farmacologÍa de la vejiga

FARMACOLOGÍA DE LA VEJIGA

Elguea Lopez Aidee M., Gutierrez Rosales Aldo, Piña Ramirez L. Eduardo.

Universidad Autónoma del Estado de MorelosFacultad de Medicina

The neural control of micturition. Clare J. Fowler, Derek Griffiths & William C. de Groat. Nature Reviews Neuroscience , 453-466 (June 2008)

Generalidades

El control farmacológico del tracto urinario inferior se

ejerce a nivel del SNC y SNP

Rol de los neurotransmisores , algunos mecanismos inciertos

en SNC.

Conclusiones en base a diseños experimentales.

GABA

Glutamato

Serotonina

Dopamina

Opioides

Mecanismos GABAérgicos

Ácido gamma amino butírico.

Inhibidor universal en SNC

Receptores: GABA a, b y c.

Es complicado definir una distribución exacta de las vía

GABAérgicas y su rol en el TUI.

Los efectos han sido analizados por una diversidad de estudios.

Andersson , 2002. Tras la admo de Muscimol (agonista GABAa) y Baclofeno (agonista GABAb) vía IV, intratecal o intraventricular, se inhibió la micción en ratas.

Se ha sugerido que dichas acciones pueden ser útiles para controlar los trastornos de la micción causados por la activación de las fibras C (irritación, inflamación, frío,etc.)

Igawa, 1993. Tras la admo intratecal de agonistas GABAa y GABAb, se observó un aumento de la capacidad vesical y disminución de la presión.

Gabapentina

Designada originalmente como anticonvulsivo GABA mimético; actualmente (2003) se sabe que no interacciona con rec GABA.

Se une a la unidad α2ɖ voltaje dep de los canales de calcio

Carbone, 2003. Disminución de síntomas y mejora de parámetros dinámicos en pacientes con SD.

Kim, 2004. 14 de 31 pacientes con VS y nicturia que habián fallado con antimuscarínicos mejoraron significativamente.

Pharmacology of the Lower Urinary Tract: Basis for Current and Future Treatments of Urinary Incontinence. Pharmacological Reviews 56(4):581-631, Dic 2004

Mecanismos Glutamatérgicos

Principal neurotransmisor excitatorio en el SNC de

mamíferos.

Receptores postsinápticos:

NMDA

AMPA

Kruse, 1990. Tras la admo de Glut exógeno en el tronco encefálico de gatos descerebrados, se observó un aumento de contracciones vesicales en frecuencia y amplitud, se produjo micción.

Groat, 1999. Admo en CPM, efecto igual al mencionado

Pharmacology of the Lower Urinary Tract: Basis for Current and Future Treatments of Urinary Incontinence. Pharmacological Reviews 56(4):581-631, Dic 2004

Mecanismos Serotoninérgicos

Fisiología y respuestas farmacológicas de la vejiga y uretra. Yoshimura N. Campbell – Walsh, Urología. 9ª ed, 2008.

Metabolito activo del triptófano.

Diversidad de funciones

Núcleo del rafé, sistema límbico, ganglios basales,

núcleos autonómicos lumbosacros y somáticos

(Onuf)

Circuito inhibitorio (Groat, 2002)

Siete rec. conocidos: 5-HT1a, 5HT2 y 5-HT7.

Ramage,2006. Experimentos en ratas y gatos; tras la admo de IRS o receptores agonistas: Depresión de la contracción vesical y aumento del umbral de volumen para inducir micción

Se relaciona a la inhibición de los estímulos del puente a los núcleos parasimpáticos en la

médula espinal.

IRS para el tratamiento SD/VS?

Movig, 2002. Reportes de incontinencia secundaria a tratamiento con Sertralina.

15/1000

Duloxetina, mejores resultados

Mecanismos Dopaminérgicos

Ejerce efectos inhibidores y facilitadores sobre el reflejo

miccional.

Sustantia nigra

5 receptores; D1, D2

D1 – inhibición del reflejo de la micción

D2 - facilitador

Seki 2001. Tras la admo. de antagonista D1 (SCH23) se facilitó el reflejo miccional en ratas.

Yoshimura, 2003. Hiperactividad detrusora suprimida en ratas Parkinsonianas por agonistas D1 con Pergolida.

Kontani, 1990. Agonistas D2 (quinpirola, bromocriptina), se facilitó la via refleja miccional en ratas, gatos y monos.

Fisiología y respuestas farmacológicas de la vejiga y uretra. Yoshimura N. Campbell – Walsh, Urología. 9ª ed, 2008.

Receptores Opiodes

Distribución amplia en SNC

Mecanismos no bien conocidos.

Anderson, 2004. Tras la admo. de Naloxona a ratas anestesiadas, se indujo la

micción en todas.

Limitaciones en relación a los efectos no deseados: Náusea, vómito, prurito,

dependecia y su potencial para causar retención urinaria.

Tramadol. (ɥ agonista débil). Pandita, 2003. Aumento del umbral de presión y capacidad vesical.

Inhibe 5 HT y la recaptura de NA

Fármacos indicados para mejorar el almacenamiento de orina en la vejiga

Fármaco Mecanismo Indicaciones Dosis

Imipramina Inhibe principalmente la recaptación de Serotonina, en menor proporcion Noradrenalina. No interfiere con la Dopamina.

Enuresis Adolescentes: 10-25mg VO antes de dormir. Máx. 75 mgNiños: Max 2.5mg/kg/día o 50mg.

Amitriptilina Inhibe la recaptación de Serotonina y Noradrenalina. No interfiere con la dopamina.

Enuresis Niños < 6 a: 10mg al acostarse6-12: 10-20 mg12-16: 20-25mg

Duloxetina Inhibe la recapturación de Serotonina, Noradrenalina y débilmente la de Dopamina.

Incontinencia por estrés

40 – 60 mg BID

Blancos Periféricos:Acetilcolina

NEUROTRANSMISOR Sinapsis en ganglios del SNS y SNP Se libera por exocitosis en

terminales nerviosas..

Flores Soto ME, Segura Torres JE; Estructura y función de los receptores acetilcolina de tipo muscarínico y nicotínico; Revista Mexicana de Neurociencia; 2005; 6(4): 315-326TEMAS CLAVE DE FARMACOLOGIA;Garry Rosenfeld;Lippincott;2008

ACh

Nicotínicos Muscarinicos

M1-M5

Receptores Colinergicos

Flores Soto ME, Segura Torres JE; Estructura y función de los receptores acetilcolina de tipo muscarínico y nicotínico; Revista Mexicana de Neurociencia; 2005; 6(4): 315-326

Síntesis y exocitosis de ACh

Transporte de ColinaNa

Acetilcolintransferasa

Acetil CoA

AchAlmacenada en vesiculas

Ca

ExocitosisButirilcolinesterasa


Receptores Colinérgicos

NICOTINICOS MUSCARINICOS

• Uniones neuromusculares de nervios somáticos, ganglios

autónomos y músculo esquelético.

• 5 subunidades de proteínas en musculo esquelético y 2

subunidades en ganglios.

• Conformar canales iónicos activados por ligandos (Na)

• DESPOLARIZACION Y PROPAGACION DEL

POTENCIAL.


Receptores ColinérgicosMUSCARINICOS

Cel. Efectoras autónomas : auriculares, NS, AV.Musculo liso.Glándulas exocrinas y endotelio vascular.

Identificado al menos cinco genes diferentes denominados m1, m2, m3, m4 y m5, que codifican para receptores muscarínicos.

M1: Neuronas simpaticas posganglionares y SNC.M2: Musculo liso y cardiaco.M3: Celulas glandulares y musculo liso (vascular)).

> Metabolismo del Fosfatidil inositol y movimiento de Ca


Señalización por IP3

/ diacilglicerol (DAG).

Mecanismo de Acción:


Señalización por AMPc. .

Mecanismo de Acción:


Flores Soto ME, Segura Torres JE; Estructura y función de los receptores acetilcolina de tipo muscarínico y nicotínico; Revista Mexicana de Neurociencia; 2005; 6(4): 315-326

Importancia Clínica.

VEJIGA URINARIA

EFECTOS

CUERPO (TONO)

AUMENTO (EX)

ESFINTER DISMINUCIÓN (INH)

Flores Soto ME, Segura Torres JE; Estructura y función de los receptores acetilcolina de tipo muscarínico y nicotínico; Revista Mexicana de Neurociencia; 2005; 6(4): 315-326TEMAS CLAVE DE FARMACOLOGIA;Garry Rosenfeld;Lippincott;2008Tanagho & McAninch; Urología general de Smith; Editorial Manual Moderno. 14a edición. 2009

El músculo liso detrusor contiene receptores muscarinicosde los subtipos M2 Y M3 (+ importantes por contracción).

En situaciones de denervación vesical (vejiga neurógena) se cree que los receptores M2

pueden jugar un papel importante en la contractilidad anormal del detrusor.

MARIÁN CARRETERO COLOMER; Vejiga hiperactiva. Tratamiento con un nuevo antimuscarínico; Offarm farmacia y sociedad. VOL 25 NÚM 1 ENERO 2006

Tratamiento farmacológico con anticolinérgicos

La vejiga y la uretra constituyen una unidad funcional controlada y coordinada

por el sistema nervioso central y periférico.

Los antimuscarínicos son los fármacos más empleados

en el tratamiento de la vejiga hiperactiva.

La contracción voluntaria o involuntaria del detrusor (músculo liso vesical) depende, fundamentalmente, de la estimulación de los receptores muscarínicos, producida por la Acetilcolina liberada por las terminales nerviosas parasimpáticas.


Jiménez Cidre et al.; Tratamiento farmacológico con anticolinérgicos; Revista Médica de la Universidad de Navarra, Vol. 48, No. 4, 2004, 37 - 42

Fármacos Simpaticomiméticos

Antagonistas de receptores muscarinicos

Atropina, escopolamina, Tolterodina, oxibutinina, propantelina, trimetafán, Cisatracurio y suzametonio

TRACTO URINARIO1. Relajar los uréteres y vejiga2. Contraen el esfínter urinario.3. < presión intravesical , amplían la capacidad de la vejiga y

aminoran la frecuencia de las contracciones.

TEMAS CLAVE DE FARMACOLOGIA;Garry Rosenfeld;Lippincott;2008

Naturales, semisinteticas y sintéticas

Especificidad por Vejiga

Antimuscarínicos


Importancia clínica

Eliminen la incontinencia en el 20 al 30%

Mejora significativa de los síntomas en el 50% de los pacientes, y ello a expensas de efectos secundarios no infrecuentes

Los efectos secundarios se deben a su actuación sobre los receptores muscarínicos en otras partes del cuerpo

Jiménez Cidre et al.; Tratamiento farmacológico con anticolinérgicos; Revista Médica de la Universidad de Navarra, Vol. 48, No. 4, 2004, 37 - 42

Efectos adversos

Los fundamentales incluyen: sequedad de boca y mucosas en general, ojos secos, visión borrosa (parálisis de la acomodación), estreñimiento, reflujo esofágico, somnolencia, mareo, palpitaciones e intolerancia al calor. Ocasionalmente se puede presentar taquicardia supraventricular.


Contraindicaciones

Los anticolinérgicos, debido a sus efectos sistémicos,

estarán contraindicados en pacientes con glaucoma de

ángulo cerrado y en pacientes con uropatía obstructiva. En

estos últimos pacientes puede llevar a la retención de orina.


Fármacos Simpaticomiméticos

Agonistas de receptores colinérgicos muscarinicos de acción directa.

BETANECOL Y CARBACOL

TRACTO URINARIO1. Incrementan la contracción del uréter y del músculo liso vesical.2. Relajar el esfínter urinario3. Contraen el músculo pubovesical, incrementan la presión de

micción, disminuyen la capacidad de la vejiga y aumentan el peristaltismo ureteral.USOS:• Betanecol : se utiliza para estimular la actividad motora del

musculo liso del tracto urinario y evitar la retención urinaria.

TEMAS CLAVE DE FARMACOLOGIA;Garry Rosenfeld;Lippincott;2008

Toxina botulínica

Proceso reversible

Axones se regeneran de 3 a 6 meses

Otros usosSustancia P CGRP Reduce ATP Reducción de receptores de

CAP

Inhibición de la liberación de la acetilcolinaTerminaciones nerviosas colinérgicas Disinergia del esfínter uretral SD neurogénica

Toxina botulínica (BTX)7 subtipos A y B

Wein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters; Campbell – Walsh Urología; Editorial Médica Panamericana. 9ª edición 2008Tanagho & McAninch; Urología general de Smith; Editorial Manual Moderno. 14a edición. 2009

Canales ionicos


Canales de Calcio tipo L• Dependiente de voltaje• Contracción del miocito del detrusor• Nifedipino: SD

Canales de Potasio• KATP, SKCa, BKCa• Cromacalina y pinacidil

Vanilloides

Capsaicina

ResiniferatoxinaEstimulan y desensibilizan

dolor y neuropéptidos

Fibras C amielínicas

TPVR1•Ca y Na

Fibras nerviosas sensitivas

NERVIOS AFERENTES

Fibras Aδ mielinizadas de conducción lenta• Mecanoreceptores• Llenado vesical

Fibras C no mielinizadas de conducción lenta• Quimiorreceptores• Dolor• NEUROPLASTICIDAD:

SD NEUROGÉNICA


Noradrenalina y adrenalina

Almacenamiento• Axones posganglionares del

SNS• Exocitosis de vesículas dep.

de Ca• Depósito no vesicular no

dep. de Ca

Biosíntesis• Terminaciones nerviosas

presinápticas

Tirosina• Tirosina

hidroxilasa

Dopa• Dopa

descarboxilasa

Dopamina• Dopamina b-

hidroxilasaNoradrenalina

Rosenfold, Loose; Temas clave Farmacología; Wolters Kluger, 4ª edición; 2008

Receptores adrenérgicos

αα1

Cel. Efectoras sinápticas

posganglionares (Musc. Liso vascular)

α2

Terminaciones nerv. Presinápticas.

Plaquetas. Cels. Beta pancreáticas

A1 A2

Mecanismos de acción

Movilización de depósitos de Ca

Act. Proteínas G inh. Actividad de adenilciclasa dism. cAMP

Act. Proteínas G estimulando formación de IP3

Funciones

Vasoconstricción Inh. Lib. Insulina

Relajación intestinal Agregación plaquetaria

Midriasis Inh. Lib. Presináptica de NA y otros neurotransmisores


Receptores adrenérgicos

β

β-1

Aum. Contractilidad y velocidad de conducción de

lipolisis

Secreción de renina

β-2

Median vasodilatación y

relajación del músculo liso

Mecanismo de acción

Se activan mediante proteínas G que activan la adenilciclasa y aumento de cAMP


Fármacos simpáticomiméticos

Mecanismo de acción• Forma directa o indirecta activan receptores

adrenérgicos pre y postsinápticos• Mimetizan efectos de catecolaminas

endógenas

Tracto genitourinario• β-2= relajación• α-1= contracción


Receptores adrenérgicos α-AR

Vejiga normal• Acción no destacada

Hiperactividad del detrusor y obstrucción vesical• ↑ α1D: Noradrenalina relajación contracción• Tamsulosina

Función uretral• ♂: α1, ♀: α2• Tono y presión intrauretral• Estimulación de nervios hipogástricos y agonistas α-adrenérgicos ↑ presión

Tono uretral en mujeres• Tono de reposo por receptores α1


Receptores adrenérgicos β-AR

Detrusor• Estimulación de receptores β2 y β3• Relajación del músculo• Mediada a través de la estimulación del adenilatociclasa y la

acumluación de cAMP• Hiperactividad del detrusor

Inhibidores de la fosfodiesterasa• cAMP + PDE AMP• Aumento de los niveles basales de cAMP• Refuerzo de sensibilidad y eficacia de los agonistas β-

adrenérgicosWein, Kavoussi, Novick, Partin, Peters; Campbell – Walsh Urología; Editorial Médica Panamericana. 9ª edición 2008

Tanagho & McAninch; Urología general de Smith; Editorial Manual Moderno. 14a edición. 2009

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the anterior cingulate

the prefrontal cortex

the periaqueductal grey

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nivel espinal

aspartato nmda