eziologia nuovi scenari clinici prevenzione e profilassi...

EziologiaNuovi scenari clinici

Prevenzione e profilassi cenni di terapia

di

HCV

Dr. L.Veronese – Malattie infettiveMedicina interna - ASL TO4 - Ospedale Ciriè

Dr.ssa F. Canta

(Dr. E.M. Mancardi) (Dr.ssa A. Caci)

Dr. P. Bertucci

EZIOLOGIA

HCV

Flavivirus

∅ 30-60 nm

RNA a singola elica, ∼10.000 basi

Almeno 6 genotipi

Trasmissione parenterale

Struttura del genoma di HCV

C E1 E2/NS1 NS2 NS3 NS4 NS55I 3I

C22-23 C33-C 5-1-1

C100-3

C200

19 kd 33 kd 72 kd 23 kd 1960 kd 52 kd 116 kd

Core Regione ipervariabile:glicoproteinedell’envelope

ElicasiProteasi

RNA polimerasiRNA dipendente

Genotipo HCV

• Genotipi 1-6

• Genotipi 1, 2 e 3: i più diffusi in USA ed Europa

- 75% genotipo 1

- 25% genotipo 2, 3

• Genotipo 1, 4: minor risposta alla terapia (46%);

maggiore probabilità di progressione

• Genotipo 2, 3: maggior risposta alla terapia (76%)

Eterogeneità di HCV

Genotipi (6-11)66-69% omologia

Sottotipi 77-80% omologia

Isolati90% omologia

Quasispecies> 90% omologia

Nuovi scenari clinici

Modalita’ di contagio HCV (<1990)

10%

60%

1%10%

4%

15%

TD sessuale trasfusioneoccupazionale altro sconosciuta

Alter JM. Hepatology 2002

Modalita’ di contagio HCV (95-2000)

18%

4%9%

68%

1%

TD sessuale occupazionale altro sconosciuta

Alter JM. Hepatology 2002

Prevalenza di HCV in gruppiselezionati

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

Hemophilia

Injecting drug users

Surgeons, PSWs

Hemodialysis

Average Percent Anti-HCV Positive

Gen population adults

Military personnel

STD clients

Pregnant women

Trasmissione dell’HCV

• Percutanea– tossicodipendenza

– Transfusioni, trapianto da donatore infetto

– Terapie (contaminated equipment, unsafe injection practices)

– Occupazionale (needlestick)

• Attraverso le mucose– Perinatale– Sessuale

Epatite virale acuta

HAV : 47-49%

HBV : 33-35%

HCV : 15-16% - 500-600/anno in Italia

- 50-60/anno in Piemonte

Rischio x unità trasfusa: 1/276.000

Rischio di trasmissione verticale: 4%

Rischio dopo puntura accidentale da HCV+: 1.8%

Prevalenza tra i familiari di HCV+: 4%

Prevalenza tra i partner sessuali: 1.5%

Prevalenza in emodializzati: 5-44%

Prevalenza nello staff di emodialisi: 1.7%

Epatite acuta da HCV: prevalenza e rischio associati

Epatite acuta da HCV: prevalenza e rischio associati

Rischio chirurgico

- interventi ostetrici/ginecologici: OR = 12.1

- chirurgia addominale: OR = 7

- chirurgia oftalmica: OR = 5.2

- chirurgia cardiovascolare: OR = 4.1

- biopsie ed endoscopie: OR = 2.1

Rischio di contrarre l’infezione da chirurgo HCV+:

0.014% x singolo intervento

Storia naturale dell’infezione da HCV

Risoluzione

15%

Compenso

80%

Lenta progressione

75%

HCC

Trapianto

Morte

25%

Cirrosi

20%

Cronicizzazione

85%

Esposizione

(fase acuta)

HIVHBValcol

60-80%20-40%

Evoluzione dell’infezione acuta da HCVin funzione della presentazione

Inf. sintomatica(5-10%)

Inf. asintomatica(90-95%)

Ep. cronica (50%)

Guarigione (50%)

Ep. cronica (70-90%)

Guarigione (10-30%)

Infezione primaria

Storia naturale dell’infezione da HCVInfezione primaria

Guarigione: 20-40% Cronicizzazione: 60-80%

Stabile: 30%Progressiva: 40%

Grave: 30%

TERAPIA

NR 40-50% R 50-60%

Infezione da HCV

Morte per ESLDHCC

20-40 anni

Progressione dell’infezione da HCV

Variabili legate a:

• virus (genotipo, eterogeneità virale)

• ospite

• ambiente

Lauer G and Walker B. N Engl J Med 2001;345:41-52

STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HCV E LA VARIABILITÀ INTERINDIVIDUALE

86 86

76 74 71

55 55 55 54

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Alter HJ Thomas Seeff Alter MJ Locasciulli Wiese Kenny-Walsh

Vogts Rodger

Seeff LB, Hepatology 2002; 36: S35-S46

Epatite acuta da HCV: tasso di cronicizzazione

Non esiste un criterio per distinguere una forma acuta da una forma cronica

di epatite da HCV, tranne che una documentata sieroconversione

Epatite acuta da HCV

• Sieroconversione per Ab-HCV nei 6 mesi precedenti

• Comparsa di una nuova banda positiva al WB nei 3

mesi precedenti

• Esposizione documentata a HCV nei 6 mesi precedenti

in presenza di ALT elevate e HCV-RNA +

con almeno uno dei seguenti criteri:

Patogenesi dell’infezione cronica

Replicazione precoce e rapida di HCV

Risposta immune naturale inefficace

Attivazione ritardata della risposta cellulo-mediata

Alterata risposta cellulo-mediataT-cell escape variants

Tasso elevato di cronicizzazione

Infezione da HCV

HCV

Epatocita

CD8+

CTL

monociti

APC

5'3'

genoma HCV

Patogenesi dell’infezione cronica

Ferrari C, Levrero M, 2002

Mφφφφ

CD4+citochine

epatocita

CD8+CTL

HCV

Linfocita B

neutralizzazionevirus circolante

Effetto helper Effetto helperLisi di

epatociti infettati

down-regulationespressione dei geni virali


Risposta immune

Debole, orientatain senso Th2

Energica, multispecifica,orientata in senso Th1

Risposta precoce, specifica dei linfociti T

Controllo dell’infezione

Epatite C autolimitata

Risposta cellulo-mediatacon controllo persistente

dell’infezione virale

Bassa probabilità di “viral escape” Elevata probabilità di “viral escape”

Persistenza del virus

Progressivo evoluzionedelle quasispecies HCV

Espansione del repertorio dicellule T di memoria

HCV- specifiche senza controllodell’infezione virale


Th0

Th1

Th2

IL4, IL5,

IFN- g, IL2

IL4, IL5

guarigione

cronicizzazione

Patogenesi della infezione da HCV e pattern citochinico

Infezione

acuta

da HCV

++

Tsai SL et al. Hepatology 1997

IFN- g, IL2

Fattori di cronicizzazione legati al virus

• Elevati livelli di HCV-RNA nella fase acuta

dell’infezione →→→→ inibizione funzionale della

risposta immunitaria specifica

• Elevata frequenza di mutazioni nei primissimi

mesi di infezione →→→→ elevata eterogeneità virale

(quasispecies) →→→→ mancata/ridotta clearance

immunitaria

HCV: infezione primaria

Incubazione media: 7 settimane

Sintomatologia ed alterazioni dei parametri

epatici meno intensi rispetto ad HAV e HBV

Il decorso è asintomatico in oltre 75% dei casi

Occasionalmente può dar luogo a forme

fulminanti

Pattern sierologico dell’infezione acuta HCV con guarigione

Symptoms +/-

Time after Exposure

Tit

eranti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonths

HCV RNA

Epatite acuta CProdromi (1-7 gg. prima dell’ittero)

Astenia

Malessere generale

Anoressia, nausea, vomito

Mialgie

Cefalea

Dolore ipocondrio dx

Febbre (rara e di modesta

entità)

Epatite acuta CEsordio

Ittero (10%)

Urine ipercromiche

Feci acoliche

Prurito

Epatomegalia

Splenomegalia (5-15%)

Sintomi della epatite acuta

Nausea, vomito

Ittero

Diarrea

Urine ipercromiche

Feci ipocoliche

Dolori addominali

Malessere, astenia

Sintomi della epatite acuta

Febbre, brividi

Inappetenza

Mialgia, artralgia

Faringodinia

Epatite C acuta

Glomerulonefrite

Crioglobulinemia mista

Malattia da siero (5-10%)

Epatite fulminante (rarissima)

Epatite cronica (60-80%)

Complicanze

Epatite acuta da HCV:profilo clinico-laboratoristico

• HCV-RNA+ entro 1-2 settimane dall’esposizione

• ALT peak tra 2 e 8 settimane dall’esposizione

• 1/3 degli adulti è sintomatico entro 3-12 settimane dall’esposizione

• 30% dei pazienti è HCV-Ab neg all’inizio della sintomatologia

• Rarissime le forme fulminanti

• 2% forme itteriche

Definizione di epatite cronica

MALATTIA DEL FEGATO CARATTERIZZATA

DALLA PERSISTENZA PER PIU’ DI SEI MESI DI

NECROSI EPATOCITARIA E DI FENOMENI

INFIAMMATORI, ISTOLOGICAMENTE

DIMOSTRABILI E DI SEVERITA’ VARIABILE

Pattern sierologico dell’infezione HCV acutacon progressione ad infezione cronica

Symptoms +/-

Time after Exposure

Tit

eranti-HCV

ALT

Normal

0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4YearsMonths

HCV RNA

Test sierologici per la ricerca di anticorpi contro l’HCV (anti HCV)Test sierologici per la ricerca di anticorpi contro l’HCV (anti HCV)

Elisa anti-HCV di 1° generazioneElisa anti-HCV di 1° generazione C100C100 N54N54

C100C22C33

C100C22C33

N54coreN53

N54coreN53

C100C22C33NS5

C100C22C33NS5

AntigeneAntigene Regione dell’HCVRegione dell’HCV

Elisa anti-HCV di 2° generazioneElisa anti-HCV di 2° generazione

Elisa anti-HCV di 3° generazioneElisa anti-HCV di 3° generazione

N54coreN53NS5

N54coreN53NS5

1° generazione1° generazione

Elisa-3: la migliore sensibilità; la minore quota di falsi positivi; la più ristretta fase finestra

Elisa-3: la migliore sensibilità; la minore quota di falsi positivi; la più ristretta fase finestra

Limiti test ELISALimiti test ELISA

Test sierologici anti-HCVTest sierologici anti-HCV

2° generazione2° generazione 3° generazione3° generazione

SensibilitàSensibilità

Falsi positiviFalsi positivi

Ampiezza fase finestra prima della sieroconversioneAmpiezza fase finestra prima della sieroconversione

Limiti: scarsa comparabilità tra dati di diversi laboratori - presenza di falsi positivi - talvolta intermittenza di positività in individui cronicamente infetti.

Limiti: scarsa comparabilità tra dati di diversi laboratori - presenza di falsi positivi - talvolta intermittenza di positività in individui cronicamente infetti.

Significato biologico:stabilire l’attuale presenza del virus (l’HCV-RNA è il marker primario di viremia)

Significato biologico:stabilire l’attuale presenza del virus (l’HCV-RNA è il marker primario di viremia)

Determinazione dell’HCV-RNA siericomediante PCR*Determinazione dell’HCV-RNA siericomediante PCR*

*Polymerase Chain Reaction*Polymerase Chain Reaction

(metodo qualitativo)(metodo qualitativo)

Pazienti anti-HCV +Pazienti anti-HCV +

Determinazione dell’HCV-RNA mediante Polymerase Chain ReactionDeterminazione dell’HCV-RNA mediante Polymerase Chain Reaction

Bambini nati da madri anti-HCV positiveBambini nati da madri anti-HCV positive

In presenza di ALT persistentemente normaliIn presenza di ALT persistentemente normali

Nei casi con RIBA indeterminatoNei casi con RIBA indeterminato

In presenza di altre cause di malattia epaticaIn presenza di altre cause di malattia epatica

Pazienti anti-HCV -Pazienti anti-HCV -

Epatite acuta e cronica da causa sconosciutaEpatite acuta e cronica da causa sconosciuta

Pazienti con crioglobulinemiamistaPazienti con crioglobulinemiamista

Pazienti immunocompromessi con malattia epatica (inclusi i trapiantati)Pazienti immunocompromessi con malattia epatica (inclusi i trapiantati)

Raccomandati solo prima di iniziare il trattamento (elementi predittivi di risposta alla terapia)

Raccomandati solo prima di iniziare il trattamento (elementi predittivi di risposta alla terapia)

Determinazione dell’HCV-RNA con metodo quantitativo e del genotipoDeterminazione dell’HCV-RNA con metodo quantitativo e del genotipo

Esami ematochimici utili nella diagnosi di epatite

AST, ALT

PT, PTT

γ-GT

ALP

CHE

acidi biliari

ammoniemia

α-fetoproteina

sideremia

transferrina

ferritina

proteine sieriche(albumina, protrombina, fibrinogeno …)

emocromo completo

Progressione della malattia

• Ascite – scompenso – emorragie

• Encefalopatia porto – sistemica

• Peritonite batterica spontanea

• Varici esofagee ed emorragie

gastrointestinali

• Sindrome epatorenale

• Epatocarcinoma

HCV e patologia epatica: forme cliniche e complicazioni

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

Epatiteacuta

Epatitecronica

Cirrosi Carcinomaepatico

Trapiantodi fegato

Fattori favorenti la progressione e la gravità

• alcolismo

• Età superiore ai 40 anni al momentodell’infezione

• Coinfezione con HIV

• ?Altro

– Sesso maschile

– Altre coinfezioni (es: HBV)

Influenza di HIV su HCV

↑↑↑↑ mortalità

x 100 volte

↑↑↑↑ fibrosi

HIV+ 33% vs HIV- 11%

più rapido sviluppo

di cirrosi

x 2 volte

Mortalità per aids ed esld in una coorte di pazienti di Torino e Verona

0

20

40

60

80

100

120

87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01

Dead from AidsDead from liver failure

Di Di PerriPerri G. G. etet al., 2001al., 2001

Diagnostica Strumentale

Ecotomografia epatica

Biopsia epatica - Fibroscan

Colecisto-colangiografia

Esofagogastroscopia

TC e RMN

Prevenzione

Epatite C post trasfusionale

0

5

10

15

20

25

30

1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000

Year

% o

f R

ecip

ient

s In

fect

edAll volunteer donors

HBsAg

Donor Screening for HIV Risk FactorsAnti-HIV

ALT/Anti-HBc

Anti-HCV

Improved HCV Tests

Adapted from HJ Alter and Tobler and Busch, Clin Chem 1997

MMWR 1998;47 (No. RR-19)

Riduzione del rischio ditrasmissione dell’HCV

• Screening dei donatori

• Inattivazione del virus nei derivati del plasma

• Counselling per la riduzione del rischio

– Anamnesi dei fattori di rischio (sessuali e tossicodipendenza)

– Proporre vaccinazione per epatite A e B

• Infection control practices

HCV Prevention and Control

MMWR 1998;47 (No. RR-19)

Riduzione dei rischi di progressione e diffusione

• Identificazione delle persone a rischio e valutazione dello stato sierologico– Identificare i soggetti a rischio periodicamente

con l’anamnesi accurata

• Sottoporre i soggetti HCV + a:– Valutazione medica

– Counseling• Prevenire danno epatico (es: alcol - vaccinazioni)

• Prevenire la trasmissione a terzi

HCV Prevention and Control

MMWR 1998;47 (No. RR-19)

Raccomandazioni ad eseguire iltest anti HCV periodicamente

• tossicodipendenti

• Chi ha ricevuto fattori della coagulazione < del 1987

• Chi ha ricevuto trasfusioni o trapianto < Luglio 1992

• Emodializzati cronici

• Evidenza di danno epatico

• Dipendenti pubblici, della sanità o dell’emergenzadopo contatto (percutaneo o delle mucose) con soggetto HCV+

• Neonati da madre HCV +

Aumentato rischio

Necessità di gestione in caso di esposizione

Il test HCV periodico non è raccomandato(in assenza di fattori di rischio)

• Dipendenti pubblici, della sanità o

dell’emergenza in assenza di sintomi

• Donne in gravidanza

• Contatto (non sessuale) con persone HCV +

• Popolazione generale

Test HCV periodico di dubbia necessità

• Contenitori dei tessuti da trapiantare

• Uso di sostanze per via inalatoria o non endovena

• Tatuaggi – body piercing

• Storia di IST o partners sessuali multipli• Partner sessuale stabile da lungo tempo di HCV+

Fattore di rischio non confermato/prevalenza non

nota

Fattore di rischio confermato ma bassa prevalenza

Algoritmo per la diagnosi neisoggetti asintomatici

EIA for AntiEIA for Anti--HCVHCV

Negative

(non-reactive) STOP

Positive (repeat reactive)

OR

RIBA for AntiRIBA for Anti--HCVHCVRT-PCR for HCV

RNA

Negative

STOPAdditional Laboratory Additional Laboratory Evaluation (e.g. PCR, Evaluation (e.g. PCR,

ALT)ALT)

Negative PositiveIndeterminat

e

Medical Medical EvaluationEvaluation

Positive

Negative PCR,

Normal ALT

Positive PCR, Abnormal

ALT

Source: MMWR 1998;47 (No. RR 19)

Valutazione medica per la gestionedell’infezione cronica

• Documentare con gli esami il danno epatico

• Valutare la gravità della malattia e la possibilità di trattamento

– Buona probabilità di risposta in relazione al genotipo

– Vaccinazione per epatite A e B

• Counseling per il comportamento– Astensione da alcolici

HCV counseling

• Prevenire la trasmissione ad altri

– Esposizione diretta al sangue

– Esposizione perinatale

– Esposizione sessuale

• Inviare a gruppi di supporto

Prevenzione dell’HCV ad altri

• Evitare di donare sangue, organi tessuti o seme

• Attenzione ad oggetti personali contaminati– Igiene personale (e.g., rasoio, spazzolino)

– Terapie domiciliari (e.g., aghi)

• Medicare e coprire ferite aperte

Evitare esposizione diretta al sangue

HCV Counseling

Tossicodipendenza

• Fornire counseling per la riduzione del rischio

– Disintossicazione

– Programmi sostitutivi (metadone)

– Se persiste abuso:

• Non riutilizzare mai aghi, siringhe o il Kit dipreparazione della droga

• Vaccinazione per epatite A e B

• Programmi di recupero in comunità

HCV Counseling

Trasmissione materno infantile

• Non disponibile profilassi post esposizione

• Non è necessario evitare la gravidanza o l’allattamento al seno– Considerare allattamento artificiale se ragadi o

emorragie dal capezzolo

• Non è necessario il parto cesareoprogrammato

• Eseguire il test al neonato nato da HCV+– Testare tutti i figli nati dopo il contagio– Valutare il danno epatico dei figli positivi.

HCV Counseling

Persone con partner sessuale stabile da tempo

HCV Counseling

Trasmissione sessuale dell’HCV

• Non devono modificare le pratiche sessuali

• Informare il partner

– Rischio di trasmissione sessuale basso ma non

assente

– Il test periodico non è raccomandato, si rimanda

al partner la decisione in merito

• Rassicurare la coppia

• Alcuni decidono di utilizzare il condom.

Persone con comportamento sessuale ad alto rischio

HCV Counseling

Trasmissione sessuale dell’HCV

• Rischio di malattie a trasmissione sessuale,

es: HIV, HBV, gonorrhea, chlamydia, etc.

• Riduzione del rischio

– Limitare il numero di partner

– Usare il preservativo

– Vaccinazione per epatite B

– Gli omosessuali anche per la A.

Alcune informazioni da dare

• L’hcv non si trasmette con la saliva, la tosse

il cibo, scambiando le posate o il bicchiere,

o per contatto casuale

• Non escludere dal lavoro, dalla scuola, dal

gioco dal contatto con i bimbi se soggetto

HCV +

HCV Counseling

… le Linee Guida del CDC sulle precauzioni per

l'isolamento prevedono due livelli di intervento:

PRECAUZIONI DA TRASMISSIONE(precauzioni basate sulle modalità di trasmissione)

da adottare con i pazienti di cui si conosce o si sospetta una infezione da parte di

un patogeno che può essere trasmessa mediante aria, goccioline o contatto

• precauzioni per via aerea

• precauzioni per goccioline - droplets

• precauzioni per contatto

PRECAUZIONI STANDARD(sintesi e integrazione delle Precauzioni Universali)

adottate nell'assistenza di TUTTI i pazienti dell'ospedale

INDIPENDENTEMENTE DALLA DIAGNOSI O DAL PRESUNTO STATO DI

INFEZIONE

PRECAUZIONI STANDARDMisure da adottare (indirizzate a tutti i pazienti):� lavare le mani: dopo ogni contatto con liquidi organici, sangue, secrezioni,escrezioni

dopo aver toccato dispositivi e oggetti contaminatidopo l’uso dei guantitra un paziente e il successivoprima del contatto con cibi e bevande

� usare semplici saponi per il lavaggio ad eccezione delle situazioni epidemiche� usare guanti non sterili per toccare sangue, liquidi organici, secrezioni, escrezioni ed oggetti contaminati� evitare di contaminare con i guanti usati superfici ambientali (telefoni, maniglie, tastiere)� usare mascherine ed occhiali o visiere per proteggersi durante le procedure che possono generare schizzi (interventi chirurgici, punture arteriose ecc..)� maneggiare con attenzione lo strumentario contaminato utilizzando protezioni adeguate controllare la pulizia ambientale� maneggiare la biancheria usata in modo da evitare spargimenti, evitando di portarla a contatto con la divisa e con altre superfici che si possono contaminare� usare i camici monouso quando si fanno procedure che possono comportare contaminazioni visibili degli indumenti abituali (schizzi, spruzzi di sostanze organiche)� porre attenzione ai taglienti: non reincapucciare, non scollegare l’ago dalla siringa,non togliere gli aghi con le mani, non passare di mano in mano i taglienti, usare i contenitori specifici� denunciare rapidamente agli organi competenti gli incidenti (tagli, punture o esposizione di mucose a liquidi organici)� usare la camera singola solo per i pazienti che non mantengono l’igiene ambientale.

Profilassi e cenni di terapia

Pegylated Interferons+ Ribavirin

Pegylated Interferons+ Ribavirin

Terapia dell’epatite cronica da HCVSRDurata terapiaRegime

56%

46%

76%

30-38%

13%

51%

61%

48%

88%

25%

14%

47%

41%

31%

64%

per 48 wks

per 48 wks. per genotipo 1

per 48 wks. per genotipo 2-3

IFN 3 MU tiw + RBV 1000-

1200 mg/die

Poynard et al., Lancet, 1998

per 48 wks

per 48 wks per genotipo 1

per 48 wks per genotipo 2-3

Peg-IFN α-2a 180 µg/wk +

RBV 1000-1200 mg

Fried et al., NEJM, 2002

per 48 wks



Peg-IFN α-2a 180 µg/wk

Zeuzem et al., NEJM, 2000

Heathcote et al., NEJM, 2000

per 48 wks



Peg-IFN α-2b 1.5 µg/kg/wk +

RBV >10.6 mg/kg/die

Manns et al., Lancet, 2001

per 48 wks



Peg-IFN α-2b 1 µg/kg/wk

Lindsay et al., Hepatology, 2001

SR: risposta sostenuta

Epatite da HCV: forme cliniche

Terapia controindicata

Valutare la possibilità del trapianto

Cirrosi

scompensata/complicata

Rischio annuale di HCC: 2-3%

Indicata la terapia e la monitorizzazione dei parametri ematologici

Cirrosi compensata

Frequente progressione a cirrosiIndicata la terapia

Epatite cronica

moderata/severa

10-20% sviluppa fibrosi marcata

Terapia in pz. giovani con ALT elevataEpatite cronica lieve

Forma di solito lieve e non progressiva

Terapia non consigliata

Follow-up per identificare le riattivazioni

Portatore asintomatico

con ALT normale

Spesso asintomatica o lieve

50-70% cronicizza

Terapia con IFN (forme protratte ?)Epatite acuta

PEGASYS® (Peginterferon Alfa-2a [40KD]) Plus RBV: SVR by HCV Genotype

PEGASYS® (Peginterferon Alfa-2a [40KD]) Plus RBV: SVR by HCV Genotype

*P = 0.016 vs IFN αααα-2b + RBV†P = 0.008 vs IFN αααα-2b + RBV

*P = 0.016 vs IFN αααα-2b + RBV†P = 0.008 vs IFN αααα-2b + RBV

2121

4545

6161

46*46*

76†76†

3636

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080 PEG-IFN αααα-2a (40KD) + placebo

IFN αααα-2b + RBV

PEG-IFN αααα-2a (40KD) + RBV

PEG-IFN αααα-2a (40KD) + placebo


PEG-IFN αααα-2a (40KD) + RBV

Genotype 1Genotype 1 Genotype 2/3Genotype 2/3

n = 285 n = 298n = 145 n = 145 n = 140n = 69

SV

R (

%)

SV

R (

%)

Fried MW et al. N Engl J Med. In press.Fried MW et al. N Engl J Med. In press.

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

7070

8080

9090

4343

3030

6868

7979 8282

2929SV

R (

%)

SV

R (

%)

PEG-Intron™ (Peginterferon Alfa-2b [12KD]) Plus RBV: SVR by HCV Genotype and Viral Load

PEG-Intron™ (Peginterferon Alfa-2b [12KD]) Plus RBV: SVR by HCV Genotype and Viral Load


PEG-IFN αααα-2b (12KD) 1.5 µµµµg/kg + RBV


PEG-IFN αααα-2b (12KD) 1.5 µµµµg/kg + RBV

PEG-Intron™. PDR ®. 56th ed. 2002.PEG-Intron™. PDR ®. 56th ed. 2002.

n = 92 n = 247n = 96 n = 345 n = 351n = 256

≤≤≤≤ 2 x 106 copies/mL≤≤≤≤ 2 x 106 copies/mL > 2 x 106 copies/mL> 2 x 106 copies/mL

Genotype 1Genotype 1

Genotype 2/3Genotype 2/3

Trattamento precoce

vantaggi:» Riduzione del carico virale

» Influenza sulla risposta immune

(CD4+ CD8+, NK, Th1)

» Possibile migliore risposta del

genotipo 1

svantaggi:» Trattamento superfluo

» Tossicità

Risultati di 3 recenti studi non controllati per il trattamento dell’epatite ACUTA da HCV

20

7

43

0

10

20

30

40

50

Vogel Pimstone Jaeckel

Non respondersResponders

4

113

Cariti

33

Criteri di esclusione per la terapia di associazione IFN + RBV

• HBsAg positivo

• Epatopatie concomitanti (malattia di Wilson, emocromatosi,

calcolosi biliare, epatite autoimmune, deficit di α1-antitripsina,

epatite alcoolica, epatite da farmaci …)

• Patologia epatica scompensata con presenza di ascite e varici

esofagee (Child B e C)

• Patologie cardiovascolari

• Sindromi psichiatriche gravi

• Diabete grave

• Emoglobinopatie

• Tireopatie

• Malattie autoimmuni

• Insufficienza renale grave

• Epilessia o gravi sindromi neurologiche

• Gravidanza

Effetti collaterali di IFN

Reazioni locali

Neuropatia

Riduzione udito

Retinopatia

Alterazioni tiroide

Trombocitopenia

Neutropenia

Alopecia

Rash

Diarrea

Anoressia/Dimagrimento

Insonnia

Depressione

Labilità emotiva

Astenia

Sintomi influenzali

Effetti collaterali di ribavirina

Effetti teratogeni

Anemia emolitica

Dispnea

Tosse secca

Dolore toracico

Rash, xerosi, prurito

Nausea

Inibitori delle proteasiBOCEPREVIR E TELAPREVIR

• Utilizzati in associazione a Peg INF + RBV nei pazienti con genotipo 1 non responders

• Miglioramento della risposta alla terapia (SVR da 40% al 70%)

• Aumento degli effetti collaterali (anemia, astenia, rash cutaneo) � maggior tasso di discontinuazione della terapia

• Da poco in commercio

Nuove frontiereALISPORIVIR - DEB025

• Inibitore della ciclofillina

• derivato del capostipite ciclosporina A, ma senza effetto immunosoppressore

• In trial clinici di fase II e III ha permesso di ottenere SVR (guarigione), in associazione alla terapia standard, nel 78% dei pazienti con genotipo difficile (1)

• Trial al momento sospeso per 4 casi di pancreatite acuta (un decesso)

eziologia nuovi scenari clinici prevenzione e profilassi...

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