CURS 1 Farmacologie generală

Farmacologia este ştiinţa care se ocupă cu studiul medicamentelor sub diferite aspecte (gr. pharmakon = remediu şi logos = ştiinţă).MEDICAMENTULMedicament - este acea substanţă care se administrează în scopul de a preveni, ameliora, vindeca sau studia o boală sau un simptom.Medicamentele sunt desemnate cu mai multe denumiri:

Denumirea chimică, Denumirea comună internaţională (D.C.I.), Denumirea comercială

Clasificarea medicamentelor se poate face după mai multe criterii. După origine După modul de administrare deosebim; După toxicitate deosebim: După modul de preparare:

medicamentele pot fi obţinute în farmacie (oficină) după formule fixe înscrise în Farmacopee (medicamente oficinale),

sau după reţete individualizate (preparate magistrale), sau se obţin în industria farmaceutică (medicamente tipizate sau industriale).

Formele medicamentoase sau preparatele farmaceutice sânt modalităţi concrete de condiţionare (în farmacie sau în industrie) a substanţelor medicamentoase.Forme farmaceutice solide sunt pulberile, capsulele, pilulele, comprimatele, drajeurile, granulele, supozitoarele, ovulele sau, globulele.Forme farmaceutice semisolide (moi), sunt unguentele, ceratele, săpunurile medicinale, emplastrele, lichidele adezive.Formele farmaceutice lichide se clasifică, după lichidul în care sunt dispersate substanţele medicamentoase, în:- forme farmaceutice apoase nezaharate: soluţii, şi suspensii,- forme farmaceutice apoase zaharate: siropuri, poţiuni,- forme farmaceutice alcoolice: soluţii alcoolice, tincturi,- forme farmaceutice uleioase: uleiuri cu proprietăţi farmaceutice proprii(ulei de ricin, untură de peşte), soluţii uleioase.Formele farmaceutice gazoase cuprind aerosolii.De exemplu, Algocalminul se găseşte sub formă de comprimate, supozitoare, şi fiole.

In compoziţia unui medicament intră, pe lângă substanţele active farmacologic, denumite principii active, şi substanţe adjuvante, o serie de ingrediente inactive farmacologic, care au rol de diluanţi, conservanţi, corectori de gust sau de miros, coloranţi, agenţi de dispersie.

1

Doza este cantitatea de medicament care se administrează o dată sau într-un anumit interval de timp, în scopul obţinerii unui anumit efect.

FARMACOCINETICA GENERALA

Farmacocinetica urmăreşte modificările suferite de medicament în organism, sub aspectul proceselor de absorbţie, transport, distribuţie, metabolizare şi eliminare.Generalitati si definitiiABSORBTIAPrin absorbţie se înţelege pătrunderea medicamentului de la locul de administrare în circulaţia sangvină.Absorbţia este dirijată de legile generale ale transportului prin membranele biologice (liposolubilitate, grad de disociere, mărimea moleculei ete.).Factorii care influenţează absorbţia sunt dependenţi de substanţa medicamentoasă sau de organism.Factorii care depind de substanţa sunt - forma farmaceutică, proprietăţile fizico-chimice ca şi concentraţia.Noţiunea de biodisponibilitate defineşte fracţiunea de principiu activ care ajunge în circulaţia generală, ca şi viteza cu care ajunge. Biodisponibilitatea unui medicament este variabiă în funcţie de forma medicamentoasă (mai mare pentru pulberi şi soluţii decât pentru comprimate, drajeuri). Factorii care influenţează absorbţia dependenţi de organism sunt:- calea de administrare,- unele particularităţi fiziologice sau patologice.

Absorbţia digestivă are loc la nivelul mucoaselor bucală, gastrică, intestinală şi rectală.Sublingual absorbţia se realizează rapid şi se evită inactivarea la nivelul hepatic. Absorbţia poate fi modificată prin diverşi factori ca:prezenţa alimentetor, a unor preparate de fier, calciu, aluminiu sau magneziu,(ex. absorbţia Tetraciclinei este mult redusă în prezenţa alimentelor lactate şi a antiacidelor).Prin mucoasa rectală absorbţia este mai lentă şi uneori inegală, dar prezintă avantajul că evită inactivarea hepatică.Absorbţia pe cale respiratorie are loc mai ales la nivelul alveolelor pulmonare şi este rapidă datorită suprafeţei mari şi circulaţiei bogate. Absorbţia are loc la nivelul mucoaselor nazală, traheo-bronşică.Absorbţia la nivelul mucoaselor. Anumite forme farmaceutice (soluţii, suspensii, pulberi, unguente) pot fi aplicate pe mucoasele conjunctivale, orală, nazală, faringiană, rectală, uretrală, vezicală, vaginală, pentru efecte locale. Absorbţia cutanată este redusă în cazul tegumentelor normale, dar poate creşte mult în prezenţa unor leziuni. De regulă, aplicarea pe piele urmăreşte obţinerea unor efecte locale, dar în condiţiile unei absorbţii crescute pot apărea reacţii adverse cu caracter toxic.In unele cazuri se urmăreşte absorbţia substanţelor active prin piele în scopul obţinerii unei acţiuni generale, cum este cazul Nitroglicerinei administrate sub formă de unguent sau emplastre.

2

Absorbţia după administrarea parenterală (injectabilă, s.c., i.m., i.v.) este avantajoasă în cazuri de urgenţă.

TRANSPORTUL Transportul medicamentelor în sânge se face sub două forme: -forma liberă (dizolvată în plasmă) sau -forma legată (de albuminele plasmatice).Numai forma liberă este activă farmacologic şi capabilă să treacă în diferite compartimente lichidiene, să fie metabolizată şi excretată. Intre Fenilbutazonă şi Trombostop intervine o competiţie faţă de albuminele plasmatice: Fenilbutazona deplasează moleculele de Trombostop, căruia îi creşte concentraţia şi astfel riscul de hemoragii.

DISTRIBUTIAMedicamentul, ajuns de la locul de administrare în sânge, în urma absorbţiei, difuzează şi în celelalte compartimente lichidiene: interstiţial şi intracelular.Distribuţia se conformează în general aceloraşi principii ca şi absorbţia, fiind guvernată de legile traversării prin membranele biologice.In ţesuturi, o parte din medicament este fixată la nivelul receptorilor specifici care condiţionează efectul (farmoreceptorul este un complex biochimic sau un substrat având capacitatea de a fixa specific o substanţă farmacodinamică) , altă parte se fixează reversibil pe proteinele tisulare, de unde se eliberează treptat.

METABOLIZAREA Unele medicamente nu suferă nici un fel de transformări în organism şi se elimină ca atare (ex. eterul, halotanul, Penicilina G).Majoritatea medicamentelor însă suferă în organism o serie de biotransformări care duc la formarea de metaboliţi, de cele mai multe ori inactivi.Metabolizarea medicamentelor are loc predominant la nivelul ficatului sub influenţa enzimelor microzomiale, dar şi în alte ţesuturi: rinichi, mucoasă intestinală, sânge.

ELIMINAREAEliminarea este procesul principal prin care încetează acţiunea medicamentelor. Un medicament se poate elimina pe mai multe căi, dar există o cale electivă pentru fiecare.Eliminarea renală este cea mai importantă cale de eliminare a substanţelor hidrosolubile şi se realizează prin filtrare glomerulară şi /sau secreţie tubulară. Eliminarea digestivă se face prin secreţiile salivară, gastrică, intestinală, şi mai ales prin bilă. Eliminarea pe cale respiratorie este în cazul substanţele gazoase şi volatile. Unele substanţe se pot elimina şi prin secreţiile bronşice (ex. iodurile).Eliminarea cutanată aste redusă şi se face prin celulele epiteliale, prin fanere şi mai ales prin secreţia glandelor sudoripare. Eliminarea medicamentelor prin laptele matern este importantă pentru consecinţele toxice pe care le poate avea asupra sugarului (ex. Morfină, Cloramfenilcol).

3

Absorbţia, distribuţia, biotransformarea şi eliminarea medicamentelorSubstanţa medicamentoasă străbate în organism mai multe etape: absorbţia, distribuţia,

biotransformarea şi eliminarea.

I. Absorbţia medicamentelor Absorbţia medicamentelor este un proces fizic datorită căruia substanţele medicamentoase pătrund în circulaţia sanguină sau limfatică. Viteza de absorbţie depinde de calea de administrare, solubilitatea medicamentelor, stările patologice ce afectează absorbţia.Pătrunderea şi circulaţia liberă a medicamentelor în organism implică traversarea unor bariere biologice constituite din:

mai multe straturi celulare (tegumentul) un strat de celule (epiteliul gastro-intestinal) un ansamblu de molecule (membrane celulare)

Traversarea barierelor biologice depinde de:- proprietăţile fizico-chimice ale medicamentelor- caracteristicile membranelor pe care le străbat

1. Membranele celulare Reprezentate de o matriţă fosfolipidică ce înglobează proteine globulare şi/sau lipoproteine cu grupări ionice şi polare proeminente pe una sau ambele parţi ale membranei. Membrana prezintă pori apoşi ce permit penetrarea în celulă a moleculelor hidrofile cu G. M. mică.Nicolson a sugerat un model în care membrana are structură în mozaic. Reprezintă un mozaic dinamic de fosfolipide, proteine, glicoproteine şi glicolipide.

Moleculele de fosfolipide reprezintă 40% din conţinutul membranelor şi formează cu proteinele matricea mozaicului. Ele sunt dispuse formând o structură bimoleculară.

Proteinele membranare înglobate în masa lipidică, mărginesc canalele apoase sau servesc drept transportori.Ele cuprind numeroase enzime ai căror centrii activi constituie receptori specifici pentru - substanţele endogene, active farmacologic: mediatori sau hormoni, sau pentru- substanţe exogene: medicamente.Glicozidele sunt situate la suprafaţa externă a membranei celulare lângă glicoproteine.Glicozidele includ gangliozide, bogate în acid sialic, responsabil de sarcina negativă a suprafeţei externe a celulei.

Uşurinţa cu care un medicament străbate membranele biologice stabileşte viteza şi gradul său de absorbţie şi distribuţie în diferitele compartimente ale organismului.

Potenţialul de trecere prin membrane este exprimat prin coeficientul de partaj lipide/apă reprezentat de raportul dintre concentraţia medicamentului în 2 faze nemiscibile:

1. – o grăsime nepolară (ulei) sau un solvent organic reprezentând membrana şi2. – o soluţie apoasă tampon reprezentând plasma.

Coeficientul de partaj indică afinitatea relativă a substanţei medicamentoase faţă de faza lipidică şi faza apoasă. Mecanismele generale ale traversării membranelor

Medicamentele pot traversa membranele celulare prin diferite mecanisme: difuziune, filtrare, transport activ, transport facilitat, transport prin perechi de ioni, pinocitoză.

4

1. Difuziune pasivă a unei substanţe prin membrane. Caracteristic e un proces:1) – nespecific, nesaturabil2) – nu necesită energie (se face în sensul gradientului de concentraţie, respectiv gradientului electrochimic)3) – nu prezintă fenomene de inhibiţie competitivă4) – implică traversarea fazei lipidice de către medicament5) – prin difuziune pasivă pot trece:

a. – substanţe neionizate în mediul apos (neelectroliţi)b. – electroliţi în funcţie de gradul de ionizare în mediul apos.

În mediul apos, electroliţii pot disocia în ioni într-un grad variat. Sunt:1) – electroliţii puternici (sărurile acizilor tari şi ale bazelor tari) sunt puternic ionizaţi, deci traversează foarte greu membranele pentru că ionii sunt foarte puţin solubili în grăsimi. Fracţiunea ionizată (hidratată) este lipofobă şi nu difuzează prin structura lipidică a membranei.2) – electroliţii slabi (acizi şi baze organice slabe) disociază puţin. Fracţiunea neionizată = lipofilă difuzează prin membrane în funcţie de coeficientul de partaj lipide/apă.

Raportul dintre numărul de molecule ionizate/ numărul total de molecule a unei substanţe medicamentoase = reprezintă gradul de ionizare (α) şi depinde de:

- pKa – ul substanţei = constanta de disociere- pH – ul mediului în care se găsesc

Medicamentele, în funcţie de structura lor chimică, se comportă ca acizi sau ca baze, în sensul că pot elibera sau capta un ion de hidrogen.

Ionizarea influenţează nu numai viteza cu care medicamentul traversează membranele, ci şi distribuţia moleculelor de medicament între compartimentele lichidiene dacă există diferenţe de pH între ele. Valorile pH-ului principalelor lichide din organism.

Atunci când într-un mediu există atât forma ionizată cât şi cea neionizată, pH-ul şi pKa-ul au o valoare identică, adică atunci când pH-ul mediului este egal cu pKa-ul electrolitului, acesta din urmă se găseşte 50% sub formă disociată şi 50% sub formă nedisociată.

Relaţia dintre pH, pKa şi ionizarea unui medicament acid este exemplificată prin influenţa pH-ului asupra ionizării acidului salicilic (pKa = 3).

La valori mici ale pH-ului, substanţele cu pKa cuprins între 3 şi 10 prezintă suficiente molecule neionizate pentru a trece prin membranele lipidice într-o proporţie semnificativă.

Pentru medicamentele acide, micşorarea pKa-ului creşte tăria acidului în timp ce pentru medicamentele bazice, creşterea pKa-ului semnifică o bază mai puternică.Modificarea pH-ului diferitelor compartimente ale organismului influenţează farmacocinetica unui medicament acid sau bazic, mai ales:

- absorbţia gastro-intestinală - excreţia renală- traversarea barierei hemato-encefalice

2. Filtrarea sau difuziunea apoasă.Definiţie:1)Este un proces fizic pasiv, care se face în sensul gradientului de concentraţie sau gradientului electrochimic şi

5

2)Presupune un flux al apei în spaţiile extracelulare şi intracelulare datorită diferenţei de presiune hidrostatică sau osmotică.

Observaţie:1) Pot difuza prin porii membranelor cu Ø=7-8Å (canalele apoase) apa, substanţele hidrosolubile, ionii şi moleculele polare şi nepolare cu greutate mică.Mai pot difuza şi:

a) moleculele organice mici cu masa moleculară sub 200b) ioni anorganici Na+, K+, Cl-.

2) Capilarele de la nivelul unor paturi vasculare (la nivel renal) prezintă pori mai mari ce permit trecerea unor molecule mari cum ar fi proteinele.

1. Difuziunea facilitată mediată de transportori Caracteristic:1) – este un proces saturabil2) – este specific pentru structura chimică a unui medicament3) – nu necesită aport de energie, deoarece se face numai în sensul gradientului de concentraţie sau electrochimic.

Exemplu de difuziune facilitată îl constituie difuziunea colinei în terminaţiile nervoase colinergice.

4. Transportul activ Este un proces de natură biochimică, asemănător cu difuziunea mediată de transportori, caracterizat prin:1) – traversarea membranei este mediată de o macromoleculă2) – este un proces saturabil (când toate moleculele transportoare sunt utilizate este atinsă capacitatea maximă a sistemului)3) – este specific pentru structura chimică4) – cele 2 procese se deosebesc prin faptul că transportul se face împotriva unui gradient de concentraţie sau gradient electrochimic şi de aceea necesită un aport de energie, furnizat de obicei de ATP. ATP-ul este hidrolizat sub influenţa Na+-K+-ATP-ază.Molecula substanţei este preluată de o parte a membranei şi cedată de cealaltă parte, transportorul circulând sub formă legată într-o direcţie şi liber în cealaltă, în cadrul unui proces ciclic.Printre medicamentele care utilizează un asemenea proces de transport este penicilina (secretată activ la nivelul tubilor renali).Există posibilitatea producerii unui fenomen de competiţie între mai multe medicamente cu structură apropiată şi care au aceiaşi afinitate pentru molecula transportoare.Procesul poate fi blocat prin substanţe care interferează cu reacţiile producătoare de energie. Compuşii chimici care inhibă formarea de energie: fluoruri, cianuri, ion acetat, anaerobioză – pot încetini sau bloca transportul activ.Transportul activ al unei substanţe poate fi inhibat competitiv prin administrarea unei alte substanţe cu structură apropiată ce acţionează competitiv pentru sediile de legare ale proteinei transportoare.

5. Transportul prin ioni pereche

6

Este o modalitate de traversare a membranei de către compuşi puternic ionizaţi: acizi sulfonici, săruri cuaternare de amoniu şi explică absorbţia unei cantităţi mici din tubul digestiv ale acestor substanţe.Medicamentele puternic hidrofile se combină reversibil cu unii compuşi endogeni (ca mucina din lumenul intestinal) şi formează complexe de tip ioni pereche nutrii ce traversează membrana lipidică prin difuziune.

6. Pinocitoză Este o modalitate de transport activ, care constă în înglobarea de către celulă a picăturii ce conţine substanţa dizolvată. Picătura este înconjurată de o porţiune de membrană, formând o veziculă care apoi se detaşează în citoplasmă.În unele celule există un aparat vacuolar responsabil pentru acest proces.Prin acest mecanism sunt transportate:

- feritina, insulina- vitaminele liposolubile A, D, E, K- lipide, glicerina, amidonul

Observaţie:Unele medicamente pot fi absorbite prin mai multe mecanisme:

glicozidele tiazidice prin: - transport activ - difuziune pasivă vitamina B12 prin: - transport facilitat - difuziune pasivă

CĂILE DE ADMINISTRARESuccesul terapeutic este condiţionat în mare măsură de alegerea judicioasă a locului şi

modului de pătrundere a medicamentului în organism.Medicamentele pot fi administrate pe cale:- enterală (oral, intern), adică înghiţite în scopul absorbţiei din tubul digestiv- parenterală prin injectare: S.C., I.M., I.V.- căile transmucoase- căile locale

Alegerea caii de administrare este condiţionată de:1) gradul urgenţei: când e necesară o intervenţie chirurgicală de urgenţă se alege calea cea mai rapidă: I.V.; pentru efecte tardive medicamentul se administrează oral sau S.C.2) starea bolnavului: la bolnavii în comă nu e posibilă administrarea orală.

CAI DE PĂTRUNDERE A MEDICAMENTELORÎN ORGANISM

Depind de Natura medicamentuluiMedicamentele cu structură proteică (de exemplu insulina) se administrează injectabil (S.C., I.V.) nu se pot da oral, deoarece sunt distruse de enzimele digestive. Solubilitatea substanţei medicamentoase

7

Substanţele greu solubile se administrează pe cale orală pentru acţiune locală, intestinală (nu se absorb şi rămân în intestin unde realizează o concentraţie crescută).

existenţa formelor farmaceutice adecvate

I. Calea orală (per os) – pe gură (prin înghiţire) constituie cea mai utilizată cale de administrare a medicamentelor.Forme terapeutice adaptate administrării orale:1. Preparate solide: comprimate, drajeuri, capsule, granule, pilule.2. Preparate lichide: soluţii apoase, siropuri, suspensii orale, soluţii alcoolice (picături).3. Preparate cu acţiune prelungită („retard”): comprimate sau drajeuri multistratificate (au straturi

alternative de substanţă activă şi inactivă). Eliberează treptat substanţa activă.Absorbţia medicamentelor administrate oral poate avea loc la nivelul stomacului sau

intestinului. Absorbţia la nivelul stomacului

Este redusă din cauza pH-ului acid şi a suprafeţei mici. Absorbţia la acest nivel se poate face prin:a) Transport pasiv (pentru substanţe liposolubile)b) Transport activ (pentru aminoacizi, hexoze)

Absorbţia este diferită:a) Electroliţii slabi şi îndeosebi acizii slabi (aspirina cu pKa = 3) se absorb bine, pe când bazele slabe (chinina) se absorb puţin.b) Electroliţii foarte slabi care se găsesc aproape în totalitate neionizaţi (cafeina) se absorb diferit în funcţie de gradul liposolubilităţii formei lor neionizate.c) Nu se absorb electroliţi puternici (sulfat de magneziu), deoarece sunt foarte disociaţi.

Absorbţia la nivelul intestinuluiEste favorizată de: suprafaţa mare a vilozităţilor, vascularizaţia bogată, pH-ul relativ apropiat de neutralitate.Absorbţia se poate face prin:a) Transport pasiv (pentru substanţele liposolubile – vit. A, D, E, K – ionii K+, Cl-, Ca2+, la nivelul ileonului)b) Transport activ (pentru vitamina B1, aminoacizi, glucide, ionii Na+, Ca2+ la nivel duodenal)Absorbţia variază în diferitele porţiuni ale intestinului:

- Duoden: calciu, săruri feroase- Jejun: lipide (absorbţie facilitată de sărurile biliare)- Ileon: calciu, vit. B12

- Colon: absorbţie absentă (cu excepţia apei, ionilor de Na+, K+)Absorbţia se produce în cazul majorităţii medicamentelor care sunt:

- acizi cu pKa>3- baze cu pKa<7,8

Exemple de medicamente ce se absorb la nivelul tubului digestiv:a) medicamente care se absorb bine întotdeauna: acid acetilsalicilic, benzodiazepine, digitoxina, majoritatea sulfamidelorb) medicamente care se absorb parţial şi variabil: unele glicozide, digitalice şi penicilină

8

c) medicamente ce se absorb foarte puţin: antibiotice aminoglicozidice, săruri de amoniu cuaternar

Avantajele administrării orale:1. Cale de administrare simplă, economică, comodă, uşor acceptată de bolnav.2. Permite autoadministrarea.3. Este calea cea mai puţin periculoasă (în caz de supradozaj), excesul de medicament poate fi îndepărtat prin producere de vărsături sau prin spălătură gastrică.Dezavantajele căii orale:1. Calea nu poate fi utilizată la bolnavii comatoşi, la sugari, la cei cu leziuni ale cavităţii bucale; de asemenea pentru medicamentele cu gust neplăcut, cele instabile la pH-ul gastric (penicilina) sau cele care sunt distruse de sucurile digestive (insulina).2. Viteza şi gradul absorbţiei medicamentelor sunt neregulate3. Eficienţa unor medicamente este scăzută din cauza transformărilor chimice suferite în ficat (efectul primului pasaj hepatic).

II. Căile parenteraleCăile parenterale (injectabile) – evită tractul digestiv (para = alături, enteron = intestin) pot fi:1. Fără proces de reabsorbţie: - intravenoasă (I.V.), intraarterială (I.a.), intracardiacă. 2. Cu proces de reabsorbţie: - intramusculară (I.M.), subcutanată (S.C.), intradermică, subarahnoidiană, intraperitoneală (I.P.)Avantajele administrării parenterale:1. Reprezintă o alternativă atunci când nu poate fi utilizată calea orală ( exemplu: când bolnavul este inconştient).2. Permite obţinerea unui efect rapid, necesar într-o urgenţă.3. Permite eliberarea unei cantităţi precise de medicament.4. Evită bariera hepatică şi acţiunea sucurilor digestive şi a florei intestinale.Dezavantajele administrării parenterale:1. Necesită utilizarea unor soluţii sterile şi a unor tehnici aseptice.2. Absorbţia mai rapidă poate duce la o creştere a efectelor nedorite.3. Se poate produce o iritaţie locală la locul injecţiei.4. În caz de supradozaj – imposibilitatea retragerii excesului de medicament din organism.

Fără proces de reabsorbţie

CALEA INTRAVENOASĂConstă în introducerea medicamentului direct în sistemul vascular. Este evitată resorbţia pentru că medicamentul ajunge dintr-odată în circulaţia sangvină. Locul clasic de injecţie: vasele plicii cotului, jugulara externă, safena externă (cateter pentru perfuzii prelungite).Reguli de administrare:1. Introducerea acului strict în lumenul venei (în scopul evitării efectului iritant asupra endoteliului).2. Evitarea injectării într-o arteriolă (risc de cangrenă).

9

3. Injecţia I.V. se va face lent (cel puţin un minut), pentru a nu invada brusc inima şi chemoreceptorii aortici şi sinocarotidieni cu concentraţii mari de medicament; întotdeauna se va avea în vedere faptul că medicamentul va continua să ajungă la creier încă 10-15 sec. după oprirea injectării la o venă a braţului.4. Se va raporta volumul injectat la necesităţile organismului şi la starea funcţională a rinichilor, pentru a evita supraîncărcarea volumului circulant.5. Se pot administra soluţii apoase izotone sau hipertone. Avantaje:1. Efect imediat util în urgenţă: - insuficienţa cardiacă acută – digoxin - hemoragii acute – substituenţi plasmatici - în intoxicaţii – antidoturi2. Efect controlabil: se poate oprii injecţia imediat, când apar efecte neplăcute.3. Posibilitatea aportului prelungit prin perfuzii lente continui (concentraţie sanguină eficientă) Dezavantaje 1. Cale relativ riscantă , deoarece medicamentul vine în contact direct cu inima şi centrii nervoşi care sunt stimulaţi/deprimaţi proporţional cu viteza injectării şi substanţa administrată.2. Posibilitatea producerii reacţiei anafilactice, uneori de o mare gravitate.3. Posibilitatea producerii reacţiilor febrile, a transmiterii virusurilor (hepatitic, H.I.V.)4. Alte accidente posibile: embolii, reacţii hemolitice, creşterea presiunii arteriale şi precipitarea insuficienţei cardiace în cazul unor cantităţi excesive de lichid.5. Flebită locală (durere şi infiltrare a ţesutului perivenos).

CALEA INTRAARTERIALĂRar utilizată în:1. tratamentul arteritei (vasodilatatoare în artera femurală)2. diagnosticul radiologic (substanţe radioopace în aortă şi carotidă)3. chimioterapie regională în cancer

AvantajPermite realizarea unei concentraţii eficiente în focarul patologic.

Dezavantaje1. Riscuri generale ale introducerii directe în sânge.2. Tromboză.3. Spasm arterial cu ischemie acută a ţesuturilor irigate de artera respectivă.

CALEA INTRACARDIACĂCale de excepţie pentru cazuri disperate (în stopul cardiac – adrenalină). Înlocuită cu procedee moderne de reanimare.

Căi parenterale cu proces de reabsorbţie

10

Medicamentele injectate în ţesuturi trebuie să traverseze peretele capilar pentru a ajunge în sânge. Resorbţia prin peretele capilar depinde de:

a) liposolubilitatea şi mărimea moleculei b) membranele capilare din ţesuturi şi starea lor funcţională.

CALEA SUBCUTANATĂConstă în introducerea medicamentelor sub piele.

II. Distribuţia medicamentelor Medicamentele ajunse în sânge sunt transportate:

- sub formă liberă- legate de proteinele plasmatice

Legarea de proteinele plasmaticeForma legată: - nu poate difuza în ţesuturi (nu acţionează farmacodinamic) - nu poate filtra glomerular (nu poate fi eliminată renal)Medicamentele sunt legate de: - albumine, transferine - ceruloplasmina - α şi β lipoproteine Legarea de proteinele plasmatice este un fenomen reversibil, în echilibru dinamic ce asigură un nivel constant de molecule libere. Fixarea moleculelor medicamentoase la suprafaţa moleculelor proteice se face prin:

- legături chimice – prin electrovalenţe - prin legături covalente- legături fizice – forţe van der Waals şi punţi de hidrogen.

Parametrii care caracterizează fixarea sunt:1) – afinitatea, caracterizată prin constanta de afinitate Ka2) – procentul de fixare (raportul dintre fracţiunea legată şi cantitatea totală de medicament în sânge) Legarea de proteinele plasmatice limitează cinetica distribuţiei în ţesuturi:1) – legarea de peste 80% din medicament determină stocarea de cantităţi mari în plasmă (peste 26%)2) – o distribuţie limitată a medicamentului – acumularea medicamentului în plasmă3) – o afinitate pentru proteinele plasmatice superioară afinităţii pentru alte ţesuturi – reţinerea moleculelor în plasmă.Aceste condiţii apar la medicamentele acide (fenilbutazonă, anticoagulantele orale cumarinice) care asociate dau naştere la competiţie pentru legarea, deplasând moleculele unuia de către moleculele celuilalt medicament de pe proteină.Moleculele de medicament slab acid intră în competiţie pentru sediile de legare de proteine, cu molecule endogene de acelaşi tip.Exemplu: sulfamide – fenilbutazonă pot deplasa bilirubina de pe albumine şi cresc concentraţia de bilirubină liberă până la nivel toxic la nou născut.

11