farmacos antiepilepticos

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FARMACOS ANTIEPILEPTICOS Alumna: Flores Del Carpio, Katherine.

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FARMACOS ANTIEPILEPTICOS

Alumna: Flores Del Carpio, Katherine.

DEFINICION DE TERMINOS

CRISIS: acontecimiento transitorio de signos y/o síntomas debidos a una actividad neuronal cerebral anormal excesiva o síncrona

Fenómeno + : motores, psíquicos o sensoriales

Fenómeno - : perdida de conciencia, o de tono muscular

EPILEPSIA :“trastorno del cerebro caracterizado por una predisposición para generar CE y por las consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales de esta condición.

Se caracterizada por crisis recurrentes inducido por una disfunción brusca de las neuronas cerebrales.

SINDROME EPILEPTICO: “complejo de signos y síntomas que definen una condición epiléptica única”.

CLASIFICACIÓN DE LAS CONVULSIONES EPILÉPTICAS

ETIOLOGÍA :

1. Primaria : causa desconocida.

2. Secundaria : Disturbios reversibles debido a Traumatismos, infecciones, tumores cerebrales, etc.

TIPO DE CONVULSIONES:

1. Convulsiones Parciales : simples, complejas y parciales con convulsiones tonicoclónicas generalizadas de manera consecutiva.

2. Convulsiones Generalizadas : crisis de ausencia, mioclónicas y tonicoclónica.

CONVULSIONES PARCIALES

1. Parciales simples: manifestaciones dependen de región de

corteza activada por crisis convulsiva ejemplo si corteza motora expresa

pulgar izquierdo se producirán sacudidas .El aspecto clave es la

conservación del conocimiento.

2. Parciales complejas: Pérdida del conocimiento que dura 30 seg.

a 2 min. aunada a movimiento como chasquear los labios o agitar la

mano.

3. Parciales tonicoclonicas generalizadas de manera

consecutiva, convulsiones simples o parcial compleja que

evoluciona hasta convulsiones tonicoclónicas, hay perdida del

conocimiento.

CONVULSIONES GENERALIZADAS

1. Crisis de ausencia: Pérdida del

conocimiento repentino, aunado a mirada

fija e interrupción de las actividades que

se estaban efectuando, dura menos de 30

segundos

2. Convulsiones mioclónicas: Contracción muscular breve aprox. 1

segundo, de tipo choque eléctrico, ya sea

circunscrita a parte de una extremidad, o

generalizada.

3. Convulsiones tonicoclónica: similar

a convulsiones parciales pero no van

precedidas por una convulsión parcial.

REGISTRO EEG EN EPILEPSIA

MECANISMOS DE ACCIÓN GENERALES

DE FÁRMACOS ANTICONVULSIVOS

Medicamentos eficaces contra las modalidades

mas frecuentes , parciales o tonicoclónicas

generalizadas parecen actuar por uno de 2

mecanismos:

1. Limitando la activación repetida y sostenida de una

neurona, efecto mediado por la promoción del

estado inactivo de los canales de Na+ activados por

voltaje, previene propagación de la descarga ,

ejemplos: Fenitoina

2. El otro incremento de la inhibición sináptica mediada

por GABA, Suprime foco epileptógeno ejemplos,

Diazepam, Fenobarbital.

MECANISMOS DE ACCIÓN GENERALES DE FÁRMACOS

ANTICONVULSIVOS

Los fármacos eficaces contra una forma

menos frecuente de trastorno epiléptico,

llamado crisis de ausencia son los que tienen

como mecanismo de acción :

1. Limitan activación de un canal de Ca ++

causado por voltaje de tipo particular que se

denominan corriente T, ejemplos valproato,

etosuximida.

Generación de ataque Mecanismos

farmacológicos

Alteraciones en la membrana neuronal:

Canales Iónicos

Disminución focal de la [GABA]

Aumento de excitabilidad

Aumento de la [Ca++] durante los ataques.

Bloqueo de canal de Na+

Fenitoína

Benzodiazepina, barbitúrico sobre el receptor GABA A

Bloqueo de canales de

Ca++.

ANTICONVULSIVANTES

La despolarización inicial va seguida de una hiperpolarización post descarga.

La inhibición cercana sirve como poderoso control inhibidor que limita la propagación de la descarga

ANTICONVULSIVANTES

Mecanismos que posiblemente intervienen en el desarrollo de las crisis epilépticas:

Cambios en las proteínas de membrana

Niveles alterados de neurotransmisores (GABA y glutamato) y neuropéptidos endógenos

Cambios en la relación intra y extra celular de iones. Aumento de iones de potasio extracelular que favorece una hiperactividad constante.

Posibles anomalías de la migración neuronal durante la 7a – 10a. semana de la gestación.

Las neuronas del tálamo tienen una propiedad intrínseca: generan “corriente en T o corriente de bajo umbral”, regulada por iones

calcio, esta corriente genera ondas que amplifica las descargas.

Clasificación de los antiepilépticos

Para todas las crisis excepto ausencias:

1. Fenitoína y sus derivados

2. Fenobarbital y derivados

3. Carbamacepina y oxacarbamacepina.

4. valproato

5. gabapentina

6. topiramato,

7. Vigabatrina

8. Lamotrigina.

Clasificación de los antiepilépticos

Para crisis de ausencia.

1. Etosuccimida

2. Valproato

3. Clonacepan

4. Acetazolamida.

5. Trimetadiona

Clasificación de los antiepilépticos

Para el estado epileptico:

1. Diazepan.

2. Fenitoína.

Características del anticonvulsivante ideal.

Disponibilidad por vía endovenosa.

Eficacia en todo tipo de convulsiones agudas.

Penetración rápida en el SNC , para que su efecto sea inmediato.

Permanencia en el SNC , para que su efecto sea duradero y no produzca recidivas.

Buena tolerabilidad, ausencia de efectos adversos.

Potencia suficiente , que permita la utilización de volúmenes pequeños, que se administre en corto tiempo.

DROGAS USADAS COMUNMENTE DIAZEPAN

Dosis : 0.2 a0.5 mg/kg.... a 2 mg/min.

Intervalo : cada 15 a 30 min

Dosis Máxima : dar 5mg/min.

Inicio de acción : 1 a 3 min. PR 15 a 30 min.

Duración de acción : 5 a 15 min. PR 4 hrs

Efectos adversos : Somnolencia, confusión, hipotensión, ataxia., bradicardia, depresión respiratoria

FENITOINA

Dosis : 20 mg/kg.... máximo 1000 mg

Diluido en suero fisiológico

Velocidad de infusión 0.5 a 1 mg/Kg. por minuto máximo 50 mg/min.

Inicio de Acción : 10 a 30 minutos

Duración de acción : 12 a 24 hrs

Efectos Adversos : hipotensión, depresión respiratotia, falla cardiaca

FENOBARBITAL

Vía : E.V., V.O

Dosis 20 mg/kg....

Dosis máxima : adicionar 5 a 10 mg/kg.... cada 20 min . hasta 40 mg/kg.... o dosis total de 1 gr.

Velocidad de infusión : menor de 100 mg/min.

Inicio de acción : 10 a 20 min. I.M 2 a 4 hrs

Duración de acción: 1 a 3 días

Efectos adversos : depresión respiratoria, hipotensión, colapso circulatorio.

MIDAZOLAN

Vía : E.V., VO

Dosis : 0.05 a 0.15 mg Kg E.V. bolo

Velocidad de infusión : iniciar con 1-2 mcg/Kg./min. Dosis máxima de 8.5 mcg/kg..../min.

Duración : 1 a 6 horas

Efectos adversos : Hipotensión, bradicardia, depresión del SNC y respiratorio

ANTICONVULSIVANTES (MECANISMOS DE ACCIÓN PRINCIPALES)

AUMENTO DE LA INHIBICIÓN SINÁPTICA MEDIADA POR GABA. En presencia del GABA, el receptor GABAA, se abre y se produce un flujo de iones cloruro que aumenta la polarización de la membrana. Existen fármacos que disminuyen el metabolismo del GABA (ácido valproico, vigabatrina) y otros actúan sobre el receptor GABAa (barbitúricos, BZD, felbamato, topiramato)

ANTICONVULSIVANTES (MECANISMOS DE ACCIÓN PRINCIPALES)

INHIBICIÓN DE LOS CANALES DE IONES SODIO. (hidantoínas, carbamacepina, ácido valproico, lamotrigine, felbamato, topiramato, zonisamide)

INHIBICIÓN DE LOS CANALES DE IONES CALCIO: pentobarbital.

Algunos también actúan sobre receptores de glutamato: barbituratos

ANTICONVULSIVANTES (MECANISMOS DE ACCIÓN PRINCIPALES)

Reducción o inhibición del flujo de calcio a través de los canales de calcio tipo T. (principal mecanismo de los fármacos que controlan las crisis de ausencia): ácido valproico, etoxusimida, trimetadiona, zonisamida)

FENITOÍNA: Es un anticonvulsivo sin propiedades sedantes.

MECANISMO DE ACCIÓN:

1. Su mecanismo de acción está basado en alterar la conductancia al Na+,K+y Ca2+, limitando la activación repetitiva de los potenciales de acción evocados por la despolarización sostenida de neuronas. Este efecto es mediado por retrasos en la recuperación de canales de sodio, activados por voltaje, una acción que depende tanto de voltaje (mayor efecto si la membrana está despolarizada), como del uso.

2. En concentraciones altas inhibe la liberación de serotonina y noradrenalina, lo que favorece la captación de dopamina y la disminución de la MAO.

3. En algunas neuronas cerebrales predomina el efecto excitatorio (paradójico)

FENITOÍNA. FARMACOCINÉTICA

Absorción errática por vía oral e impredecible por la vía intramuscular

Efecto máximo 3-12 horas

Elevado por ciento de unión a proteínas plasmáticas (90%)

Los valores del fármaco en el LCR son proporcionales a las concentraciones plasmáticas.

FENITOÍNA. FARMACOCINÉTICA

Más del 95% es metabolizado por enzimas microsomales hepáticas, formando metabolitos inactivos que se excretan por el riñón.

Estas enzimas son saturables dentro del rango de concentración terapéutica del fármaco, por lo que:

Con bajas concentraciones plasmáticas la velocidad de eliminación metabólica del fármaco es proporcional a la concentración plasmática y por lo tanto la cinética de eliminación es de primer orden

Por enzima de cierto valor de concentración, que varía de un individuo a otro las enzimas se saturan, la velocidad de eliminación del fármaco ya no puede aumentar más y se hace constante (cinética de orden cero)

FENITOÍNA. FARMACOCINÉTICA

Un pequeño aumento de la dosis (o de la biodisponibilidad), provoca un gran aumento de las concentraciones plasmáticas.

Lo anterior explica la frecuencia elevada de pacientes con intoxicación aguda por fenitoína

En concentraciones pequeñas la vida media es de 24 horas

FENITOÍNA.

Interacciones: El folato disminuye su efecto anticonvulsivante

La carbamacepina disminuye sus concentraciones plasmáticas

El fenobarbital de forma impredecible aumenta o disminuye sus concentraciones plasmáticas

El valproato disminuye las concentraciones de fenitoína total (libre + unida a proteínas)

El sulfisoxazol, la fenilbutazona y los salicilatos la desplazan de su unión a proteínas

El cloranfenicol, dicumarol, disulfiram, isoniacidas y las sulfonamidas inhiben su metabolismo

La fenitoína disminuye las concentraciones plasmáticas de carbamacepina y clonazepam por inducción enzimática

EFECTOS INDESEABLES

Dependen de factores como:

1. La dosis.

2. La duración del tratamiento

3. La edad

4. Estado de los sistemas metabolizadores.

5. Embarazo y lactancia.

FENITOÍNA.

Efectos indeseables agudos: ocurren en los primeros días o semanas del tratamiento. Mareos, sedación, anorexia, náuseas, vómitos, que se previenen con el aumento gradual de la dosis. También erupciones cutáneas, síndrome de Stevens-Johnson, hepatotoxicidad.

FENITOÍNA.

EFECTOS INDESEABLES:

EFCETOS INDESEABLES CRÓNICOS: los principales factores de riesgo para que éstos aparezcan son:

a. Edad temprana de inicio del tratamiento, por la exposición a tejidos en desarrollo.

b. Tratamientos muy prolongados

c. Polimedicación

d. Nutrición deficiente

FENITOÍNA.

Sistema nervioso central: deterioro intelectual, encefalopatía, nistagmo, ataxia, trastornos del movimiento, neuropatía periférica.

Huesos: osteomalacia con hipofosfatemia, hipocalcemia, elevación de la fosfatasa alcalina (provocada por inducción de la hidroxilación enzimática de la vit. D, interferencia con la absorción gastrointestinal de calcio, y la acción del fármaco sobre el metabolismo del folato)

FENITOÍNA.

Sangre: anemia megaloblástica y leucopenia

Piel y tejido conectivo: Rash, dermatitis, hirsutismo, acné, facciones engrosadas.

Sistema endocrino: Hiperglicemia, disminución de la liberación de insulina.

Sistema inmune: Linfopenia, linfadenopatía, LES, disminución de las concentraciones de IgA e IgG, con inmunodeficiencia humoral y celular.

FENITOÍNA.

Digestivo: Hiperplasia gingival por proliferación de tej. Conectivo, gigivitis, hepatotoxicidad

Efectos indeseables provocados por concentraciones plasmáticas elevadas:

Son los más frecuentes debido a la cinética de eliminación, aparecen a concentraciones superiores a 20mg/L, el nistagmo, la diplopia y el vértigo son frecuentes.

FENITOÍNA.

Concentraciones alrededor de 30 mg/L producen ataxia, obnubilación, irritabilidad, disartria, midriasis con visión borrosa e hiperrreflexia.

Por encima de 50 mg/L, puede ocurrir coma

Otros efectos:

Se empeoran las crisis de ausencia, hipercupremia, impotencia, colapso cardíaco y depresión del SNC (adm. IV)

FENITOÍNA.

Síndrome de hidantoínas: Anomalías craneo-faciales (puente nasal bajo y ancho, epicantos, hipertelorismo, ptosis, estrabismo, orejas prominentes, mal formadas y de implantación baja, labio leporino y paladar hendido

MIDAZOLAM

Mecanismo de acción

Incrementa la actividad del GABA al facilitar su unión con el receptor GABAérgico.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a benzodiazepinas, miastenia gravis, insuf. respiratoria severa, síndrome de apnea del sueño, niños (oral), I.H. grave, tto. concomitante (oral) con ketoconazol, itraconazol, voriconazol, inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo las formulaciones de inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir, para sedación consciente de pacientes con insuf. respiratoria grave o depresión respiratoria aguda.

Toxicidad:

Antagonista: flumazenil. Signos y síntomas: disminución de la frecuencia respiratoria o apneas (particularmente en dosis excesivas o infusiones IV rápidas), produce variaciones de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca, hipo, náuseas, vómitos. Las dosis IV en bolo pueden provocar convulsiones mioclónicas en los niños pretérmino. El alcohol benzílico al 1% es un preservante del midazolam; se ha visto que la infusión IV continua puede llevar a la acumulación de niveles tóxicos de este alcohol.

Efectos adversos:

Depresión respiratoria, hipotensión, bradicardia (se recomienda monitoreo cardíaco). La administración intranasal puede ser incómoda porque produce una sensación de quemazón.

Fenobarbital

Mecanismo de acción: los barbitúricos, incluyendo al fenobarbital, tienen un efecto depresor del sistema nervioso central que es dependiente de la dosis. Actúan uniéndose al receptor GABAA facilitando la neurotransmisión inhibidora.

Farmacocinética:

El fenobarbital se absorbe bastante bien por vía oral, parenteral o rectal. Las sales se absorben más rápidamente que los ácidos. La tasa de absorción se incrementa si la sal sódica se ingiere como una solución diluida o se ingiere con el estómago vacío.

La duración de la acción, que está relacionada con la velocidad a la que el fenobarbital se redistribuye todo el cuerpo, varía entre personas y en la misma persona de vez en cuando. El fenobarbital tiene inicio de acción de 1 hora o más tiempo y la duración es de 10 a 12 horas.

Indicaciones

largo plazo para el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas y ataques corticales locales, y en el control de emergencia de ciertos episodios convulsivos agudos, por ejemplo el cólera, la eclampsia, la meningitis, el tétanos y las reacciones tóxicas a la estricnina o los anestésicos locales.

Administración oral o parenteral:

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El fenobarbital está contraindicadO en pacientes con sensibilidad conocida fenobarbital o antecedentes porfiria latente o manifiesta.

El fenobarbital puede crear hábito: con el uso continuo pueden ocurrir tolerancia, y dependencia psicológica y física. Para reducir al mínimo la posibilidad de sobredosis o el desarrollo de la dependencia, la prescripción y dispensación de los barbitúricos sedantes-hipnóticos debe limitarse a la cantidad necesaria para el intervalo hasta la próxima cita.

El uso concomitante con alcohol u otros depresores del SNC puede producir efectos depresores aditivos.

El fenobarbital se debe administrar con precaución, a los pacientes que sufren de depresión mental, tienen tendencias suicidas o un historial de abuso de drogas. Los pacientes ancianos o debilitados pueden reaccionar al fenobarbital con marcada excitación, depresión y confusión. En algunas personas, el fenobarbital produce repetidamente excitación en lugar de sedación.

En los pacientes con la función hepáticas alterada, el fenobarbital se debe administrar con precaución y las dosis iniciales deben ser reducidas. El fenobarbital no debe administrarse a pacientes que muestren los signos premonitorios de coma hepático.

Diazepam

Mecanismo de acción

Facilita la unión del GABA a su receptor y aumenta su actividad. Actúa sobre el sistema límbico, tálamo e hipotálamo. No produce acción de bloqueo del SNA periférico ni efectos secundarios extrapiramidales. Acción prolongada.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a benzodiacepinas o dependencias de otras sustancias, incluido el alcohol (excepto tto. de reacciones agudas de abstinencia), miastenia gravis, síndrome de apnea del sueño, insuf. respiratoria severa, I.H. severa, glaucoma de ángulo cerrado (rectal, oral), hipercapnia crónica severa (oral).

Advertencias y precauciones

Ancianos, I.R., I.H. leve o moderada, niños, insuf. respiratoria crónica, porfiria, epilepsia, dependencia de alcohol o drogas o antecedentes. En pacientes con lesiones en el SNC y que presenten crisis epilépticas, extremar la precaución ya que puede disminuir la circulación cerebral y la oxigenación sanguínea, pudiendo provocar daño cerebral irreversible. Riesgo de amnesia anterógrada, reacciones psiquiátricas y paradójicas. Después de un uso continuado hay riesgo de tolerancia, dependencia (física y psíquica). La interrupción brusca tras un uso continuado provoca síndrome de abstinencia. No usar en ansiedad asociada a depresión ni como tto. primario de enf. psicótica. Por vía IV: riesgo de apnea y/o parada cardiaca en ancianos, muy debilitados o con reserva cardiaca o pulmonar limitada. Extremar precauciones para evitar la administración IA o extravasación.

Interacciones

Potenciación del efecto depresor sobre SNC con: neurolépticos, hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos, antihistamínicos sedantes. Efecto sedante aumentado con: alcohol, cisaprida, cimetidina, propofol, etanol. Acción aumentada por: inhibidores del citocromo P450, inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, isoniazida. Efecto aditivo depresor del SNC y respiratorio con: barbitúricos, relajantes musculares de acción central. Toxicidad aumentada por: etinilestradiol y mestranol, fluoxetina, omeprazol, ketoconazol, fluvoxamina, ác. valproico. Aumenta acción de: digoxina. Altera acción de: fenitoína.

Embarazo

Atraviesa la placenta. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal así como flacidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico durante el embarazo.

Lactancia

El diazepam y su metabolito, desmetildiazepam, se excretan con la leche materna (proporción leche plasma, 0,2-2,7), pudiendo provocar efectos en el lactante (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Por ello, se recomienda suspender la lactancia materna o bien, evitar la administración de este medicamento.

Conclusiones

Existen factores a considerar en la terapeútica antiepiléptica:

1. Mecanismo de acción.

2. Concentraciones plasmáticas.

3. Interacciones.

4. Efectos adversos: Fenómeno de rebote, sobredosis, efecto paradójico, embrio y fetotoxicidad e idiosincrasias