eziologia generale: danno da sostanze chimiche

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EZIOLOGIA GENERALE: DANNO DA SOSTANZE CHIMICHE. DANNO DA SOSTANZE CHIMICHE. Il danno da sostanze chimiche può essere schematicamente diviso in due tipi: - PowerPoint PPT Presentation

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  • Il danno da sostanze chimiche pu essere schematicamente diviso in due tipi:

    DANNO DIFFUSO DA AGENTI CHIMICI lentit del danno dipende sempre dalla dose e dalla durata del contatto e si verifica come conseguenza di propriet comuni a molte sostanze chimiche quali quelle di provocare:- variazioni del pH- solubilizzazione di costituenti cellulari- denaturazione delle proteine

    b) DANNO SELETTIVO DA AGENTI CHIMICI si verifica quando gli agenti chimici alterano uno specifico costituente cellulare provocandone la riduzione o la perdita della funzione. Gli agenti chimici responsabili di questo tipo di danno sono detti VELENI o TOSSICI.

  • Sostanze tossiche naturali: VELENI ANIMALI

  • Sostanze tossiche naturali: VELENI FUNGINI

  • Rischi differenziali

  • INQUIINANTI ALLAPERTO :Malattie apparato Respiratorio

  • PRINCIPALI DANNI DA TOSSICI PROFESSIONALI

  • Sostanza chimica (VELENO o TOSSINA) reazione specifica con strutture chimiche biologicamente importanti lesione della funzione

    LAZIONE TOSSICA DIPENDE STRETTAMENTE DALLA DOSE: in pratica ogni sostanza chimica pu essere un veleno purch somministrata nella dose giusta (es. farmaci).

    Dose Minima Letale: quantit minima che capace di uccidere tutti gli animali di una determinata specie e di un determinato peso in un determinato tempo.

    Dose Letale 50% (DL50): quantit minima che capace di uccidere il 50% degli animali trattati, tutti appartenenti alla stessa specie, in un dato tempo.

  • Tossicit acuta provocata da una dose singola

    Tossicit cronica somma di piccole azioni tossiche ripetute per molto tempoNel valutare lazione tossica di una sostanza assume grande importanza anche la via di somministrazione, che pu influenzare:

    - la DL50- il tempo di comparsa dei sintomi- la gravit dei sintomi- la natura dei sintomi

  • Meccanismi di difesa contro lazione tossica delle sostanze chimiche

    - vomito, diarrea, emorragia- pannicolo adiposo sottocutaneo sottrae al sangue quantit non indifferenti di tossici quando questi siano solubili nei grassi e abbiano un coefficiente di ripartizione fra acqua e grassi nettamente spostato a favore dei secondi (es. DDT spiccata solubilit nei grassi molto poco tossico per i mammiferi ma estremamente velenoso per gli insetti)- reazione con strutture meno importanti che impediscono il contatto con strutture di importanza vitale (es. denaturazione delle proteine)- potere tamponante dei liquidi biologici- sostanze antiossidanti

    - trasformazione della struttura chimica della sostanza tossica al fine di renderla pi facilmente eliminabile o comunque meno tossica

    a) di tipo demolitivo b) combinazione con altre sostanze SINTESI PROTETTIVE

  • PERCHE SI SONO EVOLUTI I SISTEMI METABOLICI PER LA DEGRADAZIONE DEGLI XENOBIOTICI?

    UNA DELLE PIU COMUNI SORGENTI DI XENOBIOTICI E RAPPRESENTATA DAI VEGETALI DELLA DIETA.MOLTE PIANTE CONTENGONO SOSTANZE CHIMICHE CON PROPRIETA TOSSICHE FITOALLEXINE.Es. FUNGHI VELENOSIGLI ANIMALI (SOPRATTUTTO VEGETARIANI) DOVENDO NUTRIRSI NECESSARIAMENTE DELLE PIANTE CHE SI TROVANO NEL LORO AMBIENTE HANNO DOVUTO SVILUPPARE, PER POTER SOPRAVVIVERE, LA CAPACITA DI METABOLIZZARE E RENDERE NON PERICOLOSE TALI SOSTANZE.

  • PRINCIPALI SORGENTI DI ESPOSIZIONE A XENOBIOTICI PER LUOMO.

    INQUINAMENTO AMBIENTALE ADDITIVI ALIMENTARI PRODOTTI COSMETICI PRODOTTI CHIMICI PER LAGRICOLTURA FARMACI

    POICHE MOLTI FARMACI DERIVANO DA SOSTANZE CHIMICHE DI ORIGINE VEGETALE, NON DEVE SORPRENDERE CHE I FARMACI VENGANO METABOLIZZATI DAGLI STESSI SISTEMI ENZIMATICI CHE SI SONO EVOLUTI PER DEGRADARE GLI XENOBIOTICI DI ORIGINE NATURALE.

  • LA MAGGIOR PARTE DEGLI XENOBIOTICI E COSTITUITA DA SOSTANZE LIPOFILE CHE, SE NON VENISSERO METABOLIZZATE, NON POTREBBERO ESSERE EFFICACEMENTE ELIMINATE E QUINDI TENDEREBBERO AD ACCUMULARSI NELLORGANISMO CON CONSEGUENTI EFFETTI TOSSICI.IN GENERALE, QUINDI, LO SCOPO PRINCIPALE DEL METABOLISMO DEGLI XENOBIOTICI E QUELLO DI TRASFORMARE QUESTE SOSTANZE IDROFOBICHE IN PRODOTTI CHE POSSANO ESSERE FACILMENTE ESCRETI CON LE URINE O CON LA BILE.

  • SOSTANZA TOSSICAMETABOLITAPRIMARIOMETABOLITASECONDARIOREAZIONI DI FASE I

    idrolisi riduzione ossidazioneREAZIONI DI FASE II

    coniugazioni con ac. glucoronico o ac. solforico coniug. con aminoacidi metilazioneESCREZIONE NELLE URINE, NELLE FECI OATTRAVERSO LA BILE

  • N.B. Esistono anche trasformazioni metaboliche che provocano un aumento della tossicit di una sostanza

    a) attraverso la degradazione della sostanza di partenza

    b) mediante la combinazione del tossico con sostanze prodotte dallorganismo sintesi letale

  • Enzimi di fase ICancerogenoterminale

  • I RADICALI LIBERI sono atomi o molecole che possiedono un elettrone spaiato nellorbita pi esterna. SONO INSTABILI SONO MOLTO REATTIVI TENDONO AD AVVIARE REAZIONI A CATENAe- spaiato

  • Come si formano i radicali liberi?

    A) Lenergia fornita dallambiente pu scindere il legame covalente fra due atomi (scissione omolitica) in modo tale che un elettrone rimane attaccato ad una delle due parti.

    Es. RADIOLISI DELLACQUA

    H2O radiazione H + OH

    OH + OH H2O2H + H H2

    H + H2O2 OH + H2OOH + H2 H + H2O

  • OHHhOHHSCISSIONE OMOLITICA: lenergia trasportata dalla radiazione ionizzanterompe il legame covalente fra latomodi ossigeno e uno degli atomi di idrogenoelettronispaiati

  • B) Reazioni di ossido-riduzione che avvengono durante i normali processi metabolici. Gli atomi pi suscettibili possono catturare un elettrone (anche in assenza di una sorgente esterna di energia) che, per esempio, deriva dalla catena mitocondriale di trasporto degli elettroni.Laccettore principale di elettroni derivanti dalla catena respiratoria lossigeno.PARADOSSO DELLOSSIGENO: lossigeno indispensabile per la vita, ma anche tossico; nessun animale che respiri pu sopravvivere in presenza di ossigeno puro.Durante la normale respirazione lossigeno viene sequenzialmente ridotto dallaggiunta di quattro elettroni per formare H2O.

  • C) I metalli di transizione (es. Fe, Cu, Zn), che possono cambiare valenza, partecipano ai trasferimenti di elettroni come accettori o donatori; quando si trovano liberi nei tessuti continuano a svolgere tale funzione e generano radicali liberi in modo incontrollato.Es. Reazione di Fenton

    H2O2 + Fe2+ OH + OH- + Fe3+Poich la maggior parte del Fe intracellulare libero nella forma ferrica (Fe3+) deve essere prima ridotto alla forma ferrosa (Fe2+) per poter partecipare alla reazione di Fenton. Tale riduzione pu essere aumentata in presenza di superossido: O2- + Fe3+ O2 + Fe2+ Nellinsiema si ha la cosiddetta reazione di Haber-Weiss catalizzata dal ferro:Reazione di Haber-Weiss

    O2- + H2O2 Fe OH + OH- + O2

  • D) Metabolismo enzimatico di sostanze chimiche esogene e farmaci.Es. Scissione omolitica del tetracloruro di carbonio CCl4 P 450 CCl3 + Cl-E) L NO (ossido di azoto), un importante mediatore chimico generato da cellule endoteliali, macrofagi, neuroni e altri tipi cellulari, pu agire come radicale libero e pu essere trasformato in ONOO- (anione perossinitrito) NO2 NO3

  • Bersagli:- lipidi- carboidrati- proteine- acidi nucleiciConseguenze:- distorsione molecole- rottura molecole- formazione di legami crociati (cross-linking)

    Nellazione dei radicali liberi si possono distinguere tre fasi:innesco - propagazione - arresto

  • A) INNESCO: consiste nella formazione di RL con uno dei meccanismi descritti precedentemente.R-R R + RB) PROPAGAZIONE: reazione di trasferimento del radicale su altri atomi o gruppi.R + QH RH + Q

    R + Q-Q R-Q + QN.B. Il numero dei RL prima e dopo la reazione rimane invariato.

    C) ARRESTO: la catema di reazioni termina quando i radicali che si propagano vengono rimossi per ricombinazione casuale con altri radicali di altre catene.R + R R-R

    R + Q R-Q

    R + ROO ROOR

  • Leffetto finale dellattacco radicalico una LESIONE MOLECOLARE

  • Esistono due principali linee di difesa:- ENZIMI ANTIOSSIDANTI (che eliminano i due reagenti principali, il radicale superossido e il perossido di idrogeno, cosicch essi non possono pi reagire attraverso la reazione di Haber-Weiss e produrre il pericolosissimo radicale OH

    - SOSTANZE ANTIOSSIDANTI: possono bloccare le reazioni di formazione (innesco) dei radicali liberi oppure inattivare (scavengescavengers) i radicali conducendo a reazioni di arresto. a) IDROSOLUBILI ac. ascorbico (vit. C); glutatione

    b) LIPOSOLUBILI vitamina E (alfa-tocoferolo); beta-carotene (precursore della vitamina A) SUPEROSSIDO CATALASI GLUTATIONEDISMUTASI (SOD) PEROSSIDASI

    O2- + O2 + 2H H2O2 H2O2 + H2O2 2 H2O + O2 H2O2 + 2 GSH GSSG + 2 H2O

    2 OH + 2 GSH GSSG + 2 H2O

  • La produzione di radicali liberi pu indurre danno cellulare a diversi livelli. LA PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI PUO INDURRE DANNO CELLULARE A DIVERSI LIVELLI

  • . ED ESSERE ALLA BASE DI GRAVI PATOLOGIE

  • Cause fisiche:i Traumi

  • Cause fisiche:Le Radiazioni

  • RADIAZIONI propagazione ondulatoria di energia nello spazio di natura corpuscolare o elettromagne

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