ficatul gras non-alcoolic (nafld)

Ficatul gras non-alcoolic (NAFLD)Steatoza hepatic non-alcoolic(NASH

Anca Trifan

Institutul de Gastroenterologie i Hepatologie Iai

De ce ficatul gras non-alcoolic?O explozie de informaiiRecunoaterea imensului impactProbleme de diagnostic i tratamentviitorul


NASH- pinea hepatologului viitoruluiVHB-vaccinareVHC-tratamente din ce n ce mai eficienteNivelul i tipul de via-occidental-riscuriObezitate. Hiperlipemie, DZ II-n cretere



Acum 4500 ani n urmEgiptul antic

Studiu tiinific care a folosit 2 metode :

ObservaiaExperimentul


Observaia

Ficatul psrilor migratoare de 7-8 mai voluminos la plecareAdaptare metabolicReversibilitatea




ExperimentulCercettorul dar i beneficiarii

Tactica ndoprii-efecte similare


Proba timpuluiEgipt-RomaTeorie verificat, aplicat i astzi, fr controverse


ConcluziiSupraalimentare-obezitate-ficat gras

Diet, exerciiu fizic reversibilitatea leziunilor de steatoz


Dup 4500 ani


Cadru nosologicFicatul gras non-alcoolic (NAFLD) -spectru larg de afeciuni, cu etiologie, evoluie i prognostic diferite, ce au n comun prezena unei steatoze hepatice predominant macroveziculare i absena unui consum de alcool considerat nociv pentru ficat.


NAFLDSteatoza hepatic (SH) : 5-10% grsimi (Tg)Steatohepatita non-alcoolic (NASH): complicaie necrotico-inflamatorie cu potenial evolutiv spre ciroz la pacienii care nu consum alcool n cantiti considerate nocive i fr markeri sugestivi pentru o alt etiologie : virusuri, hemocromatoz, deficit de alfa-1-antitripsin, boal Wilson etc. Ciroza hepatic criptogenetic


Clasificare NASH primar sau esenial cu obezitate central, scderea toleranei la glucoz sau diabet, hipertensiune arterial, hipertrigliceridemie. NASH secundar - factor determinant specific, (medicamente, chirurgie pentru tratamentul obezitii etc; NAFLD sau NASH prezumtiv (observaie).


Non-alcoolicConsum de alcool de 20-40g/zi la brbai i 20g/zi la femei. Unele centre au cobort nivelul de semnificaie la 10-20g/zi (2 pahare de vin/zi).


Epidemiologie

studii populaionale riguroase deocamdat imposibiledatele existente -studii efectuate n cadrul unor categorii selecionate, studii populaionale care folosesc ca i criteriu de diagnostic metode neinvazive (imagistice i/sau biochimice) i studii necroptice.


Epidemiologie126 tineri aparent sntoi evaluai ca i donori vii de gref hepatic parial :

prevalen a ficatului gras de 20%.victimele unor accidente rutiere sau de avion :

o prevalen a ficatului gras de 70% la obezi 35 % la non-obezi, steatohepatitei de 2,7% la normoponderali18,5% dintre cei supra-ponderali sau obezi


EpidemiologiePacieni cu TA mari proporia afeciunilor diagnosticate este urmtoarea: 40% steatoz, 15% hepatit viral C i 2% NASH ntr-un alt studiu doar cu pacienii cu valori mari TA i serologie negativ la examenul histologic steatoz 50% i 32% NASH


Epidemiologie-Dionysos16% controlNormoponderali+ alcool-46%Obezi-76%Obezi+ alcool-95%


Epidemiologie

NAFLD/NASH-cele mai frecvente afeciuni hepatice


Epidemiologie

Vrsta: mai frecvent ntre 40 i 49 ani. Sexul. femei / brbaiAgregarea familial. Obezitate, DZ, defecte metabolism lipidic (a-beta-lipoproteinemia) i rezistena sever la insulin (sindromul Mauriac, diabetul lipoatrofic)


Condiiile asociate cu NAFLD

A. Insulinorezistena 1. Sindrom X metabolic (Obezitate, DZ, HTg, HTA, gut, ovar polichistic) 2. Lipoatrofia 3. Sindrom MauriacB.Dezordini metabolism lipidic 1. A-beta-lipoproteinemia, 2. Hipo-beta-lipoproteinemia, 3. Boala Andersen 4. Sdr. Weber-ChristianC. Nutriia parenteral totalD. Scdere masiv n greutate 1. Bypass jejuno-ileal, 2. Bypass gastric 3. nfometare severE. Medicamente Amiodaron, diltiazem, tamoxifen, steroizi, terapie antiretroviral nalt activ, flurazepam, metotrexat, fenilbutazon, acid valproic, isoniasid etc.F. Toxice:Arsenic, tetraclorur de carbon, antimoniu, DDT, cloroform, tetracloretan etc.


Condiii asociateObezitatea :4-8% normal, steatoz (70-85%), steato-hepatit(22-30%) sau ciroz(1-10%)Insulino-rezistena i diabetul zaharat tip IIHiperlipemia. 66% HTg NAFLD, iar hipercolesterolemia doar n 33% Modificrile metabolismului fierului. sindrom de stocare de fier caracterizat prin creterea saturrii transferinei, a nivelului feritinei serice dar cu un index hepatic al fierului sub 1,9..


Fiziopatologia: teoria celor 2 lovituri (atacuri)


Prima lovitur-insulinorezistena i hiperinsulinismul-steatozaprimar este insulinorezistena. : inhibarea IRS-1 de de acizi grai liberi, peptide a cror surs o reprezint grsimea mezenteric: TNF-alfa, angiotensinogenul, plasminogenul, leptina, C. TNF-alfa (.adipos) inhib IRS-1 . Leptina- beta-oxidarea mitocondrial a G i sinteza de trigliceride; rol n apariia fibrozei. Rezistina i adiponectina


A doua lovitur-progresia- stress-ul oxidativ i peroxidarea lipidelor Sursele de stress oxidativ

citocromul P450, beta-oxidarea peroxisomal, pierderea mitocondrial de electroni recrutarea de celule inflamatorii; peroxidarea reactiv a lipidelor

reacie n lan pornit de atacul radicalilor liberi asupra acizilor grai nesaturai, iar la fiecare reacie din lan se elibereaz ali radicali liberi care poteneaz injuria


A doua lovitur-AGactivarea protein-kinazei afectarea homeostaziei intracelulare a calciuluiactivarea unor receptori nuclearigenotoxicitate prin producerea unor aldehide a acizilor grai mecanismele protective ale H de legare, transformare, catabolizare, export, prin sinteza de trigliceride, secreia de VLDL, beta-oxidarea i ndeprtarea enzimatic a produilor de peroxidare lipidic.


A doua loviturCitocromul P450 - inducerea CYP2E1 cu efect n exacerbarea stress-ului oxidativ i activarea ck .Leptina, produs n . adipos periferic, cu rol n reglarea activitii receptorului insulinei, a receptorului peroxisome proliferator-activated gamma (PPAR ) i a saietii. un promotor al injuriei histologice hepatice corelate cu NASH


II- Alterri ale homeostaziei energetice, ATP-ului i mitocondriale.

- ficatul gras - foarte susceptibil la injuriile asociate ischemiei/reperfuziei i nu-i reia funcia dup transplant. -homeostazie energetic deficitar, ntrzieri n refacerea stocului de ATP la cei cu NAFLD (perfuzii cu fructoz care produce depleia ATP) precum i defecte n transportul mitocondrial de electroni. -n mitocondriile a 5-15 % din hepatocite - structuri cristaline care sunt recunoscute i la cei cu boal Wilson, steatoz experimental sau steatohepatit alcoolic, dar care dispar odat cu constituirea cirozei.


A doua lovitur

Citokinele au nivele crescute : cauza sau doar efectul peroxidrii lipidelor?Nivele mari ale TNF-alfa, interleukine, factori de cretere, adiponectina etc - ca promotori ai fibrozei. Sursa principal a citokinelor care influeneaz evoluia ficatului gras este esutul gras periferic care elibereaz adipocitokine cu efecte asupra metabolismului energetic i insulinorezistenei.Metabolismul peroxizomal


Elemente eseniale insulinorezistena este o constatare universal la bolnavii cu NASH; numai o proporie mic din cei cu insulinorezisten i/ sau obezitate dezvolt NASH susceptibilitatea la NASH pare a fi determinat de factori de mediu i genetici care influeneaz magnitudinea stress-ului oxidativ i a peroxidrii lipidelor hiperinsulinismul, hiperglicemia, leptina reprezint factori cu potenial fibrogenic.


Morfopatologie - Elemente obligatorii pentru diagnostic Steatoza de tip predominant macrovezicular (macro>micro) Inflamaie lobular mixt medie (PMN i monocite)Balonizare hepatocitar, vizibil lng celulele steatozice, tipic zona 3


Elemente obinuit prezente, fr caracter obligatoriu

Fibroz perisinusoidal Nuclei glicogenai n zona 1 Lipogranuloame n lobuli (mici dimensiuni) Corpi acidofili sau celule Kupffer PAS+ Chiti grsoi


Elemente posibil prezente1.Corpi hialini Mallory n hepatocite balonizate2. Depozite granulare medii hepatocitare periportale de fier sau n celulele sinusoidale3.Megamitocondrii n hepatocite


Elemente neobinuite care impun considerarea altor cauze

1.Steatoz macrovezicular n mai puin de 30% din parenchim sau distribuie non-zonal2. Predominana sau exclusivitatea steatozei microveziculare3. Necroz hialin sclerozant, leziuni veno-ocluzive, fibroz perivenular,fleboscleroz4. Inflamaie portal mai important dect cea lobular, agregate limfoide, numeroase plasmocite5. Eozinofilie important n inflamaia portal sau lobular; granuloame epiteloide


Elemente neobinuite care impun considerarea altor cauze

6. Fibroz portal/periportal mai mare sau n absena fibrozei zonei 3 perisinusoidale; fibroz n puni exclusiv portale fr fibroz perisinusoidal7. Colestaz acut cu dopuri biliare8. Colestaz cronic +/- leziuni ducte biliare, srcia ductelor biliare, proliferare ductular, granule de Cu n hepatocitele periportale9. Incluziuni globulare PAS+ (alfa1antitripsin) n hepatocitele periportale10. Granule de Fe n hepatocite n cantitate semnificativ


Clasificarea NAFLD: criterii histologice

Clasa 1. Steatoz simpl (fr inflamaie sau fibroz)Clasa 2.Steatoz cu inflamaie lobular dar fr celule balonizate sau fibrozClasa 3. Steatoz, inflamaie i fibroz de grade variateClasa 4.Steatoz, inflamaie, fibroz, celule balonizate i corpi hialini Mallory


Grade de activitate

Modificri histopatologice 1 Grad 2 3Steatozpredominant macrovezicular; cuprinde ntre 33 i 66% din lobuliorice grad, mixt macro- i micro-vezicular>66%, mixt, zona 3 sau panacinarBalonizareocazional; zona 3 hepatocitarprezent n zona 3predominant zona 3; importantInflamaie lobularde intensitate mic/medie acut (PMN) sau cronic (celule mononucleare)PMN n asociere cu hepatocite balonizate i/sau fibroz pericelular, + inflamaie cronic medieacut i cronic ; PMN concentrate n zona 3 cu balonizare i fibroz perisinusoidal

Inflamaie portalabsent sau minimabsent, minim sau moderatmic, medie; nu predominant sau marcat.


STADIALIZARE

STADIALIZAREStadiul 1: fibroz zona 3 perivenular, perisinusoidal sau pericelular; focal sau extensiv.Stadiul 2. : 1+ fibroz portal focal sau extensiv.Stadiul 3: puni de fibroz (bridging), focal sau extensivStadiul 4: ciroz cu sau fr fibroz perisinusoidal restant


Tablou clinictipic - femeie de vrst medie, obez sau mcar supraponderal; dispoziie central a esutului adipos rezisten la insulin sau chiar diabet zaharat tip II sindromul X metabolic: HTA, guta, ovarul polichistic (hirsutism, oligo- sau amenorea).



Simptome48-100% asimptomatici, investigaia pentru HTA, gut, DZ, obezitate morbid, monitorizarea tratamentului hipolipemiant Simptomatic:

astenie (70%) dureri necaracteristice sau disconfortfoarte rar: prurit, anorexie, grea sau simptome care s sugereze decompensarea unei ciroze hepatice


Examenul fizicobezitatea, obinuit centralhepatomegaliaachantosis nigricans Semnele de afectare hepatic cronic rareSemnele sindromului X metabolic Lipodistrofiile.boal mitocondrial: depresie, ptoz, parkinsonism, surzenie, lipomatoz, tulburri de motilitate digestive, alte manifestri sugestive pentru boli neurodegenerative.


Ex. laboratorTA crescute de 1,5-4X - rar 10XN TGP (ALT) >TGO (AST)AST/ALT1, nu >2 FA, GGT -moderat crescute ( 2XN).


Ex. laboratoralbuminemia,IQ-N.Hipertrigliceridemia - 20-80%STG sau hiperglicemia-50%.IgA> (un raport IgG/IgA sczut indic fibroz); 35%-anticorpi antinucleari; anomalii ai parametrilor metabolismului fierului.


Ex. laboratorTestele hematologice-NAbsena consumului de alcool:

GGT sub 400ui/lindicele de Rittis totdeauna sub 2 (mai mare de 2 n cazurile de leziune induse de alcool)valori normale ale izoenzimei ALT (TGO) mitocondrialvalori ale transferinei volum eritrocitar mediu normal


Explorri imagistice

Nu dau informaii despre inflamaie sau fibroz orientative


Ecografia abdominal screening steatoza - depete 20-30%ficat mare, alb i strlucitor, indice hepato-renal crescut, atenuare posterioar, iar n caz de ciroz semnele ecografice de hipertensiune portal.


Tomografia computerizatsteatoza - 10% ; o sensibilitate de 85-90% ficat mare i gri i vasele i ductele biliare hiperdenseare avantajul diferenierii cu uurin a zonelor cruate de steatoz de formaiuni expansivetomografia permite o evaluare semicantitativ a steatozeivaloarea N atenurii hepatice este de 50-75 uniti Hounsfield, iar n steatoz scade cu 1,6 uniti pentru 1g trigliceride depuse


Rezonana magnetic i spectroscopiatip spin-eco nu are valoare deosebit metoda spectroscopic promite posibilitatea evalurii metabolismului energetic hepatic prin dozarea cantitii de ATP i chiar a peroxidrii lipidice.


Evaluarea morfopatologic. Puncia biopsie hepaticNAFLD/NASH-ddstabilirea gradului i stadiului boliiprognostic clar PBH recomandat la femeile la care se suspecteaz fibroz sever precum i la cei la care diagnosticul este incert.


EvoluieSteatoz

Steatohepatit

Steatohepatit cu fibroz

Ciroz


Complicaii ciroza hepatic cu toate consecinele sale se citeaz ngustarea venei cave inferioare cu apariia edemului la nivelul membrelor inferioare embolia grsoas.


Diagnostic pozitiv examenul morfopatologic sugestiv lipsa consumului de alcool absena markerilor serologici de infecie viral, boal Wilson, hemocromatoz, deficit de alfa-1-antitripsin etc


Parametri discutabili tabloul histologic variabil/ nu consens acceptat lipsa consumului de alcool ? existena infeciei virale -criteriu de excludere? PBH nu este disponibil i nici recomandabil la toiNu exist o metod neinvaziv care s permit stabilirea cu acuratee a diagnosticului.


Diagnosticultipul de pacient (obez, diabetic,

lipodistrofic)tratamente recunoscute ca

inductoare de steatoz) cu valorile constant i moderat

crescute ale transaminazelor evidene imagistice (ecografie sau ideal tomografie computerizat) de infiltrare gras a ficatului.


Diagnosticul diferenial ficatul gras alcoolicOricare afeciune cronic hepatic


Prognosticulbun, n marea majoritate a cazurilorFactorii predictivi : sexul feminin, vrst>40-50 ani, gradul obezitii i steatozei, HTA, DZ sau scderea toleranei la glucoz, valori mari ale ALT, AST i GGT, AST/ALT>1 i valori crescute ale Ig A.PBH seriate au demonstrat

c 20% din cei cu NASH la prima biopsie vor evolua spre ciroz cu pierderea caracterelor tipice ficatului gras30% agravarea fibrozei i alte cteva procente vor deceda prin progresia acut a bolii


Tratament

Scopul ideal

rezoluia leziunilor histologice


Scop realnormalizarea transaminazelor N. infiltrrii grase hepatice normalizarea IMC, a compoziiei n grsimi a organismului, a taliei, a markerilor peroxidrii lipidelor, trigliceridelor serice a morfologiei mitocondriale. N. homeostaziei energetice a ficatuluicalitatea vieii i cost-eficiena



Msurile generale.

Consumul de alcool Medicamentele-inductori steatoz- evitateExerciiu fizic i regimurile alimentare fit fat


Msurile generale.

dieta- scdere lent n greutate, sub 1,6KG/sptmn. R nfometare- trebuie evitateorlistatul, phentermine i sibutramineIMC>35Kg/m2 -tehnicile chirurgicale adresate scderii ponderale (bypass gastric sau jejunoileal) cu considerarea riscului agravrii acute a histologiei hepatice


Antidiabetice/ameliorante ale insulinorezistenei biguanidele (metforminul) tiazolidinedione (rosiglitazone, pioglitazone). acestea indic o ameliorare n majoritatea cazurilor a transaminazelor cu efecte variabile asupra histologieiexperimental n NASH/NAFLD.


Agenii citoprotectori promitori acidul ursodeoxicolic:

stabilizarea membranei mitocondriale, ameliorarea fluxului sanghin i imunomodulare. Doza recomandat este de 10-15mg/kg corp/zi ameliorarea parametrilor biochimici, a steatozei, dar nu i a inflamaiei i fibrozei


Agenii antioxidani.Vitamina E (400-100UI/zi) N-acetilcisteina (1g/zi) Betaina (20g/zi) cu efecte substaniale n ameliorarea biochimic, dar i histologic (steatoz, inflamaie i fibroz). Silimarina.


Medicaia hipolipemiantclofibratului (2g/zi) ineficace gemfibrozilul pare a avea un efect favorabil asupra transaminazelor Inhibitorii de HMG-CoA reductaza ( atorvastatin)


Transplantul hepaticindicat n ciroza hepatic criptogeneticcomorbiditi importante (obezitate, DZII i complicaiile sale)


Sperane

Leptina



ficatul gras non-alcoolic (nafld)

Documents