fisioendócrino dolma 99

FisioEndócrino – Dolma 99

FisioEndócrino – Resumo de Aula BMB-118

Fabio Bessa Lima e Carla Roberta de Oliveira Carvalho

fisio.icb.usp.br Graduação Medicina BMB-118

Apresentação de painéis (15 min) – power point – sobre temas escolhidos: explicação da razão pela

qual tal sintoma ocorre na doença escolhida. 25% da nota final

Prova: 10 teóricas (escolher 5) e 4 sobre as práticas (escolher 2), valendo 50% cada bloco. Significa

75% da nota final

Aula 1 – Introdução a Endocrinologia

Temas: características gerais dos hormônios – estrutura e mecanismo de ação.

Endocrinologistas conhecem de fato apenas certas gl. medicamente relevantes, existindo muitas

outras e outros produtores de hormonio. O hipotálamo é uma gl. endócrina. Temos tbm a hipófise,

na sela turca, a tireóide e as paratireoides, além do pâncreas e das gônadas. Existem glandulas que

não são consideradas endócrinas pelos endocrinologistas, como o coração , o timo, o estômago,

alças diagonais, rim.

Comunicação intercelular em organismos pluricelulares.

Para que trabalhem em harmonia as células precisam ter uma forma de comunicação, de modo a

agirem uma de acordo com a outra. Essa comunicação é química e muito específica. As moléculas de

“comunicação” codificam mensagens aos seus destinos/alvos. Os alvos, para receber as mensagens,

devem apresentar um receptor (reconhecimento do código trazido), além de decodificar a

mensagem recebida via molécula a través de uma cadeia de reações, recebendo portanto

completamente a sinalização. Uma vez que a mensagem é recebida e compreendida, a célula alvo

executa a reação esperada. Tanto o significado das mensagens como suas particularidades ainda são

em muitos casos pouco claras para os cientistas.

Considerações gerais sobre os hormônios Hormônios são moléculas sinalizadoras que regulam e coordenam várias funções biológicas no

organismo.

Características:

São sintetizados por células específicas, sendo que já se descobriu que certas células produzem mais

de um hormônio;

São muito poderosos, agindo em baixas concentrações e causando danos para o organismo quando

das menores variações de concentraçao.


São secretados no meio interno. O meio interno é composto plo meio intracelular e extracelular,

sendo o último abrangente dos meios intra e extra vasculares.

Atuam sobre outras células (alvo).

Função:

São reguladores: do metabolismo energético e hidroeletrolítico, do crescimento e desenvolvimento

e diferenciação celular, das funções reprodutoras, da homeostase, etc.

O hormônio é uma forma química de comunicação entre as células, sendo que a mensagem é

recebida de duas formas:

Sinalização endócrina – (uma variação é a sin. Neuro endócrina) o hormônio é produzido por

uma célula, cai na circulação e ele é transportado até chegar no seu alvo. No decorrer disso ocorre

uma diluição do hormônio produzido por todo o organismo, sendo que apenas parte das moléculas

chega no seu alvo.

Sinalização parácrina – (variações são a neurócrina e autócrina) o hormônio é liberado nas

proximidades da célula e são recebidos por célula próximas que apresentam os receptores certos.

Uma quantidade maior dos hormônios chega a seu alvo.

A sinalização neuroendócrina e a neurócrina:

Um neurônio 1 libera hormônio e ele é recebido imediatamente pelo neurônio seguinte, que é

endócrino. Esse último libera seu hormônio para o sangue, que irá então transporta-lo para o alvo.

Outras particularidades da sinalização hormonal:

Autócrina – a célula produz o hormônio e ela mesma tem os receptores em sua membrana

externa.

Justácrina – o hormônio é transmitido via GAP junctions.

Intrácrina – o hormônio não é liberado para o meio externo, sendo que a molécula age

dentro da própria célula (ex: AMPc)

Clasificação química:

Protéicos – podem ser:

1) Polipeptídeos complexos – GH, TSH, LH, FSH

2) Polipeptídeos simples – INS, GLG

3) Oligopeptídeos – TRH, ADH, GnRH

Derivados de aminoácidos – podem ser derivados de:

1) Tirosina – Adrenalina, horm. Tir. (T3 e T4)

2) Triptofano – Serotonina (STH), Melatonina

3) Histidina – histamina

Esteróides – são derivados de colesterol, como:

1) Mineralocorticóides - Aldosterona

2) Glicocorticóides - Cortisol


3) Est. Sexuais – Estradiol e Testosterona.

Biossíntese dos hormônios esteróides

Colesterol é precursor de hormônios esteróides (progestagênios, glicocorticóides,

mineralocorticóides, androgênicos e estrogênios).

A molécula do colesterol é composta por quatro anéis (A, B,C, D) no seu esqueleto central (chamado

ciclopentano-per-hidro-fenantreno). Essa molécula está presente em muitos compostos e meios,

sendo muito importante na biologia. Ele apresenta 27 carbonos, numerados de maneira fixa.

Fontes:

Biossíntese local (pode ser sintetizada a partir do zero a partir de

AcetilCoA, mas a célula não usa esse meio normalmente)

LDL (transportador de colesterol proveniente da nutrição)

Mobilização de depósitos intra-celulares (ésteres de colesterol e

colesterol puro)

Etapas iniciais da biossíntese dos Horm. Esteróides

Os hormônios esteróides conservam o esqueleto central (anéis A, B, C, D), sendo que apenas

adiciona-se ou retiram-se componentes a essa base. Certos hormônios esteróides são tão

importantes para a vida que a incapacidade de sua produção pela célula é incompatível com a vida.

1) O colesterol é transportado para dentro da mitocôndria. A enzima CYP450 ‘scc’ (desmolase) cliva

a cadeia lateral do colesterol e no lugar dele fica um H–C=O. A nova molécula é a Pregnenolona.

2) No citosol a enzima 3β-olΔ4-desidrogenase troca a hidroxila do anel A por uma cetona. Está

formada a Progesterona.

No caso dos horm. Esteróides a célula não armazena grânulos deles, sendo eles produzidos de

acordo com a demanda e imediatamente liberados. (diferente dos horm. Protéicos)

Regulação da Secreção Hormonal: sistemas de retro-alimentação (feedback)

Os sistemas de controle são muito complexos. Segue um exemplo:

Base: Os hormônios produzidos pelo hipotálamo são generalizadamente chamados de RH (releasing

hormones). IH (inhibitor hormones). TH (trofic hormones).


O controle fino não é realizado apenas de acordo com as concentrações dos hormônios, mas

também de outras substâncias.

Retro-alimentação (feed-back) positiva

Ex: mulher grávida no fim da gravidez.

O feto, na hora do parto, pressiona a pelve da mãe. Essa pressão gera um estímulo de origem neural

que estimula a hipófise a liberar ocitocina, que contrai o últero pra expulsar o feto. O feto

consequentemente distende mais a pelve, o que leva a produção de mais ocitocia e assim vai. O

estímulo só para quando o parto termina.

Mecanismo de ação hormonal A ligação do hormônio ao receptor é o primeiro passo da ação hormonal (especificidade). Isso

desencadeia um conjunto de reações intracelulares, gerando um efeito biológico final.

Curva dose-resposta hormonal

( numa determinada concentração, que efeito o hormônio provoca? E com mais? E sem?)

O gráfico inicia-se com uma reta horizontal

indicando a resposta biológica basal sem o

hormônio. A adição de mais e mais hormônio

aumenta a resposta celular até que se chega a

uma resposta máxima, a partir da qual há uma

estabilização horizontal novamente num

patamar mais alto.

Através da medição descobre-se qual a

concentração semimáxima, a qual nos permite

determinar a sensibilidade da célula ao

hormônio. Tal sensibilidade depende do

organismo, no gráfico com duas curvas B, a

cheia representa o indivíduo mais sensível ao

hormônio testado, pois em uma concentração

mais baixa já apresenta a resposta de 50%. O

gráfico com duas curvas A mostra que ambos

são igualmente sensíveis, a única diferença é

que a capacidade máxima do pontilhado é

diminuída. (a capacidade máxima delimita o 100% específico).

Características da resposta celular a um hormônio

A resposta celular irá depender da quantidade de receptores para

o hormônio presentes na célula. Quanto menos receptores, mais

hormônios serão necessários para que se produza a mesma

resposta. A presença de receptores extras/de sobra diminui a

concentração de hormônios necessária para produzir uma

resposta de 50%.


Especificidade da Ação Hormonal

Receptores são específicos para cada hormônio, levando a produção de uma resposta específica. A

construção de receptores híbridos (porção receptora de um e decodificadora de outro) leva um

hormônio de fazer laranja ligar-se ao receptor de fazer laranja mas a parte decodificadora faz limão.

Isso mostra que a molécula do receptor é complexa e suas cadeias sendo diferentes levam a

respostas diferentes. Duas células diferentes podem responder a um mesmo hormônio de formas

diferentes.

Existe uma integração hormonal, através de sinergismo e aditividade, reforço ou estímulo-inibição.

Sinergismo: Hormônios agindo associados podem levar a uma resposta muito maior e reforçada

do que realizariam sozinhos ou em duplas.

Reforço da ação hormonal. Por exemplo, para aumentar a glicemia, o cortisol age diretamente

sobre o fígado, aumentando a gliconeogênese, age sobre x e age sobre y, levando ao aumento da

glicemia.

Um exemplo de um mecanismo de estimulação e inibição simultâneas na regulação da

produção de gilicose pelo fígado: a epinefrina bloqueia a prod insulina pelas células beta e estimula a

produção de glucagon pelas células alfa, além de estimular diretamente o fígado para realizar a

gliconeogênese. Tudo isso leva a liberação de glicose no sangue.

Classificação dos hormônios quanto a solubilidade:

Hidrossolúveis, como os proteicos (insulina, glucagon, TSH, ACTH, GH, PTH, ADH.). O hormônio

hidrossolúvel liga-se a um receptor na membrana celular, uma vez que não pode atravessá-la.

Lipossolúveis, como Glicocorticóides, Mineralocorticóides e esteróides sexuais, que precisam de

proteínas transportadoras. Proteínas transportadoras podem ser: Albumina (transporta muitos),

TBG, CBG, SHBG. Esses hormônios pouco solúveis em água atravessam a membrana e interagem

com o receptor dentro da célula, usualmente na membrana nuclear (eles são transportados por

outras proteínas transportadoras, que são intracelulares).

Existem receptores associados a canais iônicos ( q não são muito importantes para nós):


Há também receptores que ativam proteínas G:

Receptores associados a enzimas: como o receptor de insulina.

O mecanismo de ação hormonal dos hormônios lipossolúveis, que também engloba os hormônios

esteróides e os tiroidianos, envolve a interação com a superfamília de receptores nucleares. Há 3

subfamílias que nos interessam aqui, a de receptores de hormônios esteróides, a de receptores de

horm. tiroidiano e ácido retinóico e a de receptores de vitamina D. Esses receptores ligam-se ao DNA

em lugares certos, com uma sequência de bases específicas.

Aula 2 – Neuroendocrinologia e gl. Pineal

Hipotálamo endócrino É preciso se acostumar com a idéia de que outras

estruturas do SNC modulam o eixo hipotálamo-

hipofisário. O hipotálamo descansa sobre o osso

esfenóide, no qual existe a sela turcica, a proteção da

hipófise.

Em verde na figura está destacado um espaço que é

envolvido pelo hipotálamo.


Quanto a embriologia da hipófise, na região cefálica há uma aproximação de uma evaginação do

tubo neural com uma invaginação da orofaringe. A invaginação separa-se da orofaringe e abraça a

evaginação do tubo neural. A primeira dará origem a adenohipófise, a segunda a neurohipófise.

Principais núcleos hipotalâmicos

Há nucleos de células neurais rodeando o terceiro

ventrículo, eles formam o hipotálamo. Quase todas

essas estruturas são intensamente interconectadas,

conectando-se tbm a muitas outras estruturas.

O núcleo paraventricular mantem relações muito

fortes com os outros núcleos e várias outras

estruturas.

O núcleo supraoptico tem axônios longos que se

extendem até a neurohipófise, formando um botão

axonal no qual são produzidos hormônios por eles

mesmos que serão posteriormente liberados.

O núcleo supraquiasmático é pequeno e não libera hormônios. Ele é extremamente importante por

apresentar uma rede de comunicação com várias estruturas, além do hipotálamo com o córtex,

tálamo,... Seus axônios são capazes de disparar espontâneamente potenciais de ação (é chamado de

marcapasso neural), modulando a atividade neuronal num modo geral, particularmente do

hipotálamo, principalmente dos neuroendrócrinos.

O núcleo arqueado contém uma quantidade muito grande de neurônios endócrinos.

Núcleos periventriculares tbm contém neurônios endócrinos.

Vascularização – o sistema porta-hipofisário

A região bem na base do hipotálamo, no

pedúnculo do infundíbulo, é ricamente

vascularizada, com uma densa rede capilar.

Nessa região encontramos terminais

neuronais de neurônios endócrinos. Essa

região recebe sangue da a. hipofisária

superior, capilariza, se junta e depois capilariza

novamente (sistema porta) drenando na

direção da adenohipófise (alvo dos hormônios

liberados por aqueles neurônios com

terminais na base do hipotálamo).

Existe mais uma rede capilar na neurohipófise,

que se comunica tbm com a rede capilar da adenohipófise.

Vasos portais longos saem do hipotálamo, passam pelo infundíbulo e chegam a adenohipófise

(transportando hormônios).


O Neocórtex regula a temperatura corporal, regula o balanço energético, a fome, a saciedade, a

massa corporal, o balanço hidroelétrico (regulação da volemia, sede/diurese), a taxa metabólica

(stress, crescimento, reprodução, lactação), regulação autonômica (PA, FC, respiração, sudorese)

Influências extra-hipotalâmicas modulam funções hipotalâmicas: ... Subst. Retic. Ativadora

Ascendente (sono/vigília), tálamo (dor), sistema límbico (emoções, medo, raiva, odores), sistema

óptico (visão).

Esse balanço todo interfere nas secreções da neuro e adeno hipófises

Hormônios hipotalâmicos

TRH (3aa) (glu-his-pro) = hormônio liberador do TSH. A produção é realizada pelos neurônios

endócrinos ou do núcleo paraventricular ou arqueado.

GnRH (10aa) = hormônio liberador de gonadotrofinas. A produção é realizada no núcleo arqueado.

Estimula o luteinizante (LH) e o folículo-estimulante (FSH)

Somatostatina (14aa) = hormônio inibidor do GH e TSH. Produzido por neurônios do núcleo

periventricular.

Esses acima foram os três primeiros descobertos.

GHRH (44aa)=hormônio liberador do GH. Produzido pelo núcleo arqueado.

CRH (41aa) = estimulante da produção de ACTH. Produção pelo núcleo paraventricular. (tão grande

q pode ser considerado proteína).

PIF (=Dopamina) = fator inibidor de prolactina. Produção pelo núcleo arqueado. Dopamina é

uma catecolamina, parente da adrenalina e afins (tem uma parte conhecida como catecol na

molécula). É liberada na eminência média para a circulação porta-hipofisária, agindo como potente

inibidor da liberação da prolactina.

PRH = fator estimulante da prolactina – ainda desconhecido.

No caso do TSH temos um inibidor e um

estimulante (TRH+ ; SS-). O mesmo ocorre

paro o GH (GRH+ ; SS-) e a Prolactina (TRH+ ;

DA-) . No caso do ACTH e do LH/FSH só se

conhece o estimulante (CRH+ e GnRH+).

O hormônio de crescimento não causa o

crescimento especificamente, e sim ativam a

produção de fatores estimulantes do

crescimento.


A Glândula Pineal Localiza-se fora do hipotálamo e dentro do SNC, recebendo inervações extrínsecas diretamente

(neurônios de fora desse sistema).

É responsável pela produção/biossíntese da melatonina (muito diferente da melanina), um

hormônio liberado no período noturno (tanto em humanos como em qualquer animal com pineal).

Ela é sintetizada na célula a partir do triptofano (aa), de modo que a célula da pineal tem

transportadores específicos para o transporte para dentro da célula para captar tal aa.

A serotonina é produzina na gl. pineal e fica armazenada. No período da noite há estímulação para

que a melatonina seja pruduzida, de modo que a serotonina é utliizada para terminar a proudução

de tal através da ativação de uma enzima específica.

Olho núcleo supra quiasmático, no

hipotálamo núcleo paraventricular

substância intermedio lateral da medula e

da qui, nessa subst. Intermédio-lateral. Na

coluna intermédio lateral neurônios pré-

ganglionares se comunicam com um gânglio

simpático o neurônio periférico estimula

então a glândula pineal com noradrenalina.

Durante o dia a luminosidade ambiental estimula o trato retino-hipotalâmico, inibindo o n.

Paraventricular. A noite segue-se PVN IMG T1-T2 UCG gl pinela produção demelatonina.

A melatonina é rapidamente destruída.

A melatonina permite que as células saibam se agora é dia ou noite.

A produção desse hormônio é maior na juventude, sendo que com o tempo o crre uma calcificação

É possível determinar a concentração de melatonina.

A melatonina também influencia algumas características corporais, como a temperatura do meio do

corpo, capacidade de alerta do indivíduo, causa mais sono,...

Aula 3 – Adenohipófise. Crescimento

Generalidades sobre a adenohipófise: Essa glândula é formada por populações diferentes de células específicas para produzir

determinados hormônios (há exceções, com células produtoras de dois hormônios).

Tais células podem ser inicialmente classificadas entre cromófilas e cromófobas, com base no fato

de que quando do tratamento histológico há células cujo citoplasma se cora e outras que não. A cor


no citoplasma deve-se a presença de granulos de secreção. As cromófilas podem ser divididas em

dois grandes grupos:

Acidófilas: células especializadas em produzir dois tipos de hormônios, somatotrofo (22K =

kilodaltons – proteína relativamente grande)(50% das células da adenohipófise) e lactotrofo (23K)

(15%). O ancestral dessas células é comum, de forma que certas vezes é possível encontrar células

produtoras dos dois hormônios.

Basófilas: células produtoras dos hormônios Tireotrofo (TSH)(28K – 50%) e Corticotrofo

(ACTH)(4.5K – 200%) e Gonadotrofo (FSH -28K , e LH- 25K)(10%)

Tumores nesses dois tipos de células são chamados adenomas acidófilos ou basófilos.

A adeno hipófise sintetiza e secreta basicamente 6 hormônios:

TSH hormônio tireotrófico

LG hormônio luteinizante

FSH hormônio folículo estimulante

ACTH hormônio corticotrofo

Prl Prolactina

GH hormônio do crescimento

Famílias de hormônios de acordo com classificação quimíca:

1. Glicoproteicos:

TSH, LH e FSH.

São caracterizados por apresentarem duas cadeias alfa e beta, originárias de 2 genes diferentes,

sendo que a cadeia beta dá especificidade às proteínas. Essas duas cadeias estão unidas por forças

intermoleculares. Estão associadas a radicais glicídicos (ác. siálico), sendo que a presença dessa ác.

ligado na cadeia permite que esse hormônio demore mais tempo para ser degradado durante seu

trajeto. Isso é importante pois, por exemplo: o TSH ao apresentar o ác. consegue encontrar seu alvo

antes de sua degradação na corrente sanguínea.

Regulação do eixo hipotálamo – hipófise (pituitária) – tireóide (HPT)

O Núcleo paraventricular manda estímulos para a eminência mediana e em seus terminais produz

TRH (tireotropina), que então é conduzido pelo sistema porta hipofisário para a adenohipófise onde

se liga a um receptore de membrana que estimula a secreção do TSH. O TSH chega a tireóide através

da corrente sanguínea, estimulando a secreção de T3 e T4.

Feedback: T3 é a principal molécula de feedback e o seu excesso diminui a secreção do TSH, o que

por sua vez diminuirá a secreção tanto de T3 quanto de T4.

Receptores de hormônios glicoprotéicos: apresentam sete subunidades transmembrana

(relacionados com a proteína G)


Regulação do eixo hipotálamo – hipófise (pituitária) – gonadas (HPG)

Um neurónio GNRH tbm termina na eminência média.

Neurônios do núcleo arqueado produzem GNRH na eminência mediana, a partir da qual esse

hormônio é transportado pelo sistema porta hipofisário atingindo células da adenohipófise que

serão estimuladas a produzir os hormônios FSH e LH. A estimulação na gonada feminina estimula a

produção de estrógeno e o gameta feminino a se desenvolver, sendo que o estradiol apresenta

efeitos de feed-back negativo e positivo. Na gonada masculina há estímulo da produção de

testosterona e tal.

Regulação do eixo hipotálamo – hipófise (pituitária) – adrenal

O núcleo paraventricular libera CRH na eminência mediana, a partir da qual ele é transportado pelo

sistema porta para a adenohipófise que irá produzir ACTH , o qual estimulará a adrenal a produzir

cortisol (chamado de F pelos caras de Endócrino, de acordo com o Prof.).

Fatores de estresse físico, emocional ou metabólico (hipoglicemia) levam o córtex cerebra a agir

sobre o núcleo paraventricular.

2. Peptídeos derivados da POMC (pró-opiomelanocrotina)

Para produzir o ACTH é produzida a proteína POMC antes, que então vai sendo quebrada até que só

reste o ACTH. Beta-endorfina e ACTH são pedacinhos dessa molécula original, bem como outras

moléculas menores com suas próprias funções orgânicas. O ACTH pode também ser quebrado e

produzir o alfa-MSH hormônio responsável por estimular melanócitos encontrados na derme. Certos

neurônios hipofisários produzem a beta-endorfina.

[outras células no nosso organismo produzem POMC, nelas o processamento é diferente e o

produto final não é o ACTH]

3. Somatomamotróficos

O GH pode agir estimulando a Prl, mas o efeito é pequeno.

Regulação do eixo hipotálamo – hipófise (pituitária) – PRL

O neurônios dopaminérgicos do núcleo arq. produz a Prl na eminência média quando da inibição da

dopa por estímulo da mama. Estrógenos são estimulantes da Prl, enquanto a progesterona bloqueia

a produção da Prl, sendo que isso não tem nada a ver com a dopa.

Fatores que afetam a secreção de Prl:

Fisiológicos (+)

1. Gestação

2. Amamentação

3. Estimulação mamilar

4. Exercício

...

Fármacos (+)

1. TRH – não se tem certeza


2. Estrógenos

3. VIP (ignora)

4. Antagonistas Dopaminérgicos (fenotiazina, haloperidol, risperidona, metoclopramida,

reserpina, metildopa, amoxapina, opióides, sulpirida)

5. Cimetidina - usada para combater úlcera gástrica

6. Verapamil

Patológicos (+)

1. Tumores hipófise

2. Lesões hipotalâmicas

3. Lesões Haste Hipof.

4. Irradiação neuroeixo

5. Lesões do tórax

6. Lesões medula espinal

7. Hipotireoidismo

8. Insuf. Renal crôn.

9. Hepatopatia grave

[A lista toda de patológicos é importante]

Fatores inibitórios (-)

1. Agonistas dopaminérgicos (levodopa,apomorfina, bromocriptina, pergolida)

2. GABA

3. Pseudo-hipoparatireoidismo

4. Destruição da hipófise

5. IMAO

6. Alcaçuz (Glicirrizina)

Agonistas dopaminérgicos

GH – Hormônio de Crescimento

Através de estudos realizados em animais descobriu-se que uma hipofisectomia leva a diminuição do

crescimento e do desenvolvimento, sendo que dependendo da fase da vida há diferenças, na fase

pré-púbere leva a nanismo.

A admininstração de extratos hipofisários em animais pode provocar gigantismo em pré púberes e

acromegalia (crescimento desproporcional) em adultos.

Regulação da secreção do GH:

Neurônios do N. Arq produtores de GHRH e neurônios peri-ventriculares produtores de

somatostatina liberam seus hormônios na eminência média e são levados pelo sistema porta para as

células somatroficas qua produzem GH. O GH irá atingir tecidos periféricos e fígado, nos quais

produz-se o IGF1 (principalmente pelo fígado), que então irá estimular o crescimento e

desenvolvimento celulares. O IGF1 irá inibir os produtores de GHRH e estimular os de

somatostatina, inibindo portanto a produção de GH.


Endorfina, glucagon, serotonina e noradrenalina inibem os neurônios periventriculares e estimulam

os do n. Arq. (núcleo arqueado).

Sinalização dos somatotrofos pelo GHRH:

GHRH chega no somatotrofo, ligando a um receptor que ativa prot G que ativa PKA, que ativa

proteina que ativa transcrição de genes codificadores do GH.

Ação do GH

Gh – figado – IGF1 – une-se a um complexo proteico (IGFBP,sendo o IGFBP-3 o mais importante na

circulação, unido a ALS(substância ácido lábil?)) com uma parte livre, o que permite sua proteção

contra a degradação) – a parte livre da IGF1 irá agir. Também há produção nos tecidos de IGF1 (osso,

músculo) – efeito parácrino.

A medição de GH na circulação

A secreção do GH varia com as horas do dia e com a idade.

Durante o dia há picos de produção de GH, sendo eles meio aleatórios. Há um pico mais alto

usualmente no começo da noite e percebe-se que a atividade elétrica cerebral influencia nos picos

de GH. Esses picos são mais comuns nos momentos de sono paradoxal.

Indivíduos mais jovens produzem mais GH, sendo que a produção diminui com a idade. Após o

momento em que a pessoa para de crescer a produção de GH continua pois apresenta outras

funções, como lipólise.

Mecanismo de ação na célula:

Gh liga-se a receptor que está ligado a JAK em sua porção intracelular, ele se aproxima de outro

ligado a JAK e os dois JAK são fosforilados. Então 2JAKs-P são liberados dentro da célula. JAK-P liga-

se a STAT (fator de transcrição), passando seu fósforo e então desconecta-se da STAT-P . STAT –P irá

afetar a transcrição de genes específicos.

Também pode ser via outro que não é STAT.

Outros efeitos metabólicos do GH:

1. Metabolismo protéicos – estímulo do transporte de aa., crescimento muscular devido a

aumento na síntese protéica.

2. Metabolismo dos carboidratos – efeitos similares a insulina indiretamente (IGF);

diretamente realiza efeitos antagônicos a insulina: estimula a gliconeogênese aumentando a

glicose hepática e levando a um quadro hiperglicêmico e portanto a hiperinsulinemia, que

causa resistência a insulina ;e diminui o número de receptores de insulina, o que diminui a

utilização de glicose e leva a resistência à insulina. Pode portanto leva a Diabetes Mellitus se

a produção for descompensada.

3. Efeito lipolítico – ativa a lipase hormonio sensivel nos adipócitos, aumentando lipólise (TG

ác graxo e glicerol)

4. Regulação metabólica – no caso de hipoglicemia, exagero de aminoácidos (excesso de

arginina) e exercício físico há estimulação do GH.


GH e execício:

Exercício agudo e crônico – aumenta GH e IGF1

Abuso do GH exógeno leva a diabetes mellitus, dislipidemias, doença cardíaca, hipertrofia do

miocaradio, neoplasias . Também ocorre prognatismo (aumento da mandíbula – parece

acromegalia).

(GHR-=gh-renina, produzida pela mucosa e Funciona como se fosse GHRH)


Aula 4 – Tireóide: Reg. Da Síntese Hormonal

Os hormônios tireoidianos são T4 (tetraiodotironina)(é o de maior secreção, mas sua atividade não é

tão grande quanto a do T3), T3 (triiodotironina)(é o de maior atividade), T3r(triiodotironina

reversa)(praticamente inativo, mas é secretado).

O T3 e outros hormônios tireoidianos relaciona-se com o crescimento, desenvolvimento, regulação

da taxa metabólica e diferenciação dos tecidos.

Anatomia e histologia

A gl. tireóide é a gl. clássica mais superficial do corpo que temos, é acessível facilmente para

inspeção e localiza-se anteriormente a traquéia e posteriormente aos mm. Esternocleidomastóideos.

Apresenta uma região central (istmo) e duas partes laterais. Fica próxima aos grandes vasos do

pescoço (carótida e jugular interna) e de nervos (laríngeos superiores esquerdo e direito). Apresenta

também uma relação com o esôfago (suas partes laterais chegam próximas a ele). Na parte posterior

da tireoide há quatro pequenas gl. chamadas paratireóides. A unidade funcional da gl. tireóide é o

folículo tireoidiano, composto por células foliculares formando uma luz cheia de colóide e celulas

parafoliculares (células C) entre os folículos que produzem calcitocina. Através de um exame

histológico é possível observar como modificam-se os folículos tireoidianos quando de uma inibição


do TSH(as células foliculares diminuem de tornam-se mais escassas) ou de um excesso do TSH

(células foliculares crescem em tamenho e número, aumentando a massa da gl. tireóide). A gl.

tireóidea é muito responsiva e percebe-se que quando cresce torna-se visível. No caso do bócio

temos o bócio difuso ou nodular.

Transporte do Iodo Todos os hormônios tireoidianos são de alguma forma derivados do aa tirosina, com adição de iodo

e tironina. O iodo é assimilado via nutrição, necessitamos de 50 a 200microgramas por

dia(dependendo de vários fatores – fase da vida, período de crescimento, gravidez - ...).

O tratogastrointestinal absorve o iodo por praticamente todos os mecanismos de transporte

possíveis, de modo de que a absorção é de 96%. A perda dos 4% é a perda esperada devido a

descamação de células do próprio trato gastrointestinal.

NIS é um co-transportador sódio-iodeto presente na mucosa gástrica, gl.salivares, gl.mamárias,

pâncreas, pulmões, ovários, placenta, rins e tireóide, mas só a tireoide é capaz de armazenar o

iodeto. Os rins excretam praticamente todo o iodeto filtrado do sangue. O NIS localiza-se na

membrana basal dos tireócitos, o iodo entra junto do sódio a favor do gradiente de concentração do

sódio (portanto há relação com o transportador via ATP de Na e K, que mantém essa diferença de

concentração de Na entre os meios intra e extracelulares).

O iodo, uma vez dentro da célula, chega a membrana apical e é transportado pelo PDS(pendrina,

canal específico que permite a passagem do Iodo) para a luz do folículo tireoidiano.

A atividade da TPO(tireoperoxidase – também na m. apical) é responsável pela fabricação dos

hormônios tireoidianos com a presença e utilização de iodo.

A fração de iodo então liberada pela urina é resultado da desiodação de hormônios tireoidianos,

parte absorvida pelo TGI que cai direto na circulação e vai para o rim e parte que sai da tireóide

devido ao excesso.

A NIS transporta íons Na, I, ClO-4, SCN- e radiofármacos como isótopos de iodo ou tecnécio

(marcação radioativa). Através da administração de radiofármacos é possível analizar e quantificar a

capacidade de captação de Iodo pela tireóide e testar a função tireoidiana.

Síntese dos hormônios tireoidianos: 1. Transporte do iodeto via NIS

2. Oxidação do iodeto e iodação da trieoglobulina (ambos através da TPO)(forma as

iodotirosinas DIT e MIT) (através da ThOx(oxidase tireoideana) produz-se maisH2O2 para o

funcionamento da TPO). [o PTU (propiltiouracil) inibe a ação da TPO, inibindo a função da

tireóide mesmo que os produtos da reação existam. Em leguminosas como repolho e couve

há uma substância(goitrina) que bloqueia a iodação da tireoglobulina(organificação)]

3. Reação de acoplamento – a TPO permite a união entre DITs e MITs formando T3(MIT+MIT) e

T4(DIT+DIT)(a união DIT+DIT é mais comum do que a outra, de modo que produz-se mais T4

do que T3). Lembrando que os hormônios ainda não estão prontos, pois ainda estão ligados

a Tg.


4. A tireoglobulina com suas tireotirosinas acopladas e iodadas é transportada para dentro das

células foliculares através do englobamento fagocitário de uma grande porção de colóide.

Forma-se vacúlos e enzimas agem sobre esse colóide cheio de Tg, quebrando em T3, T4,

DITs e MITs que não se uniram, pedaços de Tg e tirosinas. T3 e T4 serão secretados. DITs e

MITs serão desiodados por outra enzima. Pedaços de Tg e tirosinas serão utilizados pela

célula no metabolismo normal ou na produção de mais Tg.

Todo esse processo é regulado pelo receptor de membrana de TSH, que envia sinais via proteína

G.

Produção diária média:

T3 : 4microgramas – 0,12 microgramas/dL

T4 : 80microgramas – 8microgramas/dL

T3r: 4 microgramas – 0, 4microgramas/dL

A concentração circulante de T3 é maior que apenas a produção da gl. pois parte do T4 é convertido

perifericamente em T3 via enzimas (desiodases específicas para tironinas). Essas desiodases são de

três tipos (isoformas D1, D2 e D3) e localizam-se no citoplasma, RE e extracelular, respectivamente.

Agem nos dois anéis, interno ou externo, produzindo T3 ou T3r dependendo das necessidades do

organismo. A D1 é a mais abundante (localização no fígado, rins, m. esquelético) e tem uma

preferência de ação sobre T3r do que T4, produzindo T3 plasmático. A D2 localiza-se no cérebro e

hipófise e age sobre T4 produzindo T3 local. A D3 degrada T3 e existe no cérebro, placenta e tecidos

fetais.

Tipo desiodase D1 (+ abundante! ) D2 D3

Substrato rT3>T4>T3 T4>T3 T3>T4

Distribuição Fígado, rins, músculo

esquelético, tireóide

Cérebro,

hipófise

Cérebro, placenta,

tecidos fetais

Função Produção T3 plasmático Produção T3

local

Degradação T3

Inibição pelo PTU

(IC50uM)

5 >1000 >1000

Ação dos HT sobre

atividade

aumenta reduz aumenta

Sítio ação Externo e interno Externo Interno

A maior parte das moléculas dos hormônios tireoidianos está associada a proteínas do sangue (99%),

apenas uma pequena parcela dos hormônios tireoidianos está livre, sendo responsável pelos efeitos

biológicos(regulação da funçaão de síntese e secreção dos hormonios tireoidianos via feed-back e


ação sobre seus receptores de T3, T4) e passível de excreção e ação das D1, D2 e D3. A albumina é

uma das proteínas que transporta ambos os hormônios, sendo tal associação frágil uma vez que a

albumina transporta várias substâncias, a troca com a fração livre é então bem fácil. A TBPA é uma

proteína que também se liga a ambos, sendo tal ligação menos frágil do que a da albumina. Outra é

a TBG, que associa-se mais fortemente com T4 e T3, dificultando a liberação dos mesmos para a

fração livre. Há mais T4 relacionado a TBG, e mais T3 relacionado a albumina – consequentemente a

perda de T3 é muito mais rápida do que a de T4, ao mesmo tempo que o T3 é mais funcional. A

partir disso pode-se inferir que T4 seria uma forma de armazenar T3, uma vez que liberado pode

sofrer ação de D1 ou D2 e ser transformado em T3.

O clearance metabólico dos hormônios tireoidianos é realizado pela desiodação dos mesmos e

quebra para reutilização, bem como pela excreção da fração livre.

A meia vida do T4 é de 7 dias, enquanto a do T3 é de 1 dia.

Ação de T3 e T4

O T4, ao entrar na célula, relaciona-se com o mRNA ou pode ser transformado em T3 por uma

enzima intracelular. O T3 age diretamente sobre a transcrição do DNA.

Os receptores de hormônio tireoidiano apresentam maior afinidade a T3. O T3r apresenta afinidade

com receptores que não tem função sobre a atividade transcricional.

Regulação da função tireoidiana

Eixo hipotálamo-hipófise-tireóide

O TRH é produzido por núcleos hipotalâmicos, caindo na adeno-hipófise que irá produzir TSH. O TSH

induz a produção de T4 e T3. O T4 que chega em maior quantidade ao hipotálamo ou a adeno-

hipófise é transformado em T3 (pela D2), que age como feed-back negativo inibindo a produção de

TRH e reduzindo a sensibilidade ao TRH na adenohip, diminuindo portanto a secreção de TSH.

Somatostatina (-) e Dopamina (-)

Auto-regulação via Iodo

Quando há excesso de iodo a gl. responde autonomamente a tal excesso e diminui a absorção de

iodo. Se esse excesso continuar a absorção volta a ocorrer. Portanto o efeito é transitório.


Outros fatores

Glicocorticóides diminuem a resposta ao TRH e a desiodação periférica da tiroxina.

Estrógenos aumentam a produção da TBG (proteína ligadora dos hormônios tireoidianos)(o T4

continua na mesma quantidade total, mas a fração livre diminui. Consequentemente diminui-se o

feed-back) e levam a uma resposta aumentada ao TRH.

A gonadotrofina coriônica (produzida pelo sincício trofoblasto – 1º trimestre de gestação) diminui a

produção de TSH.

Obs: quando pensamos na fração circulante devemos levar em conta ao considerar a quantidade

biologicamente ativa a parte ligada a albumina. Ao considerar-se isso percebe-se que a quantidade

absoluta de T4 livre é maior do que a de T3. Como praticamente todo o T4 que entra na célula é

transformado em T3 por D1 dentro da célula, o T4 apresenta maior importância fisiológica do que o

T3.

Ex: T4 - 8μg/dl -80%TBG, 15%TTR, 5%alb, 0,03 μg/dl livre

T3 – 0,3 μg/dl – 35% TBG, 25% TTR, 40%alb, 0,3? μg/dl livre

Considerando a porção ligada a albumina, a quantidade de T4 livre no sangue é de 0,4 μg/dl,

enquanto a de T3 é de 0,12 μg/dl.

Curiosidades

A relação excreção renal – ingestão de iodo permite que através da medida da quantidade de iodo

na urina descubra-se se a ingestão de iodo pela pessoa é suficiente. A realização desse teste permite

avaliar a posição de países mundialmente quanto a deficiência de iodo – isso é importante pois a

deficiência de iodo em crianças afeta o desenvolvimento cerebral e outros problemas.

Aula 5 – Tireóide: Termogênese e efeitos biol. dos HT

Os grandes efeitos dos hormônios tireoidianos estão relacionados a:

Crescimento e desenvolvimento tecidual

Desenvolvimento e maturação cerebral

Termigênese

Consumo de O2

Comentando-se alguns aspectos referentes a açõese específicas em determinados órgãos:

coração, fígado, rins, músculos esqueléticos, pele, esqueleto, reprodutor feminino.

O mecanismo de ação desses hormônios é através de:

Ações genômicas: interação com o receptor encontrado no núcleo das células.

Ações não genômicas: representadas por efeito muito rapidos que nao correspondem a

modificaçao na trancrição gênica.


Ações não-genômicas:

Aumento da captação de aas e glicose;

Rápido aumento da atividade de catecolaminas,

Aumenot do consumo de O2 mitocondrial;

Estabilização do mRNA da ezima málica e do GH;

Demontração em cells isoladas ativação de vias intracelulares.

Ações genômicas

A fração livre de T4 entra na célula (difusão, transportadores) e sua maior parte é transformada em

T3, o qual irá então agir sobre receptores dentro do núcleo (de forma a inibir ou estimular a

transcrição de determinados genes).

Esse controle age sobre a regulação de proteínas como receptores beta-adrenérgicos, enzimas

respiratórias, bomba Na/K, enzimas gliconeogênicas, cadeia pesada de miosina.

Os receptores de HTs são receptores intracelulares com duas regiões principais, uma que se liga ao

HT e outra que tem função transcricional. Há diferenças fundamentais entre os receptores (TR)

relacionados a hormônios tireoidianos. Os receptores alfa ligam ao DNA e se ligam menos a T3,

funcionando no epitélio intestinal delgado, pulmões, no feto. Também se ligam em tecidos, coração

e tecido adiposo. Os receptores beta

Esses receptores sempre encontram-se aos pares dentro do núcleo, sendo essas duplas usualmente

heterodímeros.

Os genes são regulados:

Negativamente: TRH, TSH, D2, receptor de EGF e Miosina (cadeia pesada beta).

Positivamente: Síntese de AG, Enzima málica, D1, enzima lipogênica, miosina (cadeia pesada alfa

+ rápida), GH, UCP (geração de calor), Mielina básica (relacionada c/ a mielinizaçao das fibras

nervosas), SERCA (m.estr.), Receptores beta-adrenérgicos.

A maioria dos efeitos dos HT são permissivos, pois promovem a síntese de proteínas reguladas

agudamente por outros hormônios.

Dentro das ações sistêmicas temos que a ação dos HT regula: a taxa metabólica basal, a

temperatura corporal, o débito cardíaco/taquicardia e a mobilização dos estoques de energia.

Quanto a intervenção no crescimento e no desenvolvimento, os HT garantem o desenvolvimento

neural e o crescimento ósseo (GH).


Os HTs regulam a taxa metabólica (gasto energético) atraves de modulação do consumo de O2 e

produção de calor – termogênese (não há ação sobre o cérebro, hipófise, baço, testículos e

linfonodos).

O gasto energético usual tem como base a quebra de ATP necessária para que se mantenha o

funcionamento da bomba de Na/K, da SERCA, ... o gasto energético é composto por:

Ritmo metabólico basal- (atividade proteínas de membranas que mantém gradientes

iônicos, turnover de proteínas e outros constituintes celulares, respiração, atividade do SCV

– trabalho cardíaco – medida durante absoluto repouso)

Termogênese induzida pela dieta - (gasto energético do processo digestório, absortivo e

armazenagem dos substratos energéticos)

Energia necessária para qquer atividade física

As ações dos HT sobre a taxa ou ritmo do metabolismo basal são através da ativação de ciclos celulares iônicos e de substratos:

Na+/K+ ATPase, Ca++ ATPase;

Glicólise (tecidos excitáveis e rins);

Contração e relaxamento muscular (sístoles, músculos respiratórios, tônus, peristaltismo);

síntese e degradação de proteínas;

ciclo de Cori (glicose-lactato);

Secreções exócrinas e anexas do TGI.

O metabolismo lipídico e de carboidratos é também influenciado pelos HTs, cuja ação

acelera a diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos, leva a síntese e degradação do colesterol,

aumenta o número de receptores LDL hepáticos – acelerando a depuração de colesterol, leva a PHG

(gliconeogênese e glicogenólise), aumenta a absorção intestinal e glicose e favorece a lipólise

através da diminuição do LLP e aumento de beta-adrenégicos.


Dentre os efeitos dos HT no sist. nervoso, as principais ações são, no período embrionário (fatores

de crescimento neuronal e outro parecido com a insulina são estiimulados: NGF e IGF): mielinização,

sinaptogenese, vascularização e multiplicação celular. Na fase adulta a ação é sobre manutenção dos

processos cognitivos e circulação.

Quando da falta dos HTs em crianças pode ocorrer deficiência mental (problemas no

desenvolvimento psicomotor), altura e idade óssea inferiores ao normal. (falta de GH, IGFs e NGF)

Quanto ao efeito sobre os SNAS temos expressão dos receptores beta-adrenérgicos, alem de

garantir ação das catecolaminas em sítio pós receptor. Também permite uma resposta de alerta

adequada.

Efeitos no sistema cardiovascular são:

Aumenta o DC e o FC ao agir sobre a regulação da SERCA, da miosina de cadeia-alfa (mais rápida), da

Na/K ATPase, de beta-receptores, e redução da RVP (aumento dos beta-adrenérgicos).

Efeitos pulmonares são:

Mantém a resposta ventilatória reflexa central a hipóxia e hipercapnia;

Músculos respiratórios (caixa ventilatória) são regulados pelos HT – regulação da miosina,

SERCA, NA/K ATPase, síntese/degradação proteíca.

Feto: surfactante – permite que os alvéolos não colabem e começem a se desenvolver mais.

Efeitos Hematopoiéticos:

Aumenta o conteúdo de 2,3 DPG em eritrócitos – aumenta dissociação tecidual de O2Hb

– No hiperT há aumento e no hipoT há diminuição, consequentemente a liberação de O2 pelas

hemáceas pode ficar maior ou menor, respectivamente.

Efeitos no trato gastrointestinal:

Principalmente no parassimpático: motilidade do TGI aumenta.

Leva a maior absorção de glicose ao aumentar GLUT2.

Efeitos no esqueleto:

Estimulam o turnover ósseo, remodelação óssea

– osteoclastos e osteoblastos

– osteocalcina

Efeitos neuromusculares:

Turnover proteíco

Diferenciação fibras musculares


Resposta reflexa profunda (reflexo aquileo). No caso de Excesso de HT: miopatia proximal,

aumento da velocidade de contração muscular e relaxamento (hiperreflexia), tremor fino

mãos. E Redução HT: efeitos opostos!

Efeitos endócrinos:

Altera produção, resposta e depuração metabólico de outros hormônios

– Hormônios relacionados ao metabolismo intermediário (adrenalina, cortisol, glucagon,

insulina)

– GH, GnRH, LH, FSH, Prolactina hormônios reprodutores.

– Aromatização dos androgênios – garante os níveis circulantes adequados de estrógenos

em homens e mulheres.

Quando do hipotireoidismo temos queda no GH, GnRH, LH, FSH, CCRH, ACTH, cortisol (sendo que o

tempo circulante do cortisol aumenta) e aumento da prolactina. No hipertireoidismo temos

aumento de aromatização de andrógenos a estrógenos.

Síntese da Aula de hoje:

Mecanismo de ação HT

Isoformas dos HTR

Distribuição tecidual HTR

Genes regulados (+ e -)

Efeitos

– Sobre a TMB (ou RMB)

– Metabolismo de lipídios e carboidratos

– SNC

– Crescimento e desenvolvimento

– SCV

– SNAS

– Pulmonares

– Hematopoiéticos

– Gastrointestinais

– Neuromuscular

– Endócrinos


Aula 6 – Metabolismo de CHO e Lipídeos: Insulina e Glucagon – Pâncreas Endócrino

A principal função do pâncreas endócrino é a manutenção da homeostase energética (glicose). Os

hormônios envolvidos são insulina e glucagon (além de somatostatina e PP).

Baixos níveis de glicose plasmática levam a um quadro progressivo de disfunção cognitiva, letargia,

coma, convulsões, lesão cerebral permantente e então morte.


Transporte de glicose

Através das membranas celulares:

Ocorre via co-transportadores SGLT-1 no duodeno, jejuno e rins e SGLT-2 nos rins.

Ocorre via transportadores GLUT 1 a 7 em vários outros órgãos:

1. GLUT 1 – placenta, cérebro, rins, colons, he

2. GLUT 2 – células B, hepatócitos, intestino Delgado, rins

3. GLUT 3 – encéfalo, placenta, rins.

4. GLUT 4 – dentro da cell muscular estriada e tecido adiposo

A distribuição das celulas que constituem o pâncreas endócrino é definida dependendo da origem

embriológica:

O pancreas endócrino compõe 1-2% da massa total do órgão. Mesmo assim, 10-15% do fluxo

sanguíneo pancreático vai para ele. A inervação é adrenérgica, colinérgica e peptidérgica. Cada

ilhota tem cerca de 2.500 células, chegando a quase 1milhão de ilhotas.

Células beta são centrais e alfa mais periféricas, sendo que no ser humano há uma proporção

parecida.

Insulina e Glucagon são reguladores rápidos e potentes do metabolismo. Eles coordenam o fluxo e

destino da glicose, ácidos graxos livres e aminoácidos. Agem sobre fígado, massa muscular

estriada e tecido adiposo.

Quando de uma sobrecarga de carboidratos (alimentação) temos aumento da glicemia que é

reduzida por ação hormonal (insulina).


Insulina Tem efeito hipoglicemiante, hipolipemiante e está relacionada a crescimento e desenvolvimento do

organismo (ações anabólicas).

A ação endócrina da insulina é sobre fígado, m. estriado e tec. adiposo. Com ação parácrina ou

autócrina a insulina inibe liberação de glucagon e SS em células A e D e regula sua secreção em

células B.

O receptor para insulina está presente em praticamente todas as células de mamíferos. Há variação

no número de unidades por célula, podendo ser de 4 (hemácia) a 200000(célula adiposa). É da

mesma família do IGF-1, porém sua especificidade é grande. A cooperatividade é negativa.

As ações principais da insulina podem ser:

Rápidas , com duração de segundos a poucos minutos (captação de glicose, aas e

K+)(medeia 40% do processamento de glicose – m.esquelético (90%))(GLUT-4 músculo e

tecido adiposo).

Intermediárias, durando de minutos a horas – estão associadas a regulação da atividade de

proteínas envolvidas nos processos metabólicos:

1. Ativação de enzimas glicolíticas e síntese de glicogênio

2. Inibição de enzimas gliconeogenese (PEPCK) e fosforilase

3. Inibe destruição de proteínas (efeito anti-catabólico)

4. Síntese protéica (efeito anti-catabólico)

5. Lipogênese

6. Inibição da lipólise (efeito anti-catabólico)

7. Inibe a cetogênese – inibe produção de corpos cetônicos a partir de Acetil-CoA. O

único tecido produtor de corpos cetônicos é o fígado, portanto essa ação é sobre os

hepatócitos.

Tardias, com duração de várias horas a dias: efeito de promoção de crescimento e

mitogênicos. Ocorre aumento de RNAm para enzimas lipogênicas e outras.

Efeitos metabólicos intermediários

Sobre o fígado:

Promotores de anabolismo:

Síntese e armazenagem de glicogênio

Inibe gliconeogênese

Capacidade máxima de estoque

Aumenta síntese protéica, das lipoproteínas VLDL, colesterol e TG.

Promove glicólise

Inibidores de catabolismo:

Inibe a cetogênese (cetogênese = conversão de ácidos graxos e aminoácidos em cetoácidos)

Inibe glicogenólise


Efeitos metabólicos sobre o m. estriado:


Síntese e armazenagem de glicogênio, reposição do glicogênio usado pela ativ. Musc.

Promove captação de glicose e a glicólise.

Aumenta síntese proteica através do aumento do transporte de aminoácidos além de

estimular a atividade ribossomal.


Inibe glicogenólise.

Inibe degradação protéica (principal).

Efeitos metabólicos sobre o tecido adiposo (branco):


Síntese e armazenagem de gordura na forma de TG (triglicerides)

1. Aumenta lipase de lipoproteína (localizada na célula endotelial), hidrólise de TG

extracelulares e o influxo de ác. graxos livres

2. Aumenta captação de glicose e da disponibilidade celular de glicerofosfato.

3. Aumenta esterificação dos AG


Inibe lipólise (LHS) – lipase intracelular

Efeitos na maioria dos demais tecidos:

Aumenta atividade glicolítica

Aumenta captação de aas e síntes protéica

Aumenta atividade da Na/K ATPase

Resumo dos efeitos principais da insulina


Resistência a insulina

A resistência a insulina leva a diabetes tipo 2

Secreção da insulina:

Pré-Pró-Hormônio Pró-Hormônio Hormônio

O peptídeo C é um fragmento do pró-hormônio que é eliminado para formar o hormônio em si.

A glicose induz uma despolarização da célula beta pancreática, é esse o sinal. Células beta

apresentam GLUT-2 e uma outra proteína de membrana com Km parecido com GLUT-2. Aas também

podem induzir secreção de insulina. Alguns hormônios gastrointestinais e certos neurotransmissores

potencializam a secreção de insulina.


Implicações na depuração da insulina

O fígado extrai cerca de 40-80% na primeira passagem. Rins depuram cerca de 40% da insulina total.

No meio intracelular proteases quebram a insulina. A meia viada será de 5minutos (a de peptídeo C

é de 20 a 30 min).

Glucagon

O alvo principal é o fígado. No tecido hepático age por um receptor de membrana Gs. O glucagon

aumenta a produção hepatica de glicose (PHG), além de aumentar a produção de cetonas.

No tecido adipose é indutor de um pouco de lipólise.

Hiperglicemiante

(o GH é também hiperglicemiante, lipolítico,...)

Secreção: Uma baixa concentração de glicose leva a ...

Em condições normais a relação entre as concentrações circulantes dos hormônios insulina e

glucagon determina o equilíbrio entre armazenamento e liberação de glicose, e consequentemente

a normoglicemia.

Valores normais são diferentes para grávidas, de modo que para diagnóstico de diabetes mellitus

gestacional é utilizada uma tabela com valores mais altos do que o normal.


Aula 7 – Metabolismo de CHO e Lipídeos: Glicocorticóides

Objetivos de aula

1. Aspectos anatomofuncionais

2. Biossíntese dos glicocorticóides e sua importância clínica

3. Metabolização dos glicocorticóides

4. Eixo hipotálamo-adrenal

5. Mecanismos de ação dos glicocorticóides

6. Efeitos fisiológicos

7. Medula adrenal

8. Biossíntese, ação e efeitos das catecolaminas– tópicos

Aspectos anatomofuncionais

As gl. suprarenais localizam-se apoiadas sobre os rins. Cada gl. pode ser considerada duas, pois a

função e origem do córtex e da medula são diferentes. O suprimento sanguíneo provém das ar.

Renais, da aorta e pequenos ramos arteriais das frênicas. A drenagem é feita unicamente pelas veias

suprarrenais, sendo que a esquerda desemboca na renal esquerda e a direita desemboca

usualmente direto na cava. Todo o suprimento sanguíneo da gl. percorre primeiro o córtex e depois

passa pela medula (issso é importante pois todos os horm. produzidos pelo córtex da adrenal

passam pela medula da adrenal, os glicocorticoides permitem a síntese de adrenalina pela medula).

O córtex pode ser subdividido em tres camadas: a glomerulosa (produz aldosterona, um

mineralocorticóide), a fasciculada (maior)(cortisol e corticosterona, os principais glicocorticóides. O

cortisol é o mais produzido)(em roedores a corticosterona é mais produzida, o cortisol não é

produzido) e a reticulada (andrógenos, como DHEA e adrostenodiona). A medula produz adrenalina

e nor-adrenalina.

As células da camada glomerulosa se arranjam em grupamentos ovóides ou circulares. Na camada

fasciculada formam-se feixes de células, sendo que os vasos seguem essa forma. Na camada

reticulada temos cordões de células formando uma rede, sendo que os vasos acompanham essa

conformação.

Etapas iniciais da biossíntese do Cortisol (corticosterona segue uma via muito parecida)

1. A biossíntese começa a partir da molécula de colesterol e o local é a mitocôndria. Os quatro

anéis do colesterol mantêm-se em todos os esteróides. A mitocôndria cliva o colesterol

através da enzima de clivagem da cadeia lateral , tal reação leva a formação de pregnolona.

2. No citosol uma nova enzima muda a dupla ligação de lugar e transforma a hidroxila em um

radical cetônico, formando a progesterona.

3. No citosol uma outra enzima (cujo defeito impede o organismo de produzir glicocorticóides

– sem os quais os animais não sobrevivem) adiciona uma hidroxila, sendo que outra depois


cola outra hidroxila (não ocorre na síntese de corticosterona) e então mais outra, agora na

mitocôndria gruda outra hidroxila, formando enfim o cortisol.

Uma vez sintetizado o cortisol é imediatamente secretado. As células produtoras tem o colesterol

armazenado, nunca o composto resultante. A letra F é usada como abreviação do cortisol.

A pregnenolona pode também sofrer outras reações, que levam a produção de esteroides

androgênicos (como o dehidroepiandrosterona, androstenodiona) e mineralocorticóides

(desoxicorticosterona – mineralocorticóide fabricado na zona fasciculada – não é produto final).

Na camada glomerulosa forma-se a aldosterona a partir da corticosterona. Essa reação só ocorre na

glomerulosa pois depende de uma enzima que só aparece lá.

Biossíntese do cortisol

Quando o LDL chega na membrana plasmática do córtex da suprarrenal ele é reconhecido pela LDL-

R e então entra colesterol na célula. O colesterol uma vez captado ou sintetizado inibe sua própria

síntes. O colesterol é então esterificado, em geral formando um complexo com um ác. graxo

formando um éster de colesterol (que forma gotículas de gordura que ficam armazenadas na célula).

Para a síntese de glicocorticóides no citosol há uma enzima que desfaz o complexo quebrando a

ligação ester. Uma proteína transportadora transporta o colesterol para a mitocôndria, onde outra

proteína a transporta para a matriz mitocondrial. A pregnolona sai da mitocôndria e no R.E. forma o

precursor direto do cortisol que é então transportado de volta para a mitocôndria na qual é

finalmente produzido o cortisol.

A proteína CPG (cortisol binding globuline) é a principal proteína transportadora de cortisol, outra

transportadora é a albumina e apenas 5% do cortisol é livre. Esses 5% são a porção livre que

exercerá suas funções biológicas.

O cortisol é metabolisado em cortisona no fígado, formato mais solúvel que permite excreção e mais

fácil difusão. O cortisol e a cortisona apresentam apenas uma diferença estrutural, uma hidroxila é

transformada em cetona. Essa pequena modificação bioquímica faz a molécula perder sua função

hormonal. Um pode ser transformado no outro via uma enzima muito presente no rim. O cortisol é

capaz de interagir com receptores de mineralocorticóides e produzir reações como aquelas de

mineralocorticóides. Como os rins sofrem grande ação de mineralocorticóides, para que não haja

uma resposta exagerada o cortisol que chega no rim é desativado.

Regulação da secreção dos glicocorticóides Envolve o eixo hipotálamo hipófise adrenal. Nos núcleos paraventriculares temos os neuronios

produtores de CRH (horm. regulador de corticotrofina), que o liberam na eminência mediana. Na

hipófise são estimulados os corticotrofos (adenohipófise) que irão produzir ACTH. O ACTH irá agir

principalmente na camada reticulada e na fasciculada da adrenal, aumentando a síntese de cortisol.

O cortisol, além de seus efeitos biológicos irá agir como feed-back negativo tanto na hipófise quanto

no núcleo hipotalâmico.


Outras regiões do sistema nervoso central são capazes de modular essa via, como o sistema límbico,

modulando, aumentando ou até inibindo sua sensibilidade ao feed-back negativo. O núcleo

supraquiasmático também interfere.

O stress físico (trauma, cirurgia, queimadura, infecção, hipoglicemia, febre, hipotensão, exercícios,

exposição ao frio...) bem como o mental (ansiedade) ativam esse eixo básico hipotálamo-hipófise-

suprarrenal intensificando-o.

Antes de formar o ACTH há uma proteína precursora, chamada de POMC (pró-ópio-melanocortina).

O processamento pós-traducional leva a produção de ACTH, além de beta-morfina (sensação de

analgesia).

Açoes do ACTH no córtex da adrenal

O ACTH age desencadeando sequências de reações importantes para a síntese de cortisol.

Agudamente leva a aumento das

Hidrolases de éster de colesterol

Proteína transportadora de esteróis

Peptídeo ativador de esteroidogênese

Contícuo suplemento de colesterol por síntese de novo colesterol e captação de

lipoproteínas plasmáticas.

Efeitos crônicos envolvem principalmente a síntese de outras proteínas requeridas para

esteroidogênese, como receptor de LDL, ...

Hormônio Liberador de Corticotropina (CRH)

É sintetizado por neurônios do núcleo paraventricular hipotalâmico, cujos axônios projetam para a

eminência mediana, onde o CRH é secretado para o sangue portal-hipofisário. Estimula a produção

de ACTH. Seus principais reguladores são estímulos estressantes e glicocorticóides.

Padrões normais de secreção de ACTH e Cortisol

O controle da secreção de ACTH é multi-hormonal (ADH, catecolaminas, angiotensina II, SHT,

oxitocina)sendo que essas outras substâncias podem potencializar a secreção de ACTH.

A secreção de ACTH é realizada em pulsos, que ocorrem de 6-9xdia. Os pulso diurnos são mais

intensos (tem maior amplitude) do que os noturnos. O ritmo circadiano é modulado pelo núcleo

supra-quiasmático sincronizado pelo ciclo claro-escuro ambiental. O ritmo certo é ultradiano (tem

vários picos)

Interações com o sistema imune: interleucinas I e II, citocinas, TNFalfa estimulam a secreção de CRH

e ACTH.

Os receptores de glicocorticóides são Complexos Receptores Esteróides, que quando ligam-se ao

glicocorticóide perdem suas chaperonas e se transformam em dímeros soltos no citosol que irão

então agir no núcleo.


Genes transcricionalmente reprimidos por glicocorticóides: próopiomelanocortina, prolactina e

isoleucina II.

Ações fisiológicas dos glicocorticóides

Ação permissiva: sua presença é necessária para que ações de outros hormônios ocorram

normalmente.

Metabolismo de carboidratos:

No fígado os glicocorticóides aumentam o a concentração de glicose pl e regulam a ação da insulina

por : aumento da mobilização de substratos p/ gliconeogenese (lactato, AmAc, Glicerol) levando a

um aumento da gliconeogênese, aumento da ativação de enzimas chave da gliconeogênese.

Aumenta o número de receptore de hormônios glucagon e epinefrina, permitindo a gliconeogenese

e glicogenólise.

Aumenta a síntese de glicogênio hepático (aumenta glicogênio sintetase), estocando substratos para

respostas agudas.

Inibe utilização periférica da glicose (ação anti-insulínica).

Metabolismo de proteínas

Diminui sintese proteica e aumenta proteólise, permitindo aporte de aas para o fígado

(gliconeogênese)

Metabolismo de lipídios

Glicocorticóides estimulam a expressão gênica de LHS e de receptores beta-adrenérgicos, levando a

lipólise e formação de GLY (fígado) e FFA (para diversos tecidos, exceto o SNC).

Diminuem a sensibilidade a insulina em musc. esq., tecido adip. e fígado. Diminui transporte de

glicose em musc. esq. e tec. adip.

Aumenta a resistência ao estresse e tem efeito antiinflamatório e deprime o sistema imunológico.

Quanto a redução da resposta inflamatória reduz a fromação de prostaglandinas e leucotrienos,

eumenta a permeabilidade capilar (edema), suprime produção de intereleucinas (febre).

Outros efeitos: aumenta número de receptores beta-adrenérgicos no coração e no tecido vascular.

Aumenta função osteoclástica, aumenta maturação e síntese de surfactantes no feto, diminui

síntese de colágeno nos fibroblastos, aumenta taxa de filtração glomerular, aumentando o

clerarance de H2O livre.

Medula adrenal Suas células são originárias do tecido neuroectodérmico, sendo que as células cromafins produzem

catecolaminas (adrenalina e noradrenalina).

As células contêm grânulos de secreção, 90% adrenalina e 10% noradrenalina.


Ações biológicas; aumenta a FC, força de contração cardíaca e vasodilatação coronariana. Leva a

vasodilatação periférica em músculos ativos e vasoconstrição em pouco ativos, ...

Biossíntese de catecolaminas:

Há uma enzima importante para transformar noradrenalina em adrenalina (adição de um radical

metil). Essa expressão gênica é controlada por glicocorticóides, sendo que em sua ausência há pouca

expressão dessa enzima.

Em certos tumores a produção de catecolaminas é muito intensa e a dosagem de um ácido

resultante serve para diagnóstico.

As catecolaminas são reconhecidas por receptores alfa e beta adrenérgicos, cuja concentração é

diferente dependendo da região/órgão.

Distribuição e efeitos fisiológicos dos receptores adrenérgicos

A noradrenalina é produzida tanto pela medula da adrenal quanto pelo sistema nervoso simpático,

enquanto a adrenalina é pela adrenal.

Aula 8 – Metabolismo de CHO e Lipídeos: Tecido Adiposo 1. Conceitos modernos – a aquisição do conhecimento do tecido adiposo é recente. Nas últimas 3

décadas aumentou a ocorrencia de obesidade na população mundial, chamando atenção para o

assunto hipertensão arterial, diabetes, ...

2. Aspectos Históricos

Anatomia do Tecido Adiposo através dos tempos

Vesalius – pai da anatomia, escreveu o primeiro grande tratado de anatomia (renascimento). Médico

do rei da França, podia dissecar cadáveres de criminosos. Seu livro não traz o tecido adiposo nas

figuras. Ainda não existe um tratado de anatomia do tecido adiposo.

Tecido adiposo hoje O mais próximo é a análise da distribuição da gordura corporal via ressonância magnética. Observa-

se que a maior parte da gordura localiza-se na região subcutânea, sendo que também existe gordura

visceral. Em uma pessoa obesa é percebe-se que o fígado é maior do que o normal e mais claro, pois

os hepatócitos estão cheios de gordura, podendo produzir uma lesão reversível no fígado; no

mediastino há gordura depositada em volta do coração.

Em um corte histológico do Tecido Adiposo Branco veem-se bolas com centro esbranquiçado –

adipócitos cheios de gordura com citoplasma e núcleo periféricos. O corte também apresenta vasos

sanguíneos / capilares, possibilitando observar que o adipócito é muitas vezes maior que uma


hemácia. 30% das células do tecido são células tronco (pequenas e magras), que se diferenciadas

podem virar mais adipócitos, mas também podem virar osteócitos, neurônios, condrócitos, ... esse

potencial foi pouco estudado até agora.

Tecido Adiposo Marrom – existe em bebês – é subcutâneo. É especializada em produzir calor,

não tem outra função a princípio. Em humanos não se ve o tecido adiposo marrom em adultos a

olho nu. Em um indivíduo adulto magro observa-se através de teste com glicose marcada uma

distribuição dessa gordura muito parecida com a original/do bebê (cérebro, coração e medula

espinal), sendo que num ambiente aquecido mal se percebe atividade funcional dessa gordura. Em

um adulto obeso a distribuição é diferente, sendo que está principalmente nas adrenais.

O tecido adiposo marrom é mais escuro que o branco devido a alta quantidade de mitocondrias.

Funções do tecido adiposo (branco)

Metabólicas:

Lipogênese e lipólise

Armazenamento de energia – TAG –

Suprimento em períodos de carência ou aumento de demanda

Tamponamento metabólico

Físicas/mecanicas

Proteção contra choques mecânicos

Deslizamento de músculos e vísceras

Isolamento térmico

Endócrina (mais recente)

Leptina

Adiponectina

Resistina

TNFa

IL6

Permite comunicação com o SNC, regulando ingestão alimentar e peso corporal. A comunicação é

complexa e envolve os sistemas cardiovascular, imunológico e reprodutor.

O TAB é alvo de grande número de hormônios, sendo que os adipócitos tem receptores de

membrana, adrenérgicos e colinérgicos, nucleares, de lipoproteínas. O TAB recebe muitas

informações.

Os hormônios que o tecido adiposo produz são genéricamente chamados de adipocinas, sendo que

há substâncias de ação parácrina e de ação endócrina. Outras proteínas também são produzidas,

estando envolvidas com processos inflamatórios ou também biológicamente inativas. Produz-se

também hormônios lipídicos como prostaglandinas, endocanabinóides e ác. palmítico. Esse tecido

também é capaz de modificar mensagens de outros tecidos, ao ser capaz de transformar cortisona

em cortisol, por exemplo.


Metabolismo A glicose é utilizada na lipogênese.

Lipólise: A adrenalina é uma substância lipolítica. O receptor b-adrenérgico ativa a proteína G,

levando o PKA a fosforilar proteínas. Várias proteínas envelopam a gotícula de gordura (perilipinas),

e a fosforilação desfaz a ligação entre elas, permitindo que a lipase aja sobre a gordura.

O TAB é o grande reservatório energético do organismo. O TA é capaz de armazenar grande

quantidade de energia na forma de TAG. Esse tipo de depósito, por ser hidrofóbico, não ocupa água

que fica disponível para processos metabólicos intracelulares. Os maiores depósitos de glicogênio

(figado e m.esq.) guardam no máximo 3000kcal, o suficiente para um dia - facil mobilização mas

pouco tempo. O mesmo peso de TAB (TAG) dá pra 60dias – 120000kcal.

O TAB e o controle do peso e do comportamento alimentar

No nucleo ventro-medial e no hipotálamo lateral temos o centro da fome e o centro da saciedade.

Teoria Lipostática: fatores liberados pelo TAB (FFA?) e insulina atuariam sobre o hipotálamo

controlando o graum de ingestão alimentar. era apoiado por várias pesquisas.

Atualmente – insulina e leptina atuam no controle hipotalâmico do comportamento alimentar. O

núcleo arqueado apresenta entre várias duas subpopulações de neurônios, um produz ACTH e outro

POMC. Essas subpopulações agem sobre o hipotalamo controlando o comportamento alimentar e

portanto o peso.

Leptina: deficiência na produção de leptina leva a obesidade, resistência a insulina, diabetes

mellitus, resposta imune deficiente, hipogonadismo. Resistência a leptina – é mais a razão para

obesidade em humanos.

Principais efeitos biológicos:

1. no SNC:

Diminui ingestão alimentar

Aumenta ativ. do Snsimpatico central, inibindo a lipogênese estimulando a lipólise e

aumenatando a pressão arterial

Regulação neuroendócrina: reprodução (interfere no eixo HPGon), eixo HPTir e eixo HPAdr.

2. fora do SNC:

Secreção de insulina (eixo adipoinsulinar)

Angiogênese

Resposta imune

Osteogênese

Antilipotóxico

Adiponectina

Principais efeitos biológicos:

Aumenta oxidação de FFA no TAB


Aumenta captação de glicose no músculo e TAB -

Diminui produção hepática de glicose – bem como a insulina

Aumenta sensibilidade a insulina

Age como antiinflamatório em artérias, diminuindo aterogênica – defesa contra

aterosclerose.

PAI-1 inibe a formação de plasmina, substância que destrói coagulos impede coagulação –

propensão para infarto.

Gordura perivascular

O estudo é recente. Existe em volta de qualquer artéria e é importante para o efeito parácrino. É

como um sistema de comunicação intercelular especial. Lipodistrofia e obesidade levam a

lipotoxicidade e consequentemente pode ocorrer resistência à insulina. Em decorrência disso podem

ocorrer T2DM, sindrome metabólica, hipertensão, aterosclerore, doenças respiratórias, doenças

vasculares, câncer e esteato-hepatite.

Síndrome de deficiência de Leptina: marcada por obesidade, resistência a insulina, diabetes mellitus,

resposta imune deficiente e hipogonadismo.

Aula 9 – Reprodução: Diferenciação Sexual

Gônada indiferente (existente no inicio do desenvolvimento do feto, pode se diferenciar em

testículo ou ovário ou não se diferenciar):

Quando temos um indivíduo X0 não há diferenciação gonadal, de modo que o desenvolvimento ou

falta dele leva a formação de uma estria gonadal.

Quando há diferenciação, células germinativas, epitélio celômico e células mesenquimais

diferenciam-se diferentemente em indivíduos XY e XX.

Em indivíduos XY temos – espermatogônias, células de Sertoli e células de Leydig,

produzindo AMH e testosterona para que a diferenciação morfológica e funcional ocorra.

Em indivíduos XX temos – oogônias, células granulomatosas e células tecais, que não

produzem nem AMH nem andrógenos.

Cronologia da diferenciação sexual – muitos genes participam da diferenciação gonadal. Há uma fase

de gonada indiferenciada, outra em diferenciação e a final já diferenciada. Na espécie humana por

volta da 7ª semana de gestação a gonada masculina já começa a virar testículo, enquanto a feminina

ainda está indiferenciada. Paralelamente a gonada indiferenciada outras estruturas se formam: dois

tipos de ducto (mesonéfricos e paramesonéfricos).

Quando a diferenciação inicia-se os genes SRY e SOX9 são responsáveis por esse início da

diferenciação testicular. Durante a diferenciação ocorre migração celular, proliferação, organização.

Quando o desenvolvimento da gonada continua outro gene é responsável pela degradação dos

ductos blblnéfricos.


Os principais genes envolvidos na diferenciação sexual são LH-R, CYP17, AMH-RI, SOX9, AMH, DAX1,

SRY.

Quando o testículo passa a se desenvolver produzem-se células de Leidzig e de Sertoli. As de sertoli

sofrem ação de um gene produzindo o hormonio antimülleriano (AMH), que é responsável por

degradar os ductos de Müller.

A produção de testosterona já inicia-se durante a diferenciação da gonada em testículo. A

testosterona é importante nesse período pois estimula a diferenciação dos ductos de Wolf. A

produção de testosterona tem um pico no feto, que ocorre ao mesmo tempo que um pico da

produção da gonadotrofina coriônica, caindo junto dele também. A hipófise passa a produzir LH e

FSH um pouco depois e o pico desses hormônios é muito menor.

Diferenciação da genitália interna

Os ductos mesonéfrico e paramesonéfrico começam a se desenvolver de perto dos testículos e

descem, unindo-se no seu final e abrindo perto da uretra... o hormônio AMH leva a regressão do

ducto de miler (degradação cranio-caudal). O DHT leva a coisa?????

Testosterona

Uma vez liberada no sangue apresenta-se 38% ligada a albumina, 60% ligada a SHBG e 2% livres.

A testosterona age em algumas células alvo em sua forma original, levando a espermatogênese,

diferenciação sexual dos ductos de w. Em outras células é antes transformada em

dihidrotestosterona e leva a ...

Leva a formação do epidídimo, canais deferentes, vesicula seminal e prostata.

Fisiologia reprodutora

Eixo HHT (hipotálamo-hipófise-testiculo)

No nucleo arqueado há neurônios específicos que produzem GnRH e o liberam na eminência

mediana. O GnRH então atinge a hipófise e estimulam os gonadotrofos na hipófise que produzem

FSH e LH. O LH estimula no testículo a produção de testosterona. O FSH estimula o testículo a

produzir um hormônio proteico chamado inibina. A inibina inibe a secreção específica de FSH e a

testosterona inibe a produção de LH, além de suas outras funções.

Esse mecanismo básico sofre modulações ao longo da vida do indivíduo

Eixo Hipot-Pit-Gonadal (pituitária=hipófise) ao longo da vida:

No feto há niveis altos de estrógenos tanto no sexo fem. quanto no masc., esse estrógeno é de

origem placentária. Há um grande pico de gonadotrofina corionica na fase fetal também.

Logo após o nascimento tomo um pico de LH/FSH em ambos os sexos e um pico de testosterono nos

meninos e um de estradiol nas meninas.

Quando crianças ambos os sexos apresentam uma baixa de todos esses 4 hormonios


Na puberdade a produção de LH/FSH começa a se elevar, bem como o estradiol nas meninas e a

testosterona nos meninos, alcançando seu máximo no fim da puberdade.

Na vida adulta é atingido um patamar para esses quatro hormônios.

Ontologia das alterações funcionais do eixo HHG.

Há uma hipótese que explica essas variações: de acordo com ela ocorre uma variação na

sensibilidade do eixo. Na pré-puberdade a sensibilidade da via seria alta, de modo que pouquissima

testosterona já inibiria o eixo, já na puberdade a sensibilidade diminuiria, de mod que mais

testosterona seria necessária para existir inibição. Na vida adulta a sensibilidade manteria-se num

patamar pouco sensível, mantendo o feed-back negativo sob controle com uma quantidade mais

alta de testosterona.

Eixo inibina-FSH

No homem a inibina é um importate inibidor da produçào de FSH. Na mulher outros hormônios

participam.

Na puberdade muitas coisas acontecem em paralelo a essas variações hormonais.

Divide-se em 5 estágios:

1. Não há pelos nem nada – é a fase em que não começou-se a desenvolver os caracteres

sexuais secundários.

2. Inicia-se o crescimento de pelos nas axilas e virilha, nas meninas e por um breve periodo nos

meninos a alta de estrógeno leva a um pequeno crescimento de gl.mamárias.

3. Maior quantidade de pelos, as mamas da mulher começam a aparecer

4. ....

5. ...

(SLIDES ESTAVAM EM BRANCO)

Mais sobre o eixo hipotalamo-hipofise-gonadal

Os neuronios do hipotálamo (AVPV e n. Arq.) produzem KISSpeptina, que ao ser liberado atua sobre

neuronios produtores de GnRH, estimulando a produção do hormonio. A KISSpeptina é produzida na

puberdade.

O feed-back negativo de LH e FSH não age sobre os neuronios GnRH, e sim sobre os neuronios que

agem sobre esse neurônio, os mesmos que na puberdade produzem KISSpeptina.

O controle dos neuronios GnRH ocorre via neuronios gabaergicos que inibem e neuronios

glutamatergicos que estimulam. Antes da puberdade os gabaergicos são capazes de inibir tanto os

neuronios GnRH quanto os glutamatergicos.

A leptina, que começa a ser produzida na puberdade, estimula a produção de KISSpeptinas, que irão

estimular o estímulo dos neuronios glutamatergicos e inibir os neuronios gabaergicos. Essa ação

diminui a sensibilidade desses neuronios a ação dos esteroides sexuais.


A melatonina (produzida pela pineal) tem um efeito importante anti-gonadotrófico, e sua produção

(que é noturna) diminui na pré-puberdade. Endorfinas, neuropeptídios y , T e E2 são outros fatores

inibitórios.

Quando da puberdade temos:

Diminuição do tônus do GABA

Aumento do tônus do Glutamato

Diminuição dos níveis de melatonina

Aumento da leptina

Diminuição do neuropeptídeo Y

Tudo isso aumenta a secreção pulsátil de GnRH. Ocorre um pulso a cada 90 min (ritmo utradiano) no

começo da puberdade e se mantém na vida adulta. A secreção pulsátil é mais efetiva do que uma

secreção contínua, pois dessa forma os níveis de secreção atingem patamares muito mais altos.

Testículos

80% são túbulos seminíferos (células de Sertoli)

20% é tecido conectivo e células de Leydig

Células de Sertoli são fundamentais para a espermatogênese. É estimulada por FSH e é capaz de:

Produção de estradiol a partir da testosterona via enzima aromatase

Aumento do número de receptores para andrógeno

Síntese de ABP – proteína intracelular (proteína ligadora de andrógenos) que mantem

concentrações de testosterona bastante altos dentro da célula.

Secreção de inibina em resposta ao FSH

Regulação hormonal da espermatogênese – células de Sertoli são influenciadas por testosterona e

FSH, que juntos coordenam a espermatogênese.

Células de Leydig – realizam síntese de testosterona (inicia-se com colesterol, passa por várias

etapas e enzimas e chega a androstenodiona (entre outros andrógenos), que no testículo passa por

transformações e o produto final é testosterona).

A testosterona pode sofrer diferenciações periféricas, uma vez que outros tecidos periféricos

recebem dihidrotestosterona ou estradiol a partir da testosterona.

Ações biológicas da testosterona:

Ação direta sobre epididimo, canais deferentes, vesicula seminal

Efeitos indiretos no desenvolvimento da genitália externa masculina

O hipotalamo masculin produz gonadotrofinas em um padrão linear baixo marcado pela

ação da testosterona na vida intrauteria (hipotese)

Crescimento de pelos na puberdade

Aperfeiçoamento, aumento da eficiencia da espermatogenese

Aumenta quantidade de VLDL, LDL na circulação, diminuindo também a produção de HDL


Vários efeitos anabólicos: aumento da musc. Esquelético, aumento da deposição de gordura

abdominal, estimula crescimento de ossos longos (testosterona transformada em

estrógeno), aumenta produção de hemácias

Espessamento das cordas vocais, levando a voz masculina a ser mais grave.

Metabolização dos esteróides sexuais masculinos

Testosterona pode ser transformada em metabolitos inativos, estradiol, dihidrotestosterona,

androstenodiona, e vários anabólicos.

Aula 10 – Reprodução: Ovários (+menopausa)

Característica sexual primária: gônada feminina = ovário, capaz de gametogênese e produção de

hormônios sexuais.

Ao nascimento não há mais divisão mitótica formadora de oócitos. Só há ovócitos primários /

foliculos primordiais. O folículo primario difere pois apresenta as células da granulosa, que

proliferam ao redor do ovócito criando uma região avascular. A mitose das células da granulosa e o

reordenamento de células fora da membrana basal (células da teca) são moduladas apenas por

fatores regionais.

Evolução temporal (pré natal):

1. 3-4 semanas – células germinativas primordiais no saco vitelínico

2. 6ª semana – migração para a crista gonadal e continua o processo de proliferação via

mitoses (oogônias).

3. Atresia folicular quando de 6 meses de vida intra-uterina em diante. Ao nascimento há 1-

2milhões de células germinativas, na puberdade há 300.000 ovócitos I.

Período pós-natal:

1. Infância – processo de atresia continua

2. Puberdade – crescimento folicular

3. Menacme – ciclicidade menstrual: ovariana e uterina.

4. Menopausa - exaustão folicular.

Características sexuais secundárias:

Além do aumento das mamas, útero e vagina, há mudanças na configuração corporal:

Cinturas escapular e pélvica com características femininas

Coxas convergentes e braços divergentes

Distribuição de tecido adiposo nas mamas e quadril

Laringe mantém proporção pré puberal – voz aguda

Menor quantidade de pelos corporais


O conjunto de características secundárias deve-se a presença dos estrogênios e ausência dos

androgênios testiculares.

Puberdade feminina:

Estirão de crescimento

Telarca – aparecimento de caracteristicas sexuais secundárias

Pubarca – aparecimento de pelos pubianos

Menarca – primeira menstruação

Parada de crescimento – fusão acelerada das epífises ósseas

Além das gonadas, as adrenais passam a produzir androgenos (adrenarca). Pouca importância nos

homens, mas na mulher esses androgênios envolvem pilificação. Há uma relação entre a ação deles

com as gonadotrofinas.

Os neuronios produtores de GnRH passam a voltar a secretar o GnRH em pulsos, como era na via

intrauterina. Essa característica esteve quiescente (adormecido) durante a infância – pulsos muito

mais espaçados. Não se sabe exatamento o que leva ao despertar desse eixo.

O efeito inibitório sobre as gonadotrofinas diminui, levando ao aumento da secreção de LH/FSH.

Durante a idade fértil ocorrem vários picos desses hormônios mensalmente (padrão infradiano=uma

vez por mes, padrão ultradiano=varias vezes ao dia a cada 2h e padrão circadiano=oscilação basal e

máxima a cada 24h - puberdade). Quando da menopausa LH e FSH “travam” em patamares

máximos.

Relação FSH/LH em mulheres é maior do que 1 em todas as etapas da vida, exceto nos anos

reprodutores, em que essa relação é menor do que 1.

Outras ações dos estrogênios:

Retenção de água e sal

Secreção sebácea mais fluída contrabalanceando efeto da T na formação de acnes

Efeito sobre a pele: fina, macia, hipoderme maior (TA subcutâneo)


Ação redutora da concentração de colesterol plasmático (aumento de LDL-col receptores no

fígado e aumento do HDL-col)

Indutores da produção local de NO – efeito vasodilatador.

Síntese hepática de proteínas (globulinas transportadoras hormonios lipofílicos(esteroideos)

e fatores de coagulação)

Ação anti-apoptótica sobre os osteoblastos: proteção óssea.

O sistema nervoso autônomo simpático inerva o ovário. A região central do ovário é a região

periférica é a medula ovariana, na qual se encontram os folículos/ovócitos. Levam 300 dias para um

folículo primário tornar-se um folículo maduro (sendo que o crescimento final é via FSH), sendo que

vários caminham para a atresia. A cada mes um foliculo dominante chega a seu máximo e prepara-se

para a ovulação (LH). Sem haver fertilização e nidação o corpo lúteo sofrerá luteólise e degradação,

deixando uma cicatriz.

O que fecha o ciclo é a menstruação. Há variações no tempo do ciclo no periodo pré ovulatório, o

pós sempre leva 14 dias.

O FSH, uma vez que passe a agir sobre principalmente o folículo predominante pré-ovulatório, leva

a um crescimento do mesmo, bem como sua produção de estrogenos.

A medida que ele cresce a produção de estradiol aumenta, bem com um crescimento contínuo de

androstenediona (reproduzindo a produção das células da teca e das adrenais).


A secreção de LH/fsh sofre retroalimentação positiva nesse momento, embora o normal seja

negativa. Isso ocorre quando as concentraçòes de estradiol chegue a 3x o seu basal por alguns dias.

O pulso de LH/fsh dura de algumas horas para 2 dias.

A ovulação depende desse pico de liberação de LH. o folículo restante sofre luteinização e se envolve

com as células da teca, além de acumular gordura (amarelo). Hiperinsulinemia impede o pico de LH,

impedindo também a ovulação. O ovócito fica então retido e continua crescendo, formando cistos.

Agora as células da granulosa produzem progesterona, expressando receptores de LH e de FSH.

Essas células produzem progesterona em grande quantidade, sendo que nesta célula a progesterona

não pode ser transformada em androstenediona.

As células da teca continuam a produzir androstenediona, que cai na circulação ou é utilizada pelas

célulaas da granulosa para produzir estrogenos.

Ciclo Menstrual - ovariano


Inibina: fator não esteroidal produzido pelo ovário. É liberada junto da progesterona e da menor

quantidade de estradiol na fase lútea.

A partir dessas modificações ocorrem certos efeitos;

Retroalimentação

Modificações na camada endometrial – o estrogênio é proliferativo (epitélio secretor, vasos,

tecido,...), enquanto a progesterona leva ao aumento da produção de muco pelo

endométrio, aumento da espiralização das arteríolas. Quando da queda abrupta de

progesterona e estrógeno ocorre vasoconstrição das arteriolas com decorrente isquemia e

então mestruação.

Ações fisiológicas dos hormônios esteroides gonadais – desenvolvimento das características sexuais

secundárias (alterações cíclicas).

Gl. mamárias – Ecrescimento ductal e tecido adiposo; Pcrescimento dos lóbulos e

alveolos

Útero e trompas (miometrial) – E aumento de proteínas contrateis, excitabilidade;

Pantagoniza efeitos do E.

Epitélio Vaginal – Ecorneificado; Pmuco espesso, proliferação e infiltração de leucócitos

Gl. endocervicais (muco) – Efino e alcalino; P espesso, viscoso e celular

SNC – E proliferação de dendritos; Peleva a temperatura corporal

Ossos – Eação positiva sobre os osteoblastos – estado de mineralização adequado


Transporte de esteroides sexuais:

[CBG – globulina fixadora de corticosteróide; GBG – glubulina fixadora de esteróides gonádicos (ou

SHBG)].

O órgão mais importante de eliminação de estradiois é o fígado.

Há basicamente dois tipos de receptores de hormonios estrogenicos. O alfa e o beta. O alfa está

presente no ovário, útero, oviduto, vários lugares. O beta está mais no ovário. Esses receptores são

nuclerares. Descobriu-se um de membrana, relacionada a produção de NO.

SHBG – importante, pois é prejudicada por variações na concentração de insulina – hiperinsulinemia

causada por resistencia a insulina diminui a fixação dessa globulina aos esteróides.

Aula 11 - Gravidez Lactação A finalidade da gravidez é a propagação da espécie via geração de um novo ser semelhante.

Fertilização União dos materiais genéticos dos gametas, sendo o feminino o oocito secundário e o masculino o

espermatozóide, em um núcleo único formando o ovo ou zigoto.

Espermatozóide: cabeça com acrossomo, peça intermediária com mitocondrias, e flagelo.

Oócito II: célula grande, coberta pela zona pelúcida.

Após a ovulação o corpo lúteo estimula via progesterona e estrógeno o crescimento e

desenvolvimento do endométrio na fase secretória, com espiralização das arteríolas e produção de

muco pelas glândulas endometriais. O corpo lúteo dura sozinho 14 dias. Ele é estimulado pela sua

própria capacidade, uma vez que os hormônios que ele produz inibem LH e FSH. Após os 14 dias o

corpo lúteo continua a existir se for estimulado por hormônios placentários.

Estímulo mecânico- durante o coito a fricção de certas estruturas estimula a liberação de Ocitocina,

seguida por contrações uterinas rítmicas que levam a sucção do sêmen (cria-se uma pressão

negativa no cérvix) para a cavidade uterina. Substâncias presentes no sêmen (prostaglandinas)


também estimulam contrações uterinas. Os espermatozóides só ganham motilidade no epidídimo,

mas essa motilidade não seria suficiente para que o espermatozóide atravessasse todo o útero e

entrasse nas trompas sozinho. As contrações empurram os espermatozóides até a abertura das duas

trompas.

O oócito secundário só sobrevive de 24h (o espermatozóide 48h) após a ovulação, sendo degradado

na própria trompa. No momento da fecundação o oócito está no terço distal da tuba uterina.

Quando os espermatozóides encontram o oócito II , apenas um deles irá realizar a fecundação.

Enquanto os espermatozóides nadam pela trompa, eles entram em contato com substâncias

secretadas pela mesma e são ativados para a fecundação.

Quando eles entram em contato há toda a camada de células da granulosa, de modo que vários

usam seu acrossomo para abrir caminho para outros. Quando o primeiro espermatozóide atravessa

a zona pelúcida e penetra no oócito, a membrana do mesmo sofre uma modificação e torna-se

"impermeável" a outros espermatozóides.

A cabeça do espermatozóide penetra o oócito e ao mesmo tempo ele termina a meiose II, existindo

agora o óvulo. A fusão dos núcleos forma então o ovo ou zigoto.

Gestação

O zigoto sofre várias clivagens, sendo que as primeiras não apresentam ganho em volume total.

Quando é formado o blastocisto (formado por células totipotentes) ocorrerá a aderência. O tempo

de sobrevida do zigoto é de 4-5 dias.

A implantação do blastocisto no endométrio ocorre no 7-8º dia após a fecundação. Ele aprofunda-se

no endométrio através da formação de vilosidades e o mesmo envolve completamente essa

estrutura.

As vilosidades coriônicas apresentam grande superfície de contato, tendo grande eficiência de

trocas. As vilosidades ficam mergulhadas em lacunas de sangue, formadas pela intrusão das próprias

vilosidades. Essas lacunas são preenchidas por sangue trazido por arteríolas e drenadas por vênulas

continuamente. As vilosidades sintetizam e secretam gonadotropina coriônica humana (hCG), que é

aquela reconhecida pelos testes de gravidez. Esse hormônio é reconhecido por receptores para LH e

FSH, estimulando o corpo lúteo, que possui receptores para LH, a continuar existindo e desenvolver-

se ainda mais.

Ocorre uma inter-relação feto - tecidos maternais durante a formação placentária.

A placenta tem a função de substituir o sistema digestório fetal (trocadora de nutrientes), o rim fetal

(eliminação de resíduos metabólicos), respiração (trocas gasosas), além de possuir função endócrina.

Placenta como órgão endócrino

A placenta produz o hCG, detectável 10 dias após a concepção e assim utilizado para detecção de

gravidez. Esse hormônio é glicoproteico (como LH, FSH, TSH) , possuindo subunidades alfa e beta

(ativo).


O citotrofoblasto produz GnRH, estimulando sem feed-back o sinciciotrofoblasto a produzir hCG.

O hCG estimula a produção de estrógenos e progesterona pelo corpo lúteo e placenta, levando a um

feed-back negativo na hipófise materna, inibindo FSH e LH. Via outra coisa leva a estimulação da

hipófise materna para produção de LH e FSH.

Progesterona: Efeitos Biológicos

É o hormônio mais intimamente ligado ao estabelecimento e sustentação do embrião na cavidade

uterina. É um hormônio esteróide. O corpo lúteo produz progesterona, e a placenta produz

progesterona através do uso de colesterol (a placenta não produz derivados da progesterona).

A progesterona tem um efeito na placenta estimulando síntese e secreção de hCG e h lactogênico

placentário humano. Nas mamas estimula o desenvolvimento doa alvéolos e bolsas alveolares

aumentando a capacidade de secreção láctea. No útero inibe as prostaglandinas , impedindo aborto

espontâneo. No feto serve de substrato para síntese de cortisol e aldosterona.

Estrógenos

São Estradiol (E1), Estrona (E2), e Estriol (E3).

E3 é utilizado como indicador de bem estar fetal.

A placenta produz estrógenos 1 e 2 através da manipulação de DHEA-S, proveniente da mãe e do

feto (a suprarrenal fetal possui uma camada reticular hiperdesenvolvida, produzindo DHEA-S a partir

da pregnolona produzida pela placenta como precursor da progesterona . Parte desse DHEA-S fetal

também vai para o fígado fetal, no qual é usado para a produção de seilaoqDHEA, que é usado para

produzir E3 na placenta, que passa para a mãe.)

Efeitos do estrógeno:

Mama: proliferação dos ductos

Placenta: aumenta captação de LDL, que será utilizado para produzir progesterona via

desmolase. Aumenta a conversão de cortisol/cortisona.

Útero: estimula o crescimento e contratilidade do miométrio (preparação para o parto).

Pelve: relaxamento dos ligamentos (acomodação para o feto e preparação para o parto).

Perfil hormonal na gravidez

O corpo lúteo decai e perde função junto da

produção de gonadotropina coriônica com três

meses de gestação (tempo máximo de duração

do corpo lúteo). A produção placentária de

estrógeno e progesterona continua sozinha e é

crescente até o fim da gravidez, quando cai

drasticamente devido ao parto.


hPL- Lactogênico Placentário Humano

É secretado em quantidades superiores a outros hormônios da gestação juntos, iniciando em

quantidades pequenas e chegando a níveis muito altos no 6º mês. Ele reduz a sensibilidade a

insulina e utilização de glicose para a mãe. Leva certas vezes a diabetes gestacional, sendo um

grande impedimento e fator de risco para mulheres diabéticas que querem ter filhos. Essa ação de

resistência a insulina tem como objetivo o aumento do aporte de glicose para o feto. Um aumento

exagerado da resistência a insulina pode levar a uma produção maior de insulina por parte do feto

no momento do parto, o que leva a uma hipoglicemia no bebê quando do nascimento uma vez que

o aporte maior do que o normal de glicose é cortado. Hipoglicemia mata.

Ganho de peso na gestação

Cerca de 13-16kg. Um ganho muito alto de peso é preocupante, inclusive pois o aumento de massa

adiposa aumenta a resistência a insulina. Os locais de ganho de peso são mamas 1,5kg, útero e

anexos 2kg , placenta e sangue placentário 0,5kg e 1kg, feto 3,5-4kg, tecido adiposo generalizado.

Fim da gestação

Trabalho de Parto

A produção de cortisol pelo feto prejudica a síntese de progesterona placentária. A relação

estrógeno/progesterona passa a favorecer o estrôgeno, que é pró ocitose (fatores que favorecem a

contractilidade uterina). O estrógeno estimula a produção de prostaglandina F2alfa, o mais forte

ocitócito natural.

Pré-parto: Inicia-se uma contração em onda, em que o fundo uterino contrai primeiro e vai se

propagando pressionando o útero contra a pelve. Outra força tenta alargar a pelve e a cabeça do

feto age como uma cunha abrindo espaço. Cada uma dessas contrações leva de 60-90s, e são

chamadas de sístole uterina. O espaço entre essas contrações diminui gradualmente. A liberação de

ocitocina devido a distenção pélvica (retroalimentação positiva) leva a um aumento de freqüência

das contrações bem como o aumento de sua intensidade. Quando tem-se duas contrações a cada

dez minutos considera-se que iniciou-se o trabalho de parto. A freqüência aumenta cada vez mais e

a bolsa amniótica se rompe. Também inicia-se uma contração intestinal para ajudar, levando a

defecação em certos casos. Nos momentos que antecedem ao parto há cinco contrações a cada dez

minutos.

Parto: Período expulsivo. Passa primeiro a cabeça, e então o resto passa normalmente e facilmente,

pois a cabeça é o maior diâmetro que passa.

Pós-parto: as contrações continuam e ficam ainda mais fortes, chegando a uma quase tetania

uterina. A placenta descola (dequitação) e as lacunas de sangue tornam-se uma ferida aberta. A

contração uterina tenta fechar a ferida e impedir a hemorragia (ação hemostática), ajudando

também a cicatrização e impedindo infecções oportunistas. A contração também tende a levar o

útero para sua localização original e expelir a placenta. A mãe já não sente tanta dor, pois o feto já

saiu.


Lactação Estrógeno e progesterona desenvolvem o tecido mamário mas inibem a lactogênese. Após o

nascimento a fonte de estrógeno e progesterona desaparece. A desinibição acompanhada pela

estimulação pela sucção do recém-nascido levam a lactogênese via estímulo da secreção de

prolactina levam a expulsão de leite via estimulação da oxitocina. As células mioepiteliais localizam-

se entre os alvéolos mamários.

A liberação de ocitocina permite que se mantenha o controle hemostático no útero.

Constituição do leite materno: água, lactose, glóbulos de gordura, IgA, lactalbumina, caseína

(proteína mais completa do leite), cálcio, fosfato, outros minerais e vitaminas.

No recém nascido a produção de hemácias fetais para imediatamente após o parto, iniciando-se a

produção de hemácias normais. Esse momento pode causar uma anemia no recém nascido. Isso é

parcialmente combatido pela demora em pinçar e cortar o cordão umbilical, uma vez que esse

espaço de tempo permite que se realize naturalmente uma pequena transfusão de sangue da mãe

para o bebê. Essa transfusão, que não é tão pequena assim (cerca de 20%da boleima fetal) permite

minimizar a anemia pós-parto do feto.

Aula 12 - Metabolismo Hidroeletrolítico: ADH

Mexe basicamente com volemia, focando-se na manutenção da água corporal.

História Os primeiros pesquisadores que foram especificar as funções da neurohipófise faziam extratos desse

lobo e injetavam em cobaias. Observaram que isso aumentava a PA e diminuía a diurese. Depois

pesquisadores realizaram hipofisectomia e isso levou a poliúria.

ADH Do ponto de vista fisiológico o mais importante desse hormônio é o seu efeito antidiurético.

Também é chamado de vasopressina, devido a seu efeito

O hipotálamo e a neurohipófise estão relacionados. Os dois núcleos hipotalâmicos mais importantes

são os paraventricular e SO. Seus neurônios são muito grandes (neurônios magnocelulares) e

produzem ADH bem como ocitocina, sem divisão entre os produtores de cada substância.

A neuro-hipófise é vascularizada pelo sistema porta, de modo que a vasopressina é capaz de exercer

efeitos sobre a adenohipófise.

A secreção dos hormônios ocorre nos terminais axonais de neurônios magnocelulares. Quando a

despolarização atinge o terminal entra sódio e sai potássio, abrindo canais de cálcio voltagem-

dependentes. A entrada de cálcio permite a saída de alguns dos grânulos de secreção. A bomba de

Na e K reequilibra os potenciais. A seqüência de salvas de potenciais de ação é o que permite o

aumento da concentração de ADH.


O ADH e a ocitocina são peptídeos de 9 aas, no formato de uma cadeia cíclica de seis e um "rabinho"

de três. As diferenças são dois aminoácidos. O ADH humano é conhecido como arginina-

vasopressina (AVP), existindo variações em certos aas para cada espécie.

Quando da síntese de AVP forma-se uma molécula grande,o pró-hormônio, em que uma parte é AVP

e outra é neurofisina e tem mais dois pedacinhos pouco importantes que vão se perdendo no

caminho. Quando da secreção a neurofisina e o ADH se separam (a neurofisina é degradada). A

síntese ocorre no corpo celular do neurônio, então o pró-hormônio é transportado pelo axônio,

sendo armazenado em vesículas.

AVP e OCT são rapidamente degradados por duas enzimas no sangue (os locais de degradação são

cérebro, rim, fígado e outros tecidos), sendo sua sobrevida de poucos minutos. A ação deve ser

então rápida e eficaz.

A um dos objetivos do ADH é a manutenção da osmolalidade plasmática. O plasma é uma solução

cujo solvente é água e os solutos são Na, Cl, (Na e Cl são primeiro e o segundo mais importantes,

sendo os mais concentrados) bicarbonato, . Quanto mais partículas de uma substância maior sua

osmolalidade. O ADH apresenta os seguintes efeitos biológicos:

Secundários

1. Aumento da secreção de ACTH, sendo que um potência a ação do outro.

2. Estimula a glicogenólise no fígado

3. Aumenta TSH

4. Aumenta agregação plaquetária - em caso de trauma a situação do corpo é de estresse, a

AVP realiza vasoconstrição para diminuir a perda de volume, além de que a liberação de

ACTH leva a maior produção de cortisol.

5. Estimula ejeção do leite

6. Estimula contração uterina

O ADH também está envolvido com funções parácrinas, neuromoduladoras, ...

Principais

1. Manutenção do balanço osmótico via ações renais (reabsorção de água do filtrado

glomerular nos ductos coletores).

2. Efeitos sobre a musculatura lisa de vasos – contração da parede (recebe o nome de arginina-

vasopressina (AVP) além de ADH, devendo-se lembrar que os dois são o mesmo hormônio)

Mecanismos de ação do ADH

No fígado e musculatura lisa dos vasos o refeptor é oV1a, e ele possui efeito vasoconstritor,

glicogenólise, e isso depende da entrada de cálcio nas células.

Na adenohipófise temos o receptor V1b, levando a aumento do ACTH

Nos rins o receptor é o V2 e ele aumenta a expressão de aquaporinas no túbulo coletor. As

aquaporinas possuem um família muuuuito grande, e elas estão divididas em dois grandes grupos.

Um é o das permeáveis exclusivamente a moléculas de água, o outro é o daquelas que são

permeáveis a água e mais alguma coisa, como glicerol.


No néfron temos principalmente AQP 1 e 7 no proximal e 2, 3 e 4 no ducto coletor. A AQP 2 se

encontra na membrana luminal do epitélio de revestimento do túbulo coletor (3 e 4 ficam na

basolateral), sendo portanto aquela que nos interessa e que aumenta de número com a ação do

ADH. A medida que nos aprofundamos na medula a concentração do interstício fica maior, de modo

que quando o fluido dentro do túbulo chega ao coletor a osmolalidade do mesmo é um pouco

menor do que a concentração plasmática. Na descida o fluido pode sair com osmolalidade baixa ou,

se houver ação do ADH, ocorrerá reabsorção de água e a concentração do fluido tubular chegará

próxima a intersticial mais para o fim do coletor (papila).

Ação do AVP leva aquaporinas 2 que estavam em vesículas dentro da célula a se ancorarem na

membrana luminal.

ADH e liberação de ACTH. Essa ação é mediada por receptores V1b e potencializa a ação do ACTH,

que por sua vez potencializa o ADH.

Regulação da secreção de ADH

Ocorre via dois estímulos principais: osmolalidade plasmática e variação da volemia. Uma série de

mediadores químicos participam nessas variações, interferindo indiretamente na secreção de ADH

(angiotensina II, catecolaminas, prostaglandinas, ...)

Osmolalidade plasmática

Osmoreceptores estão localizados em estruturas do SNC, em órgãos circumventriculares (margeiam

ventrículos): órgão subfornical, órgão vasculoso da lâmina terminal, eminência mediana, área

postrema, neurohipófise, gl. pineal. A região mais rica é o OVLT, em que a barreira hematoencefália

é mais frágil, ele também possui uma conexão muito grande com o núcleo supraóptico e o

paraventricular, que estão próximos.

Mecanismos de ativação dos osmorreceptores

Quando a osmolalidade plasmática aumenta células determinadas perdem água facilmente,

sofrendo deformação e perda de volume. Essa deformidade dispara potenciais de ação para o

núcleo supraóptico e o paraventricular, que com o aumento da freqüência de potenciais de ação

secretam ADH.

O mecanismo da sede: é complexo. Depende muito da angiotensina produzida centralmente. O

aumento da osmolalidade plasmática desencadeia a vontade de beber (água).

Volemia

Nesse caso temos o envolvimento de receptores de volume, que se localizam mais do lado venoso

da circulação, q tem mais volume:

Receptores de estiramento atrial, localizados no átrio esq.

Baixa pressão (grandes veias, átrio direito e esquerdo, e vasos pulmonares) monitoram o

grau de enchimento do sistema celular.

Quando ocorre distenção maior que o normal são liberados mais potenciais de ação(aumenta a

freqüência deles) que levam a supressão da liberação de ADH.

Barorreceptores tem um efeito bem menor.


A queda do volume sangüíneo leva a uma menor estimulação dos volureceptores, diminuindo a

freqüência de descarga nos aferentes e consequente diminuição da secreção de ADH.

A osmolalidade quando aumenta leva a maior secreção de ADH, a partir de um determinado valor.

No valor de 285 em diante é que isso ocorre, é o valor limítrofe. Quando maior a perda de volume

maior a secreção de ADH.

O efeito osmótico e o de volume costumam ocorrer em conjunto. A hipovolemia leva a diminuição

do limiar do sistema osmorregulador para o estímulo osmótico: osmolalidades maiores do que 285

mOsm/kg passam a induzir secreção significativa de ADH. Em boleimas mais altas é preciso ocorrer

um aumento maior de osmolalidade para que o ADH seja secretado.

Aula 13 - Mineralocorticóides O principal é a aldosterona.

Enquanto o ADH tem secreção resultante de ocorrências agudas que precisam de uma resposta mais

rápida, mineralocorticóides se relacionam com uma resposta mais lenta e duradoura.

Aldosterona Aldosterona é proveniente da molécula de colesterol, sendo que as diferenças principais são devido

a adição de cetonas, hidroxilas, aldeído, e dupla ligação à cadeia. A aldosterona, o

mineralocorticóide mais importante é produzido exclusivamente na zona glomerulosa da adrenal. As

células da camada glomerulosa possuem gotículas de gordura em seu citoplasma, feitas

principalmente de ésteres de colesterol.

A biossíntese começa na mitocôndria, em que o colesterol é transformado em pregnolona. No

citosol a pregnolona forma progesterona DOC Cortisona, então volta pra mitocôndria onde via

aldolase forma-se a aldosterona.

Mecanismo de ação da aldosterona

Para mineralocorticoides os receptores encontram-se dentro da célula, uma vez que ocorre a

interação forma-se um complexo por dimerização que é transportado para o núcleo, desencadeando

seus efeitos funcionais. As proteínas produzidas devido a isso levam a estimulação de Na+/K+

ATPase, que bombeia sódio para o interstício, ao mesmo tempo que estimulam canais ENaC, que

reabsorvem Na+ do lúmen. No efeito excessivo do mineralocorticóide ocorre perda de potássio

corporal e perda de ácido, pois íons hidrogênio são excretados (hipocalemia e alcalose metabólica,

que não é muito grave e pode ser corrigida por compensação respiratória).

Células alvo se encontram no epitélio tubular distal por exemplo, mas estão presentes em outros

epitélios sem tanta importância. O receptor para mineralocorticóides aceitam além de aldosterona

(A) também cortisol (F) , que é um glicocorticóide. Se o ultimo ocorrer esse complexo vai para o

núcleo e desencadeia os mesmos processos da aldosterona. O cortisol possui seu próprio receptor,

que desencadeia uma transcrição totalmente diferente. Glicocorticóides, apesar de serem

reconhecidos por receptores de mineralocorticóides e desencadear as mesmas respostas nesse caso,


não agem como mineralocorticóides no corpo, mesmo que a concentração dos primeiros seja maior

no sangue.

Uma substancia presente no alcaçuz inibe o efeito de uma enzima que no citoplasma converte

cortisol em cortisona, que é inativa fisiológicamente. A grande concentração de cortisol na célula

leva a sintomas de hiperaldosteronismo.

Ou seja, é a atividade dessa enzima que inibe o efeito mineralocorticóide de um glicocorticóide.

Regulação da síntese de Aldosterona É realizado via:

1. Sistema Renina-Angiotensina

(a) Aparelho justaglomerular

(b) Pressão arterial

(c) Concentração de Na+ no túbulo distal

(d) SNA simpático

(e) Ajustes posturais

2. Teor de Na+ e K+ na dieta

3. Concentração de K+ plasmático

Sistema renina-angiotensina-aldosterona

O túbulo distal se aproxima do glomérulo na anatomia, e nessa região temos a mácula densa. A

mácula densa é um conjunto de células diferenciadas das demais do epitélio do túbulo distal quando

próximo da arteríola eferente. O aparelho justa-glomerular é composto por células mesangiais,

mácula densa e porções próximas ao glomérulo das arterìolas aferente e eferente. As células da

macula densa detectam variações de concentração de várias substâncias e transmitem essa

informação via parácrina para as células do epitélio arteriolar passando pelas células mesangiais.

Células do epitélio arteriolar produzem então renina se a concentração de sódio for baixa na luz do

túbulo distal. A renina é um oligopeptídeo que é uma enzima. A renina cliva o angiotensinogênio

formando angiotensina I, se a concentração for tal a enzima ECA quebra a angiotensina I em

angiotensina II, cujos efeitos são vasoconstrição e estìmulo da síntese de aldosterona.

Se o sódio for baixo na circulação ocorre estímulo da produção de aldosterona também, não porque

é detectada essa falta no sangue, mas porque a fração de sódio filtrado é mais baixa e portanto a

concentração chega mais baixa no túbulo contorcido distal. A falta de sódio não é detectada logo no

sangue pois como 70% do Na foi reabsorvido antes do distal a mácula densa detecta uma

concentração mais baixa ainda do que seria no plasma, aumentando a eficiência do sistema.

Um indivíduo com hipotensão arterial tem menor pressão na artéria renal, de modo que a pressão

glomerular diminui e portanto cai a carga filtrada. Consequentemente chega na mácula densa uma

concentração baixa de Na, ativando o sistema renina-angiotensina. Além disso a hipotensão

determina também a ativação de terminais simpáticos, que ativam diretamente a produção de

renina.


Há casos de hipertensão em que há atividade de renina aumentada, para tratar isso deve-se inibir a

produção de renina. Isso é feito via beta-bloqueadores, que bloqueiam receptores β2-adrenérgicos,

que ativam a produção de renina por estimulação simpática direta.

Teor de Na+ e K+ na dieta

Uma diminuição da ingestão de Na+ leva a um balanço negativo de sódio, uma vez que a excreção

de sódio é maior que a ingestão. A pressão arterial diminui devido a diminuição da volemia. Cai a

pressão de perfusão na arteríola aferente glomerular aumentando a produção de renina e portanto

aumento da produção de aldosterona. A hipovolemia não é corrigida pois é necessária reposição

hídrica para isso, a aldosterona impede a piora do quadro, reabsorvendo quase todo o sódio

possível.

Um aumento na ingestão de Na depois desse quadro leva a um balanço positivo de sódio, pois o rim

está trabalhando acima de seu patamar normal para reabsorver todo o sódio possível. A

autorregulação demora um pouco para ocorrer, pois o sistema renina-angiotensina não é rápido.

Concentração de K+ plasmático

Potássio alto estimula e potássio baixo bloqueia a secreção de aldosterona.

Uma ingestão aumentada de potássio com retirada de sódio leva a aumento da calemia,

consequentemente aumenta a biossíntese e secreção de aldosterona sem passar pelo sistema

renina-angiotensina. Isso leva a uma maior excreção de potássio.

Tem sido descritas ações não genômicas da aldosterona, mas são mais de estudo acadêmico do que

prático.

Hiperaldosteronismo

Para causar hiperaldosteronismo em uma cobaia é possível administrar aldosterona. Observou-se

que a pressão arterial aumentou e estabilizou em um patamar apartir do terceiro dia. Quanto ao

sódio no início o cobaia retém sódio e depois ocorre excreção. A retenção não se sustenta. Pq?

Descobriu-se que há fatores natriuréticos. Um é o peptídeo natriurético atrial, outro é o cerebral e

um outro é o C (há mais). Todos eles possuem em anel e variam quanto as caudas e alguns aas do

anel. As células em que esses fatores agem são do túbulo proximal, não sendo portanto antagonistas

diretos da aldosterona. Os fatores natriuréticos agem sobre a guanil ciclase, ativadora de GMPc. O

GMPc ativa uma PKG, que inibe canais de cálcio intracelular, inibe canais de cálcio extracelular,

levando a vasodilatação e consequente queda da pressão arterial. Os fatores natriuréticos também

podem aumentar atividade de enzimas que produzem óxido nítrico, que por sua vez estimulam

guanilciclase.

Efeitos dos fatores natriuréticos:

Vasos: vasodilatação

Rins: aumenta permeabilidade celular, aumenta RFG, aumenta natriurese e diurese

(liberação de ADH e síntese de renina)

Sistêmica: inibe ECA

Adrenal: diminui síntese de aldosterona

SNC: diminui sede, e portanto ingestão de água e Na.


Tec. Adiposo: aumenta lipólise.

Aumento de volemia é detectado pelo átrio, que secreta peptídeo natriurético atrial. Outros fatores

que levam a produção de fator natriurético atrial são:

Endotelina 1: vasoconstritora mais potente do organismo, quando tem aumento estimula a

produção do fator.

NO

Hipóxia

Aula 14 - Regulação hormonal do cálcio e fosfato

Conteúdo corporal e distribuição de cálcio e fosfato no organismo: há uma grande quantidade

dessas substancias no corpo, sendo que há mais cálcio no meio extra e mais fosfato no intra.

O cálcio no meio extra está dividido em duas frações, uma capaz de passar para o meio intra,

chamado de cálcio difusível( em forma de íons ou complexada= junto de outra coisa, como fosfato,

pode se dissociar em íon ou precipitar) e o não difusível, que está associado a proteínas,

principalmente a albumina (ligação inespecifica e facilmente modificada). Metade é ligada a

proteínas, metade é em íons e uma pequena fração esta na forma complexada.

O fósforo ou fosfato também é dividido nessas duas frações, mas há uma fração muito maior

difusível e dentro dessa parte uma porção muito maior é difusível.

Em condições de alcalose, em que há pouco H+, diminui-se a quantidade de cálcio iônico, pois ele

torna-se mais ligado a albumina. Em acidose passa a ter mais cálcio iônico, pois ele dissocia-se mais.


Funções intra e extracelulares de cálcio e fosfatos

Fosfato

Resistência da estrutura óssea (hidroxiapatita),

Metabolismo energético (ATP)

Tampão no plasma e urina (fosfatos)

Manutenção da integridade celular

Regulador da atividade enzimática

Regulador no transporte de O2 – pela formação da 2,3DPG

Cálcio

Modulação da excitabilidade neuromuscular depende da concentração de cálcio iônico extracelular,

bem como coagulação e agregação de plaquetas.

Também funciona como um importante 2º mensageiro.

O efeito da redução ou aumento do cálcio extracelular tem grande importância no potencial de

repouso celular, hipocalcemia leva a aumento da excitabilidade e a hiper leva a diminuição da

excitabilidade. Canais de sódio dependentes de voltagem são essenciais para isso. Hipocalcemia (o

meio extra fica menos negativo - altera o potencial de repouso da célula, diminuindo o limiar de

deflagração de abertura de canal de sódio, o qual leva a despolarização) leva a sintomas como

arritmia, reflexo exacerbado.

Hipercalemia leva a fadiga muscular

Hiperventilação induz alcalose respiratória, de modo que a pessoa fica com hipocalcemia, levando a

formigação e tontura.

Cálcio e Sódio plasmáticos

A concentração de cálcio no sangue varia pouquíssimo ao longo do dia, pois isso afetaria a

excitabilidade neuromuscular. Essa variação é de 1-2% ao dia.

Já a de fósforo varia bastante, pois suas funções no corpo não são de ação rápida. A variação é de

50 a 150% ao dia.

A manutenção das concentrações de cálcio e fosfato depende dos seguintes tecidos ou órgãos: rins,

TGI, tecidos moles.

Regulação do Cálcio e do Sódio Vitamina D ativada, PTH e calcitonina são os hormônios responsáveis por essa regulação.

PTH (Paratormônio)

As células que nos interessam nas paratireóides são aquela que produzem paratormonios. Quando

diminui a concentração de PTH os níveis de cálcio plasmático aumentam. Portanto níveis de cálcio

maiores levam a maior secreção de PTH. O tempo de vida média do PTH é muito pequeno, de 5 min.

A baixa de cálcio é o sinal para liberar PTH. É a fração iônica que media a ativação.


Uma proteína de membrana é o receptor para cálcio, acoplado a proteína G. A detecção de de cálcio

leva a redução da secreção de PTH. Se não tiver cálcio secreta mais PTH. A célula é células principais.

O PTH age rápida e primeiramente nos néfrons, em dois fragmentos diferentes. No t. distal

aumenta-se a capacidade de reabsorção de cácio, reabsorvendo 10% a mais de cálcio. No t. proximal

bloqueia-se a ação do contransportador de sódio-fosfato(irreversível, até que acabe o PTH), levando

a uma perda de quase 70% do fosfato filtrado (efeito fosfatúrico). O aumento da quantidade do

cálcio iônico intravascular decorre disso pois a redução da reabsorção de fosfato leva ter mais cálcio

iônico do que complexado. Isso tudo é um efeito rápido, e a ação não é óssea.

Outra ação do PTH no rim é a indução da ativação de uma enzima (alfa-1-hidroxilase) que ativa a

vitamina D( hormônio, chamado calcitriol, na verdade). Essa ação é um pouco mais tardia.

O PTH também age nos ossos, estando relacionado com a remodelação óssea, ocorrendo reabsorção

e formação de osso novo. O que predomina é a reabsorção óssea, mobilizando cálcio iônico e fosfato

antes relacionados com material proteico (colágeno tipo II e proteoglicanos) do osso para o meio

vascular. Ossos são formados de uma parte mineral e uma orgânica, sendo a ultima com três tipos

celulares que nos interessam, osteoclastos, osteócitos e osteoblastos. A constituição mineral é por

hidroxiapatita,...

Ossos são constituídos por uma parte trabécular e uma cortical. O cortical é o principal sítio de ação

do PTH, pois tem maior quantidade de cálcio. Essa troca de massa óssea ocorre o tempo todo, sendo

que sua ratio diminui ao longo dos anos.

Osteócitos ficam em lacunas no meio de matriz proteica e mineralizada. Os osteócitos e vasos

sangüíneos formam canalículos, lacunas e canais de havers. Os osteoblastos fazem a matriz proteica

que vais ser mineralizada. O osteoclasto (multinucleado e grande, da família dos monócitos) tem

ação fagocitária. Osteoblastos podem formar osteócitos ou células que recobrem os ossos.

Os osteoclastos são oriundos de células da mesma família de monócitos, sendo ativados por uma

interação célula-célula e ação parácrina do lugar. Osteoblastos são os que relacionam-se com os

osteoclastos para ativa-los, além de que o PTH leva o osteoblasto a liberar fatores de ação local para

ativar o osteoclasto. A vitamina D também age dessa forma sobre o osteoblasto. A ativação dos


osteoclastos é indireta e leva a uma cadeia que leva a liberação de material mineral e protéico- ação

de reabsorção óssea. A superfície do osteoclasto em contato com o osso é com vilosidades e há

formação de um pequeno microambiente via uma ligação forte entre as "beiradas" da membrana

com o osso. Nesse microambiente há liberação de ácido, corroendo o osso e liberando cálcio iônico

e outros minerais, bem como digerindo o material protéico.

Em resumo, ações do PTH

Ação da vitamina D (calciferol)

É um hormônio lipofílico, sendo sua ação principal genômica, regulando a secreção de proteínas em

seus tecidos alvo. Proteínas que são reguladas positivamente e negativamente: aumenta expresso

da calbindina e diminui PTH.

A calbindina é uma proteína intracelular que faz ligação com cálcio, permitindo a manutenção de um

gradiente de cálcio iônico intra e extra, permitindo entrada de mais cálcio via duodeno e jejuns. A

cálcio ATPase é regulada tbm, esse transportador manda cálcio do meio intra para o sangue. Para o

fosfato a história é diferente. O fosfato não depende tanto assim da vit. D. O efeito renal é garantir a

reabsorção de fósforo e cálcio em regiões sem regulação hormonal tem a ver com a vit. D, que

retém sódio e fosfato. A ação não é rápida, e sim a longo prato.

O GH junto da vitamina D é muito importante para o crescimento ósseo e mineralização , e a

deficiência leva a raquitismo em crianças. Em adultos ocorre "amolecimento dos ossos". A vit D

estimula os osteoblastos depois do PTH.

Biossìntese da vit. D: precursor é o 7- dehidro-colestrol, que na pele via UV vira colecalciferol, que no

fígado via 25-hidroxilase vira 25-hidroxicalciferol. Esse último via 1-alfa-hidroxilase no rim forma

1,25(OH)2-colecalciferol (vit. D). A enzima 1-alfa-hidroxilase é estimulada por elevado PTH e baixa

concentração de Ca+ e Pi (fosfato). Forma-se vit. D inativa quando há muita vit. D ativada pois a vit.

D ativada leva a aumento da ativação da enzima que produz a inativa.

OU

“A síntese de vitamina D ocorre nas células cutâneas especializadas, queratinócitos, localizadas na

epiderme. Sob a influência da luz solar (raios UV) o 7-desidrocolesterol é fotoconvertido a pré-

vitamina D, que depois de 3 dias é convertida em vitamina D3. A exposição contínua à luz solar

acarreta fotodegradação da pré-vitamina D3 a produtos inativos. A síntese de Vitamina D3 é inibida

pela 1,25 (OH)2-D e estimulada pelo PTH. No fígado o Colecalciferol é hidroxilado para formar a 25-


hidroxicolecalciferol, que também é inativo. A 25-hidroxicolecalciferol circula no plasma ligada a uma

alfa-globulina plasmática, e é a principal forma circulante da Vitamina D. No rim a 25-

hidroxicolecalciferol passa por nova hidroxilação e se transforma em 1,25-diidroxicolecalciferol que é

a forma ativa da Vitamina D. Essa etapa é catalisada pela 1-alfa-hidroxilase ativada pela

concentração plasmática diminuída de Cálcio, pelo PTH e concentração diminuída de Fosfato.

Absorção intestinal de cálcio também é importante. A vit. D garante que haja expressão adequada

de contransportador sódio-fosfato.”

Pra ficar mais claro. E também:

O PTH e a prolactina estimulam a produção de Vitamina D ativada (a nível renal). A calcitonina inibe

a síntese da mesma.

Valores aumentados de vitamina D podem indicar: hiperparatireoidismo primário, hipercalciúria

idiopática, sarcoidose, tuberculose, gravidez.

Valores diminuídos de vitamina D estão relacionados a: insuficiência renal crônica,

hipoparatireoidismo, osteoporose pós-menopausa, adolescentes insulino dependentes.

Calcitonina

Produzida pelas células parafoliculares da tireóide. Elas também expressam aquele sensor de cálcio.

A concentração de cálcio elevado leva a secreção de calcitonina. Sua grande ação é sobre os

osteoclastos, diminuindo sua atividade e parando com a atividade deles, parando o aspecto que

envolve a remodelação óssea.

Outros reguladores do metabolismo do cálcio:

Citocinas inflamatórias (IL-2): aumentam reabsorção óssea

GH : estimula a proliferação de osteoblastos (IGF-1) - ação promotora do crescimento local

Estrogênio: aumenta a perda mineral com o envelhecimento, pois é resposável pela

proliferação de osteoblastos e redução de osteoclastos (osteorprotegerina). Cai a

reabsorção óssea.

HTs em excesso estimulam reabsorção óssea.

Prolactina: aumenta a reabsorção óssea aumenta a atividade 1-alfa-hidroxilase.

fisioendócrino dolma 99

Documents