Il danno da sostanze chimiche può essere schematicamente diviso in due tipi:

a) DANNO DIFFUSO DA AGENTI CHIMICI l’entità del danno dipende sempre dalla dose e dalla durata del contatto e si verifica come conseguenza di proprietà comuni a molte sostanze chimiche quali quelle di provocare:

- variazioni del pH

- solubilizzazione di costituenti cellulari

- denaturazione delle proteine

b) DANNO SELETTIVO DA AGENTI CHIMICI si verifica quando gli agenti chimici alterano uno specifico costituente cellulare provocandone la riduzione o la perdita della funzione. Gli agenti chimici responsabili di questo tipo di danno sono detti VELENI o TOSSICI.

Sostanze tossiche naturali: VELENI ANIMALI

Sostanze tossiche naturali:

VELENI FUNGINI

Rischi “differenziali”

INQUIINANTI ALL’APERTO : Malattie apparato Respiratorio

PRINCIPALI DANNI DA TOSSICI PROFESSIONALI

Sostanza chimica (VELENO o TOSSINA) reazione specifica con strutture chimiche biologicamente importanti lesione della funzione

L’AZIONE TOSSICA DIPENDE STRETTAMENTE DALLA DOSE: in pratica ogni sostanza chimica può essere un veleno purchè somministrata nella dose giusta (es. farmaci).

Dose Minima Letale: quantità minima che è capace di uccidere tutti gli animali di una determinata specie e di un determinato peso in un determinato tempo.

Dose Letale 50% (DL50): quantità minima che è capace di uccidere il 50% degli animali trattati, tutti appartenenti alla stessa specie, in un dato tempo.

Tossicità acuta provocata da una dose singola

Tossicità cronica somma di piccole azioni tossiche ripetute per molto tempo

Nel valutare l’azione tossica di una sostanza assume grande

importanza anche la via di somministrazione, che

può influenzare:

- la DL50

- il tempo di comparsa dei sintomi

- la gravità dei sintomi

- la natura dei sintomi

Meccanismi di difesa contro l’azione tossica delle sostanze chimiche

- vomito, diarrea, emorragia

- pannicolo adiposo sottocutaneo sottrae al sangue quantità non indifferenti di tossici quando questi siano solubili nei grassi e abbiano un coefficiente di ripartizione fra acqua e grassi nettamente spostato a favore dei secondi (es. DDT spiccata solubilità nei grassi molto poco tossico per i mammiferi ma estremamente velenoso per gli insetti)

- reazione con strutture meno importanti che impediscono il contatto con strutture di importanza vitale (es. denaturazione delle proteine)

- potere tamponante dei liquidi biologici

- sostanze antiossidanti

- trasformazione della struttura chimica della sostanza tossica al fine di renderla più facilmente eliminabile o comunque meno tossica

a) di tipo demolitivo

b) combinazione con altre sostanze SINTESI PROTETTIVE

PERCHE’ SI SONO EVOLUTI I SISTEMI

METABOLICI PER LA DEGRADAZIONE DEGLI

XENOBIOTICI?

UNA DELLE PIU’ COMUNI SORGENTI DI XENOBIOTICI E’

RAPPRESENTATA DAI VEGETALI DELLA DIETA.

MOLTE PIANTE CONTENGONO SOSTANZE CHIMICHE CON

PROPRIETA’ TOSSICHE FITOALLEXINE.

Es. FUNGHI VELENOSI

GLI ANIMALI (SOPRATTUTTO VEGETARIANI) DOVENDO

NUTRIRSI NECESSARIAMENTE DELLE PIANTE CHE SI TROVANO

NEL LORO AMBIENTE HANNO DOVUTO SVILUPPARE, PER

POTER SOPRAVVIVERE, LA CAPACITA’ DI METABOLIZZARE E

RENDERE NON PERICOLOSE TALI SOSTANZE.

PRINCIPALI SORGENTI DI ESPOSIZIONE A XENOBIOTICI PER L’UOMO.

- INQUINAMENTO AMBIENTALE

- ADDITIVI ALIMENTARI

- PRODOTTI COSMETICI

- PRODOTTI CHIMICI PER L’AGRICOLTURA

- FARMACI

POICHE’ MOLTI FARMACI DERIVANO DA SOSTANZE

CHIMICHE DI ORIGINE VEGETALE, NON DEVE SORPRENDERE

CHE I FARMACI VENGANO METABOLIZZATI DAGLI STESSI

SISTEMI ENZIMATICI CHE SI SONO EVOLUTI PER

DEGRADARE GLI XENOBIOTICI DI ORIGINE NATURALE.

LA MAGGIOR PARTE DEGLI XENOBIOTICI E’ COSTITUITA

DA SOSTANZE LIPOFILE CHE, SE NON VENISSERO

METABOLIZZATE, NON POTREBBERO ESSERE

EFFICACEMENTE ELIMINATE E QUINDI TENDEREBBERO

AD ACCUMULARSI NELL’ORGANISMO CON

CONSEGUENTI EFFETTI TOSSICI.

IN GENERALE, QUINDI, LO SCOPO PRINCIPALE DEL

METABOLISMO DEGLI XENOBIOTICI E’ QUELLO DI

TRASFORMARE QUESTE SOSTANZE IDROFOBICHE IN

PRODOTTI CHE POSSANO ESSERE FACILMENTE

ESCRETI CON LE URINE O CON LA BILE.

SOSTANZA TOSSICA

METABOLITAPRIMARIO

METABOLITASECONDARIO

REAZIONI DI FASE I

- idrolisi- riduzione- ossidazione

REAZIONI DI FASE II

- coniugazioni con ac. glucoronico o ac. solforico- coniug. con aminoacidi- metilazione

ESCREZIONE NELLE URINE, NELLE FECI O

ATTRAVERSO LA BILE

N.B. Esistono anche trasformazioni metaboliche che provocano un aumento della tossicità di una sostanza

a) attraverso la degradazione della sostanza di partenza

b) mediante la combinazione del tossico con sostanze prodotte dall’organismo sintesi letale

Enzimi di fase I

Cancerogenoterminale

I RADICALI LIBERI sono atomi o molecole che possiedono un

elettrone spaiato nell’orbita più esterna.

SONO INSTABILI

SONO MOLTO REATTIVI

TENDONO AD AVVIARE REAZIONI A CATENA

e- spaiato

Come si formano i radicali liberi?

A) L’energia fornita dall’ambiente può scindere il legame covalente fra due atomi (scissione omolitica) in modo tale che un elettrone rimane attaccato ad una delle due parti.

Es. RADIOLISI DELL’ACQUA

H2O radiazione H• + OH•

OH• + OH• H2O2

H• + H• H2

H• + H2O2 OH• + H2O

OH• + H2 H• + H2O

O

H

H

hν

O

H

HSCISSIONE OMOLITICA: l’energia

trasportata dalla radiazione ionizzanterompe il legame covalente fra l’atomo

di ossigeno e uno degli atomi di idrogeno

elettronispaiati

B) Reazioni di ossido-riduzione che avvengono durante i normali processi metabolici. Gli atomi più suscettibili possono catturare un elettrone (anche in assenza di una sorgente esterna di energia) che, per esempio, deriva dalla catena mitocondriale di trasporto degli elettroni.

L’accettore principale di elettroni derivanti dalla catena respiratoria è l’ossigeno.

PARADOSSO DELL’OSSIGENO: l’ossigeno è indispensabile per la vita, ma è anche

tossico; nessun animale che respiri può sopravvivere

in presenza di ossigeno puro.

Durante la normale respirazione l’ossigeno viene sequenzialmente ridotto dall’aggiunta di quattro elettroni per formare H2O.

C) I metalli di transizione (es. Fe, Cu, Zn), che possono cambiare valenza, partecipano ai trasferimenti di elettroni come accettori o donatori; quando si trovano liberi nei tessuti continuano a svolgere tale funzione e generano radicali liberi in modo incontrollato.

Es. Reazione di Fenton

H2O2 + Fe2+ OH• + OH- + Fe3+

Poiché la maggior parte del Fe intracellulare libero è nella forma ferrica (Fe3+) deve essere prima ridotto alla forma ferrosa (Fe2+) per poter partecipare alla reazione di Fenton. Tale riduzione può essere aumentata in presenza di superossido:

O2- + Fe3+ O2 + Fe2+

Nell’insiema si ha la cosiddetta reazione di Haber-Weiss catalizzata dal ferro:

Reazione di Haber-Weiss

O2- + H2O2 Fe OH• + OH- + O2

D) Metabolismo enzimatico di sostanze chimiche esogene e farmaci.

Es. Scissione omolitica del tetracloruro di carbonio

CCl4 P 450 CCl3• + Cl-

E) L’ NO (ossido di azoto), un importante mediatore chimico generato da cellule endoteliali, macrofagi, neuroni e altri tipi cellulari, può agire come radicale libero e può essere trasformato in ONOO- (anione perossinitrito) NO2

• NO3•

Bersagli:

- lipidi

- carboidrati

- proteine

- acidi nucleici

Conseguenze:

- distorsione molecole

- rottura molecole

- formazione di legami crociati (cross-linking)

Nell’azione dei radicali liberi si possono distinguere tre fasi:

innesco - propagazione - arresto

A) INNESCO: consiste nella formazione di RL con uno dei meccanismi descritti precedentemente.

R-R R• + R•

B) PROPAGAZIONE: reazione di trasferimento del radicale su altri atomi o gruppi.

R• + QH RH + Q•

R• + Q-Q R-Q + Q•

N.B. Il numero dei RL prima e dopo la reazione rimane invariato.

C) ARRESTO: la catema di reazioni termina quando i radicali che si propagano vengono rimossi per ricombinazione casuale con altri radicali di altre catene.

R• + R• R-R

R• + Q• R-Q

R• + ROO• ROOR

L’effetto finale dell’attacco radicalico è una LESIONE MOLECOLARE

Esistono due principali linee di difesa:

- ENZIMI ANTIOSSIDANTI (che eliminano i due reagenti principali, il radicale superossido e il perossido di idrogeno, cosicchè essi non possono più reagire attraverso la reazione di Haber-Weiss e produrre il pericolosissimo radicale OH•

- SOSTANZE ANTIOSSIDANTI: possono bloccare le reazioni di formazione (innesco) dei radicali liberi oppure inattivare (scavengescavengers) i radicali conducendo a reazioni di arresto.

a) IDROSOLUBILI ac. ascorbico (vit. C); glutatione

b) LIPOSOLUBILI vitamina E (alfa-tocoferolo); beta-carotene (precursore della vitamina A)

SUPEROSSIDO CATALASI GLUTATIONEDISMUTASI (SOD) PEROSSIDASI

O2- + O2 + 2H H2O2 H2O2 + H2O2 2 H2O + O2 H2O2 + 2 GSH GSSG + 2 H2O

2 OH• + 2 GSH GSSG + 2 H2O

La produzione di radicali liberi può indurre danno cellulare a diversi livelli.

LA PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI PUO’ INDURRE DANNO CELLULARE A DIVERSI LIVELLI

…. ED ESSERE ALLA BASE DI GRAVI PATOLOGIE

Cause fisiche:Cause fisiche:

i Traumii Traumi

Cause fisiche:Cause fisiche:

Le RadiazioniLe Radiazioni

RADIAZIONI propagazione ondulatoria di energia nello spazio di natura corpuscolare o elettromagnetica

ALTERAZIONISTRUTTURA

ATOMICA

EFFETTI ALIVELLO

CHIMICO

LESIONEBIOLOGICA

Raggi α (nuclei di elio) massa 4 carica 2+

NATURALI Raggi β (e-) massa trascurabile carica 1-

Raggi γ (onde elettromagnetiche)

ARTIFICIALI Raggi X (vengono generati quando un fascio di elettroni colpisce un bersaglio nel vuoto)

La λ dei raggi X dipende dal voltaggio usato per accelerare ilfascio di elettroni

Es. 70 kv raggi “molli” (poco penetranti) 250 kV raggi più “duri”

milioni di V radioterapia dei tumori

CURIE attività di 1 g di radio che si trasforma mediante emissione di particelle α in radon con un tempo di dimezzamento di 1620 anni

(1C = 3.7x1011 disintegrazioni al secondo)

ROENTGEN quantità di radiazione X o γ che libera 1 unità elettrostatica di coppie cariche +/- in 1 cm3 di aria a t e p standard (unità che si riferisce alla quantità di ionizzazione

prodotta nell’aria) (1R = 83 erg/g di aria)

RAD (radiation adsorbed dose) definisce gli erg di energia assorbiti da un tessuto quando è colpito da radiazioni (1 rad = 100 erg/g)

GRAY dose assorbita da 1 Kg di tessuto quando l’energia impartita alla materia dalle radiazioni ionizzanti è di 1 Joule per Kg

r.e.m. (roentgen equivalent man) descrive l’effetto biologico prodotto da un rad di radiazione ad alta energia (quantità di radiazioni di qualsiasi tipo che produce lo stesso effetto biologico di 1 R nell’uomo)

ATTRAVERSANDO LA MATERIA LE RADIAZIONI CEDONO ENERGIA CHE VIENE ASSORBITA DAGLI ATOMI E DALLE MOLECOLE E PORTA A TUTTA UNA VARIETA’ DI EVENTI CHIMICO-FISICI.

IONIZZAZIONE = espulsione di un elettrone dall’orbita più periferica

Gli effetti chimico-fisici sono diversi aseconda del tipo di radiazione:

raggi β poco penetranti

raggi α potere penetrazione minimo

raggi X e γ grande penetrazione (tanto ↑ quanto ↓ è λ)

Si distinguono un’azione DIRETTA (meno probabile) ed un’azione INDIRETTA (attraverso l’azione sull’acqua, più probabile).

AZIONE INDIRETTA

RADIAZIONE

RADIOLISI DELL’ACQUA

FORMAZIONE DIRADICALI LIBERI

DANNO ALLEMACROMOLECOLE

BIOLOGICHE

Se la dose è molto alta (>10000 r) morte immediata delle cellule (morte interfasica).

Effetti a livello cellulare:

- inibizione sintesi DNA

- mitosi rallentata

- sintesi scoordinata DNA cellule giganti

- anomalie mitosi rottura cromosomi

- rallentamento velocità di crescita

Le cellule sono più sensibili al danno da

radiazioni durante la meiosi.

NON TUTTE LE CELLULE SONO UGUALMENTE SENSIBILI AL DANNO DA RADIAZIONI

LA SENSIBILITA’ DELLE CELLULE ALLE RADIAZIONI E’ DIRETTAMENTE

PROPORZIONALE ALLA LORO ATTIVITA’ RIPRODUTTIVA E INVERSAMENTE

PROPORZIONALE AL LORO GRADO DI DIFFERENZIAZIONE

Conseguenze non-neoplastiche delle radiazioni

TUMORI DA RADIAZIONI

Le radiazioni eccitanti non sono assorbite con uguale intensità da tutte le sostanze (spettro dii assorbimento)

Radiazioni INFRAROSSE sono assorbite specialmente dai corpi scuri (melanina) ed hanno essenzialmente un effetto termico

λ > 320 nm praticamente non assorbite dai tessuti

Radiazioni ULTRAVIOLETTE

300 < λ < 250 nm effetto biologico

265 nm DNA

280 nm proteine

Effetti patologici della radiazione solare:

- eritema solare - ipercheratosi

- iperpigmentazione - congiuntivite da UV

- tumori cutanei

Il bersaglio fondamentale delle radiazioni ultraviolette è il DNA

Formazione dei DIMERI DI TIMINA

Lo xeroderma pigmentoso è una malattia ereditaria autosomica recessiva ed è causata da mutazioni dei geni che codificano per proteine coinvolte nei meccanismi di riparazione del DNA.

I pazienti affetti da questa malattia sono ipersensibili alle radiazioni UV e sviluppano con alta incidenza epiteliomi e melanomi, se si espongono al sole.

RIPARAZIONE ENZIMATICA DEI DIMERI DI TIMINA NEL DNA.

Cause fisiche:Cause fisiche:

l’Energia Elettrical’Energia Elettrica

L’intensità e il tipo di danno indotti dalla CORRENTE ELETTRICA dipendono da alcuni parametri fisici:

- A parità di voltaggio e amperaggio, una corrente alternata è 3-5 volte più pericolosa di una corrente continua e la pericolosità dipende in effetti dalla frequenza. Le correnti alternate con frequenza bassa (50-60 Hz), cioè quelle usate per tutti gli impieghi più comuni nella gran parte dei paesi del mondo, sono più pericolose di quelle a frequenza alta.

- La resistenza offerta dai tessuti al passaggio di corrente, misurata in ohm/cm2 (Ω/cm2), è un fattore determinante in quanto da essa dipende l’effetto termico (effetto Joule) del passaggio di elettricità.

EFFETTI PATOLOGICI

DELLE ALTE E BASSE

TEMPERATURE

UNO DEI MECCANISMI OMEOSTATICI PIU’ IMPORTANTI E’ QUELLO DEPUTATO AL MANTENIMENTO DI UNA

TEMPERATURA CORPOREA COSTANTE.

TEMPERATURACORPOREA

Organismi PECILOTERMI

(tutti gli animali inferiori finoagli anfibi e ai rettili)

Organismi OMEOTERMI

(animali a sangue caldo)

La temperatura corporea dei pecilotermidipende direttamente dalla temperaturadell’ambiente

Gli organismi OMEOTERMI sono invece capaci di mantenere unatemperatura corporea costante indipendentemente (entro certilimiti) da variazioni della temperatura ambientale.

41-44 °C

36-37.8 °C

33-35 °C

26 °C

Una efficace termoregolazione è

importante perché le cellule possono

funzionare correttamente solo in un

intervallo piuttosto ristretto di

temperature.

COLPO DI CALORE: conseguenza di una esposizione prolungata al caldo (cheporta ad un esaurimento dei poteri termoregolatori dell’organismo e che se duraoltre un certo tempo può provocare la morte).

Colpo di calore tropicale tipico dei climi caldo-umidi specialmente in soggetti adibiti a lavori pesanti.

sudorazione profusa

aumento della t. corporea (fino a 43-44°C)

disturbi neuro-muscolari (delirio, crampi, convulsioni)

morte

PATOGENESI: sudorazione profusa perdita di acqua aumento conc. NaClnel liquido interstiziale richiamo di acqua dalle cellule disidratazione cellulare

Colpo di calore comune: frequente d’estate in rapporto specialmente con il caldo-umido che non permette una sufficiente termodispersione.

La sintomatologia è prevalentemente cardio-vascolare collasso dovuto a bruscoabbassamento della pressione accompagnato da vasodilatazione periferica, tachi-cardia, perdita della coscienza per ischemia cerebrale (N.B. la temperatura corporeaè quasi sempre normale).

USTIONE = lesione dei tessuti superficiali dovuta alla applicazione di una temperatura elevata

La gravità della lesione dipende:- intensità dello stimolo termico

- estensione della lesione

- natura dello stimolo

- durata

Ustione di primo grado: arrossamento (eritema)

da vasodilatazione.

Consiste essenzialmente in una tipica risposta infiammatoria

acuta ( istamina).

Ha carattere transitorio: entro pochi giorni si ha regressione e

completa “restitutio ad integrum”.

Ustione di secondo grado: iperemia + formazione di vescicole o bolle (flittene) per raccolta di liquido fra gli strati epidermici o fra epidermide e derma; se la lesione è più grave e raggiunge gli strati più profondi infiltrazione edematosa.Aumento permeabilità capillari essudatoSe le flittene si aprono all’esterno possibilità di infezioni

Ustione di terzo grado: necrosi dei tessuti col-

piti (tessuti superficiali ed esposti all’aria)

essiccamento dei tessuti morti e formazione

di croste o escare.

Guarigione per cicatrice (spesso deturpante )

CHELOIDE

Classicamente I congelamenti sono classificati in tre gradi che possono evolvere in funzione dell'efficacia del trattamento (eritema per il 1°, flittene per il 2°, necrosi per il 3°). Nei congelamenti di primo grado, il quadro clinico associa un pallore seguito da un eritema a seguito del riscaldamento, ed anche una cianosi transitoria, una sensibilità affievolita ed una guarigione in qualche giorno (i disturbi sensoriali possono persistere più a lungo). Il secondo grado superficiale è contraddistinto dall'apparizione di flittene chiare, mentre il seguito resta come sopra. I congelamenti profondi, origine di conseguenze più o meno invalidanti (unghie deformate, artrosi, e anche necrosi delle estremità) sono caratterizzati da anestesia completa, flittene siero-ematiche e, a monte, da un importante edema. La differenza tra il 2° profondo ed il 3° si fa sul progredire, essendo il 3° definito dalla necrosi, vale a dire dall'amputazione. Parecchi fattori favoriscono l'apparizione di congelamenti: la temperatura esterna, il vento, l'umidità, lo stato di idratazione, la poliglobulia da altitudine e la qualità dell'equipaggiamento. Infine non tutte le persone sono uguali in relazione al congelamento, essendo il fattore di rischio più classico la sindrome di Raynaud e in misura minore il tabagismo.