Fisiología HepáticaFisiología Hepática

Gómez Hernán 2013Gómez Hernán 2013

ESTRUCTURAESTRUCTURA

El lóbulo hepático es la unidad funcional del hígado

La mayor parte de aporte de sangre es venosa 25% gasto

La unidad funcional básica del hígado es el lóbulo La unidad funcional básica del hígado es el lóbulo hepático. Se construye alrededor de una vena central, hepático. Se construye alrededor de una vena central, que se vacía en las venas hepáticas y después en la que se vacía en las venas hepáticas y después en la vena cava.vena cava.

1100ml de sangre fluyen desde la vena porta a los 1100ml de sangre fluyen desde la vena porta a los sinusoides hepáticos c/min y unos 350 ml adicionales sinusoides hepáticos c/min y unos 350 ml adicionales desde la arteria hepática dando un total de 1450 ml /min, desde la arteria hepática dando un total de 1450 ml /min, aproximadamente el 29% del GCaproximadamente el 29% del GC

IRRIGACIÓN DEL HÍGADO: 70% es sangre venosa (viene IRRIGACIÓN DEL HÍGADO: 70% es sangre venosa (viene de vena porta cargada de nutrientes) y 30% es de arteria de vena porta cargada de nutrientes) y 30% es de arteria hepática (Ohepática (O22 al hígado) al hígado)

FUNCIONES HEPÁTICASFUNCIONES HEPÁTICAS::

1) RESERVORIO DE SANGRE1) RESERVORIO DE SANGRE

2) DEFENSIVAS2) DEFENSIVAS

3) METABÓLICAS3) METABÓLICAS

4) ALMACENAMIENTO4) ALMACENAMIENTO

5) DETOXIFICANTE5) DETOXIFICANTE

6) HEMOSTÁTICA6) HEMOSTÁTICA

7) ENDÓCRINA7) ENDÓCRINA

8) REGULACION DE LA T8) REGULACION DE LA Tºº

9) INMUNOLÓGICA9) INMUNOLÓGICA

10) SECRETORA10) SECRETORA

El hígado es un órgano venoso grande y El hígado es un órgano venoso grande y expansible y ante un aumento de la volemia expansible y ante un aumento de la volemia puede almacenar mas sangre para puede almacenar mas sangre para restablecer el valor normal; ó ante una restablecer el valor normal; ó ante una disminución de la volemia puede ceder disminución de la volemia puede ceder sangre para compensar la falta.sangre para compensar la falta.

En el caso de una insuficiencia cardíaca En el caso de una insuficiencia cardíaca congestiva derecha, se expande y puede congestiva derecha, se expande y puede almacenar 0,5-1L de sangre extra en las almacenar 0,5-1L de sangre extra en las venas y senos hepáticosvenas y senos hepáticos

1) RESERVORIO DE SANGRE1) RESERVORIO DE SANGRE

Acción llevada a cabo por las células de Acción llevada a cabo por las células de Kupffer,(macrófagos que recubren los senos Kupffer,(macrófagos que recubren los senos venosos hepáticos) que mediante fagocitosis venosos hepáticos) que mediante fagocitosis ayudan a retirar microorganismos patógenos ayudan a retirar microorganismos patógenos y antígenos que traspasan las defensas del y antígenos que traspasan las defensas del intestino para ingresar a la sangre porta.intestino para ingresar a la sangre porta.

2) DEFENSIVAS2) DEFENSIVAS

3)3) Metabolismo de GLÚCIDOSMetabolismo de GLÚCIDOS:: GLUCOGENOGÉNESISGLUCOGENOGÉNESIS GLUCÓLISISGLUCÓLISIS VÍS DE LAS PENTOSASVÍS DE LAS PENTOSAS GLUCONEOGÉNESISGLUCONEOGÉNESIS GLUCOGENOLISISGLUCOGENOLISIS

El hígado contiene glucosa-6-fosfatasa y El hígado contiene glucosa-6-fosfatasa y puede liberar GLC a la circulación por lo puede liberar GLC a la circulación por lo tanto es el principal órgano regulador de la tanto es el principal órgano regulador de la glucemia.glucemia.

Metabolismo de LÍPIDOSMetabolismo de LÍPIDOS:: ββ-Oxidación de Ac. Grasos-Oxidación de Ac. Grasos Biosíntesis de Ac. Grasos, fosfolípidos Biosíntesis de Ac. Grasos, fosfolípidos

colesterol y ácidos biliarescolesterol y ácidos biliares Formación de cuerpos cetónicosFormación de cuerpos cetónicos Síntesis de VLDL y HDLSíntesis de VLDL y HDL

Metabolismo de AMINOÁCIDOSMetabolismo de AMINOÁCIDOS::

Biosíntesis de proteínasBiosíntesis de proteínas Degradación de AA (transaminaciones y Degradación de AA (transaminaciones y

desaminación del glutamato)desaminación del glutamato) Ciclo glucosa- alaninaCiclo glucosa- alanina Formación de ureaFormación de urea

4)4) ALMACENAMIENTO:ALMACENAMIENTO: Vitamina AVitamina A Vitamina B12Vitamina B12 Acido fólicoAcido fólico Vitamina DVitamina D Vitamina KVitamina K HierroHierro

5)5) DETOXIFICANTE:DETOXIFICANTE:

El hígado elimina sustancias tanto exógenas El hígado elimina sustancias tanto exógenas (fármacos, alcohol, toxinas en gral) como (fármacos, alcohol, toxinas en gral) como endógenas( NH3 , bilirrubina, etc).endógenas( NH3 , bilirrubina, etc).

XenobióticoXenobiótico: Compuesto ajeno a un organismo : Compuesto ajeno a un organismo que, al ingresar a éste, bloquea, potencia o que, al ingresar a éste, bloquea, potencia o modifica la acción de las sustancias naturales modifica la acción de las sustancias naturales propias de dicho organismo. Acción amplia sobre propias de dicho organismo. Acción amplia sobre el sistema hormonal y sobre actividad de diversas el sistema hormonal y sobre actividad de diversas proteínas.proteínas.

Por lo general se trata de sustancias con efectos Por lo general se trata de sustancias con efectos deletéreos; hay que modificarlos y eliminarlos.deletéreos; hay que modificarlos y eliminarlos.

La biotransformación de xenobióticos tiende La biotransformación de xenobióticos tiende a inactivarlos, es decir a suprimir su a inactivarlos, es decir a suprimir su capacidad para actuar sobre procesos capacidad para actuar sobre procesos biológicos y a obtener productos más biológicos y a obtener productos más polares, de mas fácil excreción por vía polares, de mas fácil excreción por vía urinaria o intestinal.urinaria o intestinal.

Las reacciones a las cuales son sometidos Las reacciones a las cuales son sometidos los compuestos endógenos de eliminación y los compuestos endógenos de eliminación y exógenos comprenden exógenos comprenden oxidacionesoxidaciones, , conjugaciones, reducciones e hidrólisis.conjugaciones, reducciones e hidrólisis.

Se la divide en 2 (dos) fases:Se la divide en 2 (dos) fases:FASE 1:FASE 1:

Constituyen Constituyen oxidaciones y reducciones oxidaciones y reducciones de de compuestos alifáticos y eliminados como COcompuestos alifáticos y eliminados como CO22; ; sustancias aromáticas y esteroides son sustancias aromáticas y esteroides son inicialmente hidroxilados y también pueden haber inicialmente hidroxilados y también pueden haber modificaciones de grupos funcionales.modificaciones de grupos funcionales.

Estas reacciones rédox son catalizadas por Estas reacciones rédox son catalizadas por oxidasas no específicas integrantes del sistema oxidasas no específicas integrantes del sistema microsomal, requiere NADPH y Omicrosomal, requiere NADPH y O22, la fuente , la fuente primaria de electrones es NADPH ,vía NADPH- primaria de electrones es NADPH ,vía NADPH- citocromo Pcitocromo P450450 reductasa y flavoproteínas. reductasa y flavoproteínas.

FASE 2FASE 2::

Corresponde a las conjugaciones donde la Corresponde a las conjugaciones donde la sustancia a ser eliminada, que a veces ya ha sustancia a ser eliminada, que a veces ya ha sufrido previa modificación por rédox o hidrólisis, sufrido previa modificación por rédox o hidrólisis, es combinada con un compuesto natural como por es combinada con un compuesto natural como por ej. ácido glucurónico, glicina, cisteína, ornitina, ej. ácido glucurónico, glicina, cisteína, ornitina, glutamina , acetato , sulfato, volviéndolo glutamina , acetato , sulfato, volviéndolo POLARPOLAR..

Ej: El ácido glucurónico interviene en reacciones Ej: El ácido glucurónico interviene en reacciones de conjugación en forma activa, el UDP-de conjugación en forma activa, el UDP-Glucurónico catalizada por UDP-glucuronil Glucurónico catalizada por UDP-glucuronil transferasa como en el caso del metabolismo de la transferasa como en el caso del metabolismo de la bilirrubinabilirrubina

Funciones del hígadoFunciones del hígado

Función detoxificanteFunción detoxificantey y

excretoraexcretora

Funciones del hígadoFunciones del hígado

Función excretoraFunción excretora

CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

El metabolismo de la bilirrubina y posterior El metabolismo de la bilirrubina y posterior eliminación por vía biliar como glucurónido eliminación por vía biliar como glucurónido de bilirrubina es un ejemplo de la fase 2 del de bilirrubina es un ejemplo de la fase 2 del proceso detoxificante donde pasamos de proceso detoxificante donde pasamos de una bilirrubina insoluble unida a albúmina a una bilirrubina insoluble unida a albúmina a una soluble y fácilmente eliminable.una soluble y fácilmente eliminable.

Ictericia: Ictericia: Color amarillo de la piel y mucosas Color amarillo de la piel y mucosas por depósito de Brr (mayor a 2.5 mg/dl)por depósito de Brr (mayor a 2.5 mg/dl)

6)6) HEMOSTÁTICAHEMOSTÁTICA:: Factores procoagulantesFactores procoagulantes Factores anticoagulantesFactores anticoagulantes Sistema fibrinolíticoSistema fibrinolítico Factores K dependientes ( 2,7,9,10, Factores K dependientes ( 2,7,9,10,

proteína C y S)proteína C y S)

7)7) ENDÓCRINA:ENDÓCRINA: Síntesis de sustrato de reninaSíntesis de sustrato de renina Metabolización de hormonas, Metabolización de hormonas,

principalmente las esteroideasprincipalmente las esteroideas

8)8) El hígado regula la temperatura ya que al aumentar el El hígado regula la temperatura ya que al aumentar el metabolismo corporal, aumenta la temperaturametabolismo corporal, aumenta la temperatura

9)9)El hígado en presencia de citokinas pro inflamatorias El hígado en presencia de citokinas pro inflamatorias (IL-1,IL-6 y TNF-(IL-1,IL-6 y TNF-αα) libera Receptores de ) libera Receptores de Reconocimiento de Patrones (PRR) solubles que son Reconocimiento de Patrones (PRR) solubles que son reactantes de fase aguda:reactantes de fase aguda:Proteína de unión a Manosa (MBL):Proteína de unión a Manosa (MBL):Estructura similar al Estructura similar al componente C1q del sist. del complemento, reconocen componente C1q del sist. del complemento, reconocen residuos de Man, Glc-Nac, Glc, fucosa y Man-NAc de residuos de Man, Glc-Nac, Glc, fucosa y Man-NAc de microorganismos y activan el sist. del complemento por microorganismos y activan el sist. del complemento por la vía de las Lectinas la vía de las Lectinas Proteína C Reactiva (PCR):Proteína C Reactiva (PCR): Une con alta afinidad Une con alta afinidad residuos fosfocolina presente en polisacáridos de virus, residuos fosfocolina presente en polisacáridos de virus, bacterias, hongos y parásitos; una vez reconocido su bacterias, hongos y parásitos; una vez reconocido su ligando es capaz de unir C1q e inducir la activación del ligando es capaz de unir C1q e inducir la activación del complemento por la vía Clásicacomplemento por la vía Clásica

HÍGADO-Sistema hepático BILIARHÍGADO-Sistema hepático BILIAR

HEPATOCITOS

Canalículos

Conducto biliar

Conducto biliar interlobular

Cond. Hepático Izdo y dcho

Cond. Hepático común+

Cond. Cístico

Colédoco +

Conducto pancreático

LUZ DUODENAL

Vías extrahepáticas

Flujo de BILIS:

Sale del hígado Entra al intestino

Flujo de BILIS:

Sale del hígado Entra al intestino

Composición:•Bicarbonato•Ácidos biliares•Pigmentos biliares (BRR)•Lecitina•Colesterol, Ca++•Ig A

BilisBilis

Derivan del metabolismo del colesterol

Hepatocitos: ác. biliares principales ( ác. cólico, y quenodexosicólico)

Intestino: ác. biliares secundarios litocólico y desoxicólico( provienen de los primarios por acción de las bacterias deshidroxilantes)

Los ác. Biliares se segregan conjugados con glicina y taurina ( sales biliares hidrosolubles)

Funciones del hígadoFunciones del hígado

Función secretoraFunción secretora

FORMACIÓN DE BILISFORMACIÓN DE BILIS

Conductos biliares: líquido acuoso rico en bicarbonato ( volúmen bilis)

CCK

Secretina

BILIS Vesícula biliar ( extrae agua y sales) Concentración bilis (5-20 veces)

Duodeno(250-1500 ml/día)

Hepatocitos:

• ácidos biliares• colesterol• lecitinas• pigmentos biliares

líquido isotónicoConcentraciónelectrolítica ~ plasma

+

AlcalinapH=7,8-8,6

Menos alcalinapH=7 –7,4

+

Entre ingestas:

+

CCK

BILIS HEPÁTICA

Duodeno yeyuno íleon

Emulsión y Formación de micelas Digestión y absorción de grasas grasas

Vesícula biliar

Almacenamiento y concentración de bilis entre ingestas

Ác biliares principales

Electrolitos añadidosLos ácidos biliares vuelven al hígado por la circulación portal (94%)

Absorción activa de ácidos biliares

Circulación Enterohepática de la bilisCirculación Enterohepática de la bilis

Colesterol

Sales biliares

I.grueso

Heces

ENZIMAS

Son macromoléculas (en su mayoría proteínas) que catalizan reacciones químicas, buscan un camino alternativo de menor Ea, y de ésta manera aceleran la reacción sin provocar un cambio en el ΔG total.

Isoenzimas: Son formas físicamente distintas de una enzima, catalizan la misma reacción biológica con distinta afinidad por el mismo sustrato; además son el resultado de la expresión de distintos genes

Ej: LDH: H4, H3M, H2M2, HM3 Y M4

HEXOQUINASA: I, II, III Y IV (glucoquinasa)

Clasificación:

1) Enzimas

2) Enzimas

ÓRGANO ESPECÍFICOÓRGANO ESPECÍFICO

UBÍCUAS UBÍCUAS

EXTRACELULAR (producida y excretada) EXTRACELULAR (producida y excretada)

INTRACELULARINTRACELULARCITOSÓLICACITOSÓLICA

MITOCONDRIALMITOCONDRIAL

Marcadores Bioquímicos

•GOT (transaminasa glutámicooxaloacética) ó ASAT (Aspárticoaminotransferasa)

•GPT (transaminasa pirúvicooxaloacético) ó ALAT (Alaninoaminotransferasa)

•FAL(fosfatasa alcalina)•GGT(glutamiltransferasa)•5´N (5´Nucleotidasa)•Bilirrubina•Tiempo de Protrombina o Actividad de Protrombina•Albumina•Otros : glucosa , colesterol, etc.

TRANSAMINASAS (GOT, GPT)

GOT: Marcador de necrosis hepatocelular.

Es 40% mitocondrial y 60 % citoplasmática. Indica lesión profunda. Presente en: Hígado, Músculo cardiaco y esquelético (el

ejercicio muscular intenso provoca elevaciones de GOT),Riñones, Cerebro, Páncreas, Células sanguíneas.

Hacer diagnóstico diferencial Sensible, pero poco especifica.

TRANSAMINASAS (GOT, GPT)

GPT: Marcador de necrosis hepatocelular.

Es 100 % citoplasmáticaMás específica del hígado. Indica lesión superficial y difusa

NIVELES DE GOT y GPT

Muy sensibles para detectar necrosis hepatocelular de bajo grado.

Poca correlación con la extensión de la necrosis hepatocelular.

Pueden ser normales o casi normales en el contexto de la cirrosis hepática.

En Cirrosis y Fallo Hepático sus valores pueden disminuir cuando quedan pocos hepatocitos viables

CONCLUSIONES

Las transaminasas NO son marcadores de reserva funcional hepática. Son marcadores de necrosis hepatocelular.

La reserva funcional mide analíticamente mediante la bilirrubina, la albúmina y el tiempo o la actividad de protrombina.

Patrón bioquímico de Lesión Hepatocelular

La lesión de los hepatocitos hace que se eleven en sangre los marcadores típicos, varias veces por encima de su valor normal

•GPT y GOT……… Aumentadas

•Índice de Rittis: relación GOT/GPT

El aumento del índice indica necrosis hepática En la hepatopatía alcohólica GOT/GPT>2. La mayoría del resto de etiologías GPT>GOT. En hepatopatía no alcohólica, GOT/GPT>1 sugiere cirrosis

hepática. Causa mas común de LH: Hepatitis agudas Aum. de GOT y GPT + Ictericia Aum. de BRR + Aum. de

FAL y GGT + Dosaje de Ac y Ag virales

Patrón bioquímico de Insuficiencia Hepatocelular

Acá hay una falla de todas las funciones del hígado: EXCRESION , DE SINTESIS Y METABOLICAS:

Aum. de la BRR directa: No hay excreción Aum. De la BRR indirecta: Cuando la insuf. es muy

severa, el hepatocito ya no conjuga Dism.de la Alb: En general disminuyen todas las

proteínas de síntesis hepática Aumento del TP: No se fabrican los factores de

coagulación. No hay corrección con administración de Vit K.

Dism. de GLC y COL: En estados avanzados , el hígado no mantiene la homeostasis de Glc, ni produce Colesterol.

BIBLIOGRAFÍA:BIBLIOGRAFÍA: GUYTONGUYTON·HALL: Tratado de Fisiología ·HALL: Tratado de Fisiología médica 9° ediciónmédica 9° ediciónAntonio Blanco: QUÍMICA BIOLÓGICA Antonio Blanco: QUÍMICA BIOLÓGICA 8º edición8º ediciónFainboim·Geffner: Introducción a la Fainboim·Geffner: Introducción a la Inmunología HumanaInmunología Humana Bioquímica de Harper 14º ediciónBioquímica de Harper 14º edición