinasa MMP-1 que degrada colágeno y las uniones endoteliales.

Cabe resaltar que T. pallidum no tiene LPS a pesar de ser Gram -, y las chancras sifilíticas son causadas por el mismo hospedero, en respuesta a Tpn47 la principal proteína de esta espiroqueta, ya que desencadena una respuesta inmune generalizada que es muy poco eficaz en llevar a cabo la eliminación del treponema porque es muy poco antigénico; tiene una proteína llamada Neelaredoxin que convierte el O2- liberado por los macrófagos en H2O2, y la hidroxiperoxidasa de membrana la convierte en H2O, evadiendo la especies reactivas de O2 del Sistema inmune.

Es muy invasivo gracias a sus endoflagelos (3-6) y una proteína MCP que detecta histidina y glucosa en los tejidos y sirve como factor quimiotáctico para treponema.

Además, hace variación antigénica de las proteínas de membrana TpK, dificultando su eliminación. Y se ha encontrado actividad de B-lactamasa en Tpn47.

Diseminación

Finalmente, la diseminación parece representar un factor crítico de virulencia en T. pallidum, ya que la bacteria muestra una notable capacidad para penetrar las monocapas de células endoteliales y las membranas intactas, merced a su producción de una hialuronidasa que degrada la sustancia basal de diversos tejidos (12, 17).

Se disemina por la sangre uniéndose al epitelio vascular secretando una sustancia similar al mucopolisacarido de los tejidos del huésped camuflando de esta manera el antígeno y pasando así al espacio perivascular donde produce destrucción de los vasos, endarteritis obliterante, inhibición del aporte sanguíneo, necrosis y ulceración, dando lugar al chancro y diseminación por los vasos sanguíneos a todo el cuerpo.

Evasión de la respuesta inmune

Si bien se trata de una bacteria de lento crecimiento, es claro que ésta evade extraordinariamente las respuestas celular y humoral del hospedero.

Diversas evidencias recientes indican que la inmuno-evasión llevada a cabo por T. pallidum se debe fundamentalmente a su exclusiva arquitectura molecular y a su capacidad para recubrirse con proteínas u otras sustancias propias del hospedero, tales como la fibronectina, las inmunoglobulinas IgG, la glucosa y la transferrina (18).

Evidentemente, la particular arquitectura del microorganismo se asocia a su baja inmunogenicidad; en este sentido, es indudable que una gran cápsula (periplasto) de mucopolisacáridos recubre a los antígenos superficiales, lo que impide la detección imunológica correspondiente (16, 18, 19).

Sin embargo, también influye decisivamente el hecho de que la membrana externa treponémica corresponde a una lábil bicapa de fosfolípidos, en la que se encuentran inmersas diversas proteínas transmembranales de baja inmunogenicidad, a las cuales se conoce como TROMPs (14, 18).

Si bien las TROMPs fungen como porinas, su baja densidad y escasa concentración determinan un muy lento paso de sustancias hacia el citoplasma microbiano; esto último se relaciona, tanto

con la incapacidad del microorganismo para crecer en medios artificiales, como con su prolongado tiempo de generación de 30 a 33 h (18, 20).

A la fecha sólo se han logrado identificar dos TROMPs: la Tromp1 (31 kDa) es una porina clásica pero, además, su estructura primaria es muy similar a la de una familia de adhesinas estreptocóccicas, lo que también sugiere su posible coparticipación en la adherencia de T. pallidum a los tejidos humanos (10, 11); por su parte, la Tromp2 (28 kDa) sólo parece desempeñarse como porina (20, 21).

Por lo que respecta a la capacidad de la espiroqueta para recubrirse con sustancias elaboradas por el hospedero, las moléculas implicadas más conocidas son la proteína TpN83, la cual adsorbe fibronectina, así como las lipoproteínas GlpQ (glicerofosfodiester fosfodiesterasa) y TpN38 (16).

Por lo que hace a la lipoproteína GlpQ (38.5 kDa), obviamente ésta se encuentra involucrada en el catabolismo del glicerol y el glicerol-3-fosfato, pero también es capaz de unirse al Fc de las IgG, promoviendo que dichas inmunoglobulinas recubran a la célula microbiana y enmascaren a numerosos epitopos que, bajo otras condiciones, serían reconocidos por el sistema inmune del hospedero (22, 23).

Por su parte, la TpN38 presenta una similitud de al menos 60% con el receptor periplásmico de glucosa/galactosa presente en Escherichia coli y Salmonella typhimurium; en este sentido, la captación de la glucosa del hospedero ayudaría a recubrir a la célula treponémica aunque, en este caso, ello estaría ocurriendo con un carbohidrato, el cual ingresaría lentamente al citoplasma bacteriano (18). Sin que las fracciones Fab interactúen con la superficie bacteriana.

Estudios recientes han demostrado que la activación de la respuesta inmune celular es consecuencia de la fagocitosis y degradación del microorganismo, acciones que liberan a las lipoproteínas microbianas de sus respectivos compartimentos y promueven la interacción de estas últimas con receptores celulares tales como el CD14; de esta manera, se estimula la secreción de citocinas proinflamatorias y de β-quimiocinas (1, 9).

Cabe señalar que las células dendríticas corresponden a los primeros componentes del sistema inmune que contactan a diversos antígenos en la piel y en las membranas mucosas “los principales sitios de infección sifilítica”, para dar inicio a una respuesta de células T antígeno-específica. En ésta destacan las células Th1 (sin que ello excluya la participación de las Th2) las cuales, junto con su patrón de citocinas (IL-2, INF-γ e IL-12), promueven la activación de macrófagos y la destrucción bacteriana en la sífilis temprana. En cuanto a la sífilis tardía, se piensa que los linfocitos T Th1 sustentan la inmunidad hacia las reinfecciones (1, 12).

Por su parte, la inmunidad humoral en la sífilis confiere protección pasiva, inhibe la adherencia e invasión de T. pallidum en cultivos celulares, potencia la fagocitosis por macrófagos e induce la acción bactericida del complemento dependiente de anticuerpos (11).

Diagnóstico

La sífilis es una enfermedad venérea causada por el Treponema pallidum. El contacto sexual es la forma más común de transmisión. El diagnóstico de esta enfermedad sufre la carencia de un método para cultivar el microorganismo en medios de laboratorio y la dificultad para detectarlo en estadios de la enfermedad en los que no se observan lesiones epidérmicas. Sin embargo, desde el comienzo de la infección aparecen en el suero del individuo infectado ciertas sustancias denominadas “reaginas”, que reaccionan con antígenos de cardiolipina, lecitina y colesterol. Estas reaginas junto a los signos clínicos (chancros) son por lo tanto los procedimientos más rápidos y útiles disponibles para diagnóstico de sífilis.

Las pruebas más usadas para identificar sífilis por medio de anticuerpos no treponémicos son reagina plasmática rápida (RPR) y Venereal Disease Research Laboratory (VDRL). La importancia clínica de la V.D.R.L. reside en que con ella se confirma el diagnóstico de sífilis con un resultado positivo, al medir cuantitativamente anticuerpos se puede evaluar la actividad de la enfermedad y de igual manera vigilar la respuesta al tratamiento.

Fundamento del método y mecanismo inmune

La infección treponémica provoca el desarrollo de anticuerpos IgG o IgM que reaccionan con un antígeno complejo lípídico llamado cardiolipina. Esta actividad anticardiolipídica recibe a veces el nombre de reagina. Lo que hace esta prueba es entonces la cuantificación de la concentración de IgG e IgM contra el complejo antigénico de cardiolipina-lecitina y colesterol.

En síntesis, el fundamento de la prueba del V.D.R.L. se basa en la floculación visible del antígeno artificial (combinación de colesterol cubierto de lipoide con cardiolipina) en presencia del suero del paciente, produciendo una reacción de floculación visible al microscopio.

Pruebas Treponèmicas: pruebas que usan el Treponema pallidum o componentes de éste como antígeno.Pruebas no Treponemicas: pruebas realizadas con antígeno de naturaleza lipidico que miden anticuerpos tipo Ig G e IgM formados por el huésped como reacción a lipoproteínas y cardiolipinas consecuencia del daño celular producido.

Clínica La infección se ha dividido clínicamente en varias etapas o periodos, según sus manifestaciones. Éstas son:

Sífilis primaria

Se presenta entre 10 y 90 días después del contacto con la bacteria. Se caracteriza por la aparición en el sitio de inoculación del treponema, de una pápula indurada que luego forma una úlcera. Esta úlcera generalmente es indolora, de fondo limpio y borde levantado, única o múltiple. Los sitios en los cuales se encuentra con mayor frecuencia son: genitales, recto, boca y labios, pero se puede encontrar en cualquier otro (Figura 2, 3, 4).

Con frecuencia se acompaña de ganglios linfáticos aumentados de tamaño. Esta lesión es autolimitada y sin tratamiento tiene una duración de 3 a 12 semanas.

Tales lesiones son ricas en treponemas, por lo que el diagnóstico se puede realizar con una microscopia en campo oscuro de un frotis del fondo de la úlcera. La serología en la etapa inicial es negativa, ya que todavía no se han formado los anticuerpos; ésta se vuelve positiva alrededor de la octava semana de ocurrida la infección.

Figura 2

Figura 3 Figura 4

Sífilis secundaria

Se presenta entre la 6ª semana y los 6 meses. En este periodo hay diversas manifestaciones principalmente dermatológicas. Las lesiones pueden ser de forma folicular, lenticular, liquenoide, anular o papular, y las más comunes, las papulares (sifílides papulares), que son formas rojizas infiltradas de 0,5 cm de diámetro, con mayor frecuencia en las superficies de flexión y en palmas y plantas de pies. Cuando estas pápulas están en el área genital se denominan condilomas planos. También se hallan lesiones papulo-escamosas y foliculares en mucosas de recto, boca y narinas (Figura 5, 6, 7).

Son lesiones secas y no pruriginosas, además de altamente infectantes, pues presentan un número elevado de treponemas. También se encuentran zonas de alopecia. Estas lesiones sin tratamiento cicatrizan en 4 a 12 semanas.

Sífilis latente

Es el periodo de la enfermedad en la cual no se encuentran ni síntomas ni signos. Se diagnostica únicamente con una prueba de serología reactiva. Se la considera temprana cuando tiene menos de un año de evolución y tardía cuando ésta pasa del año. Puede existir un periodo de latencia entre la sífilis primaria y la secundaria, y cuando no se conoce el inicio de la infección se denomina latente de duración indeterminada; durante la etapa latente tardía los títulos de serología son menores y hay menor riesgo de transmisión de la infección (14).

Figura 5

Figura 6 Figura 7

Sífilis terciariaEsta forma de infección se desarrolla en pacientes que no han recibido tratamiento en las etapas previas y por lo tanto es poco frecuente. En la sífilis terciaria se aprecian diversas manifestaciones, siendo las principales:—Gomas: localizadas en la piel y en otros órganos como el sistema nervioso central y el

miocardio. Son áreas de inflamación granulomatosa que varían de tamaño, desde microscópicas hasta 10 cm, con poca actividad por lo que las espiroquetas son escasas o ausentes.

—Placas psoriasiformes: en la piel. —Tabes dorsal: es una neuropatía caracterizada por degeneración de las raíces nerviosas de la

columna posterior, ganglios espinales, craneanos y nervios periféricos. Tiene tres fases: preatáxica, atáxica y paralítica. Hay pérdida de la sensibilidad al dolor y al cambio de temperatura, neuropatías oculares, pérdida de reflejos, hipoacusia y alteraciones del control vesical. En la fase atáxica hay incoordinación e hipotonía muscular, compromiso visceral severo, aumento de presión arterial, vasoespasmo de la circulación mesentérica y espasmos laríngeos que pueden llevar a la muerte. Luego sigue la tercera fase, paralítica, en la que el paciente se encuentra postrado en cama, paralizado, con predisposición a múltiples infecciones (15).

—Lesiones cardiovasculares: se encuentra una endarteritis que generalmente afecta la aorta. La aortitis sifilítica se inicia cuando la espiroqueta invade la pared arterial, localizándose en la vasa vasorum, produciendo una endarteritis en la primera porción del arco aórtico, trayendo como consecuencia dilataciones difusas de la aorta que terminarán en aneurismas saculares. Estas dilataciones en las zonas adyacentes a las válvulas conllevan a insuficiencia aórtica. El proceso inflamatorio puede extenderse hasta los ostium coronarios, produciendo isquemia miocárdica e infartos (16). El aneurisma puede generar compromiso de estructuras mediastinales por compresión, entre ellas el esófago, la tráquea, los bronquios y nervios. Puede evidenciarse una masa pulsátil, que no diseca, pero sí puede romperse.

—Compromiso ocular: una característica de la sífilis terciaria es la pupila de Argyll-Roberton, que consiste en la acomodación de la pupila a la convergencia, pero que no responde a la luz. Otros hallazgos oculares son la uveítis, la retinitis y la vasculitis retiniana. En adultos con historia de sífilis congénita se pueden hallar queratopatías intersticiales.

—Compromiso osteoarticular: el compromiso articular puede ocurrir en cualquier fase de la enfermedad y confundir con una fiebre reumática generalmente simétrica. Se manifiestan diversas alteraciones, como: artritis supurativa, hidrartrosis, sinovitis simétrica (Clutton), sinovitis gomatosa o condroartritis ulcerativa (Von Gie). El compromiso óseo puede verse en pacientes jóvenes con procesos inflamatorios de la epífisis con cavitaciones en el interior del hueso (17).

—Compromiso muscular: miositis de los gastrocnemios y el músculo esternocleidomastoideo, con vasculitis asociada.

Neurosífilis

La neurosífilis puede cursar oculta por muchos años y luego presentarse con síndromes clínicos de tipo oftalmológico, cambios de personalidad, confusiones, vértigo y convulsiones de tipo focal o generalizado (18). Los hallazgos son diversos e incluyen: cambios en los reflejos, alteraciones en las pupilas, anormalidades en la sensibilidad, coriorretinitis, retinitis pigmentosa, ptosis palpebral, atrofia óptica y signo de Babinski.

Para el diagnóstico de neurosífilis se deben tener en cuenta los siguientes parámetros: presencia de FTA-ABS positivo; documentación de compromiso ocular o neurológico, FTA-ABS reactivo en líquido cefalorraquídeo con VDRL reactiva y más de 5 linfocitos por campo en LCR.

La sífilis neurovascular se manifiesta en los primeros cuatro años posteriores a la infección. Se presenta como una meningitis aséptica, con cefalea, irritabilidad y fatiga mental; con compromiso ocular, irregularidad pupilar, ptosis, neuritis óptica, alteración de la conducta, convulsiones y compromiso del estado de conciencia. En casos graves también hay compromiso de la circulación cerebral por oclusión vascular (15,19).

Sífilis congénita

Es la infección del feto como resultado de la transmisión transplacentaria del treponema, o excepcionalmente perinatal por contaminación del feto en el paso por el canal del parto. La mujer gestante con sífilis en cualquier etapa de la enfermedad puede transmitir la infección al feto.

En el feto se evidencia compromiso patológico de diversos órganos (24):

Placenta: engrosamiento placentario secundario a villitis con proliferación endovascular y perivascular.

Hígado: inflamación del estroma y la red perivascular. Pulmones: neumonía alba, con engrosamiento y firmeza del pulmón, dado por aumento

del tejido conectivo. Tracto gastrointestinal: inflamación de mucosas con infiltración mononuclear. Páncreas: infiltrados perivasculares de tipo inflamatorio. Riñones: daño de la membrana glomerular por depósito de inmunocomplejos, al igual que

infiltrados inflamatorios perivasculares con compromiso intersticial. Sistema nervioso central: compromiso meníngeo, engrosamiento de las meninges por

endarteritis, daño neuronal por alteraciones de los vasos sanguíneos.

Sistema esquelético: osteocondritis, periostitis y osteomielitis. Falla de conversión de cartílago a hueso.

En el neonato la sífilis congénita se puede clasificar según el momento de aparición de las manifestaciones clínicas, en temprana y tardía.

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